JP7165399B2 - タンパク質に関する翻訳後修飾の直接的赤外線分析 - Google Patents
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Description
本発明は、被術者におけるタンパク質の翻訳後修飾の測定に関し、さらに詳細には、赤外線スペクトロスコピーの使用を通してのタンパク質の翻訳後修飾の測定に関する。なお赤外線スペクトロスコピーにより、タンパク質の翻訳後修飾は、例えば糖尿病または腎不全などの疾患を表すことが可能である。
糖尿病の有病率がサハラ以南のアフリカにおいて劇的に上昇しつつあるが、地元の医療専門家によるこの代謝性疾患に関する正確な診断および監視は、依然として不確実なままである。アメリカ糖尿病協会、欧州糖尿病学会、および国際糖尿病連合の改訂済みの判断基準によれば、糖尿病の診断は血漿グルコースまたはヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）の濃度に基づく。血漿グルコース濃度に関して、診断は、空腹時血漿グルコース濃度≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）に、随時血漿グルコース濃度≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）に、または７５ｇ経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）における血漿グルコース２時間値≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．ｍｍｏｌ／Ｌ）に、基づいてなされる。ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）に関しては、診断は濃度≧４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌに基づいてなされる。
しかし、サハラ以南のアフリカにおけるこれらの黄金律の使用は、いくつかの理由のために阻害される。静脈血グルコースは、糖尿病患者の診断および監視に対して広く使用されるツールであるが、分析前変化を生じる。報告されるＨｂＡ１ｃの結果は、異常血色素症、鉄欠乏、赤血球齢ならびに赤血球寿命に影響を及ぼす要因、尿毒症、および高ビリルビン血症の存在により影響される。さらに医者または看護婦は通常、血液試料を採取することを要求される。加えて、血液分析は多くの場合、文化的または宗教的な異議により、アフリカ人患者により拒否される。
カルバモイル化の増加が腎不全を有する患者において観察され得ることも知られている。終末期の腎不全において観察される多数の健康上の悪影響（例えばアテローム性動脈硬化症、貧血）が増加されたカルバモイル化に関連付けられていることも注意すべきである。それにも関わらず現在に至るまで、カルバモイル化を評価するにあたり利用可能な臨床的に有用である、日常的な臨床検査室において使用が可能なバイオマーカが存在しない。
したがって、被術者における例えば糖化またはカルバモイル化などの血液採取に依存しないタンパク質の翻訳後修飾を測定するための、安価、高速、ポータブル、かつ正確な方法が当該技術分野において依然として必要とされる。
本発明の目的は、被術者におけるタンパク質の翻訳後修飾のための良好な方法、システム、およびマーカを提供することである。タンパク質の翻訳後修飾が糖尿病または腎不全などの疾患の診断に関する情報を提供し得ることは、翻訳後修飾の利点である。
糖化またはカルバモイル化などのタンパク質の翻訳後修飾が非侵襲的な方法で測定され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。糖化の場合、糖化は、血液中の平均血糖に対する間接的な測定値である。
タンパク質の翻訳後修飾が、十分に正確に測定される一方で、安価、高速、かつポータブルな方法で測定され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
タンパク質の翻訳後修飾がタンパク質の糖化である場合、糖化タンパク質マーカは標的臓器の損傷に関するタンパク質の大部分の糖化を反映し得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
より長い時間的期間のタンパク質の平均的な翻訳後修飾が単一の測定で取得され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
より長い時間的期間にわたるタンパク質の翻訳後修飾の発展が取得され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
タンパク質の翻訳後修飾がタンパク質の糖化である場合、糖化の測定値が糖尿病の診断に使用され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
タンパク質の翻訳後修飾がタンパク質のカルバモイル化である場合、カルバモイル化の測定値が腎不全の診断に使用され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。これらの目的は、本発明に係る方法、システム、マーカ、および使用により達成される。
第１の態様では、本発明は、前述の被術者の外皮であって前述の被術者に依然として取り付けられた状態の外皮により減衰された所定の波数範囲内の赤外線を記録することと、外皮におけるタンパク質の翻訳後修飾に関する情報を導出するために前述の赤外線の減衰と事前決定値とを比較することと、を含む、被術者におけるタンパク質の翻訳後修飾を測定するための方法に関する。
特定波数範囲の赤外線の減衰が、例えば人体などの被術者から取り外されていない例えば爪などの外皮における、例えば糖化またはカルバモイル化などのタンパク質の翻訳後修飾を特定することを可能にすることが、驚くべきことに見出された。換言すると、爪ケラチンの例えば糖化またはカルバモイル化などの翻訳後修飾を検出するための非侵襲的な技術が得られた。この測定技術が赤外線スペクトロスコピーに基づくものであるため、十分に正確でありながらも、安価、高速、およびポータブルである、翻訳後修飾を測定するための方法が提供されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。血液採取が要求されないため、テストの実施にあたり医者または看護婦は要求されない。この方法では爪を切ることが要求されないことは、本発明の様々な実施形態の利点である。
糖化が測定される場合、爪母基において形成されたフルクトサミンに関する情報の取得が可能であることは、本発明のいくつかの実施形態の利点である。被術者に対する糖尿病に関する情報の取得が可能であることは、本発明の係る実施形態の利点である。この方法は、前述の赤外線で被術者の爪を照射することを含み得る。
前述の被術者の前述の外皮は前述の被術者の爪であり得る。
前述のタンパク質の翻訳後修飾が爪ケラチンの糖化からなる場合、この方法は、４００～５５００ｃｍ－１の波数範囲内からの、好適には４０００～５５００ｃｍ－１の範囲内からの、最も好適には４２００～４５００ｃｍ－１の範囲内からの、赤外線を記録することを含み、減衰を比較することは、前述の波数範囲における事前決定値との比較を含む。いくつかの実施形態では、４００～５５００ｃｍ－１の波数範囲の、好適には４０００～５５００ｃｍ－１の範囲の、最も好適には４２００～４５００ｃｍ－１の範囲の赤外線が記録され得る。いくつかの実施形態では、前述の赤外線の減衰と事前決定値とを比較することは、４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の範囲内の（例えば４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の範囲の）赤外線の減衰を比較することを含む。記録することは、この波数範囲に限定され得る。４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の範囲内の（例えば４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の範囲の）減衰からの情報が、１００％正確な検出を可能にすることは、本発明の様々な実施形態の利点である。次に前述の赤外線の減衰は、前述の外皮における外皮タンパク質の糖化による減衰に関する。爪タンパク質の糖化が糖尿病を検出するためのマーカとして使用され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。眼球水晶体および腎臓などの糖尿病標的臓器の糖化の調査が可能となることは、本発明の様々な実施形態の利点である。新しいマーカで糖化された爪タンパク質が、現在使用される他のマーカであるＨｂＡ１ｃではなく、通常は酵素フルクトサミン３による脱糖化が可能である、標的臓器（例えば眼球水晶体および腎臓）の損傷に関するタンパク質の大部分の糖化を反映することは、本発明の様々な実施形態の利点である。
前述のタンパク質の翻訳後修飾が爪ケラチンのカルバモイル化からなる場合、この方法は、４６５０～７７００ｃｍ－１の波数範囲内からの、例えば４６５０～７７００ｃｍ－１の波数範囲における赤外線を記録することを含み、減衰を比較することは、前述の波数範囲における事前決定値との比較を含む。いくつかの実施形態では、前述の赤外線の減衰と事前決定値とを比較することは、４６５０ｃｍ－１～７７００ｃｍ－１の範囲における赤外線の減衰を比較することを含む。記録することは、この波数範囲に限定され得る。４６５０ｃｍ－１～７７００ｃｍ－１の範囲における減衰からの情報が、１００％正確な検出を可能にすることは、本発明の様々な実施形態の利点である。赤外線を記録および／または比較するとは、１３００ｎｍ～２１５０ｎｍの波長範囲内からの（例えば１３００ｎｍ～１５００ｎｍの波長範囲内からの、および／または、例えば１５２５ｎｍ～１５７５ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１６２５ｎｍ～１７００ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１７２５ｎｍ～１７７５ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１８２５ｎｍ～２１００ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１８２５ｎｍ～１９５０ｎｍの範囲内からの、および／または、１９２５ｎｍ～２０５０ｎｍの範囲内からの、および／または、２０５０ｎｍ～２１００ｎｍの範囲内からの）記録および／または比較することを含み得る。次に前述の赤外線の減衰は、前述の外皮における外皮タンパク質のカルバモイル化による減衰に関する。爪タンパク質のカルバモイル化が腎不全を検出するためのマーカとして使用され得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。カルバモイル化に基づいて、例えばアテローム性動脈硬化症および貧血などの終末期の腎不全において観察される健康上の悪影響が調査可能であることは、本発明の実施形態の利点である。新しいマーカでカルバモイル化された爪タンパク質が腎不全に関するタンパク質の大部分のカルバモイル化を反映することは、本発明の様々な実施形態の利点である。
前述のタンパク質はケラチンであり得る。ケラチンが最も豊富な爪タンパク質であるため爪ケラチンの翻訳後修飾がマーカとして使用可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
タンパク質の測定された翻訳後修飾（例えば糖化またはカルバモイル化など）は、前述の記録の前の０．５～９か月（好適に１～６か月）にわたるタンパク質の平均的な翻訳後修飾を反映し得る。測定された結果が、長期的なタンパク質の翻訳後修飾に関する情報、すなわち、過去数ヶ月において発生したタンパク質の翻訳後修飾に関する情報を提供することが可能であり、それにより、平均的で信頼できる値を提供することが可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
この方法は、フーリエ変換赤外線スペクトロスコピーを実施することを含み得る。要求される結果の高速な精査を可能にする効率的な測定方法が得られることは、本発明の様々な実施形態の利点である。この方法は赤外線反射スペクトロスコピーを含み得る。生体内測定の実行が可能であるため試料の準備をほとんど行わないかまたは全く行わないで測定が実施可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。本技術が光学的技術であり侵襲的技術でないことは、さらなる利点である。
この方法は、被術者における糖化またはカルバモイル化などのタンパク質の翻訳後修飾の度合いを導出するために異なるスペクトル帯の寄与を比較することを含み得る。異なるスペクトル帯を考慮に入れることにより、確度のさらなる改善が可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
この方法は、最初に、外皮から汚染物質を除去することを含み得る。測定された信号に対する影響が回避されるよう、かつ、より正確な結果が得られるよう、爪光沢材などの汚染物質が最初に除去されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
事前決定値は、被術者の人種および／または性別の関数として選択され得る。人種上の差異が考慮に入れられることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
この方法は、外皮上の異なる位置における赤外線の減衰を記録することと、異なる位置における前述の赤外線の減衰と事前決定値とを比較することと、その比較に基づいて、例えば糖化またはカルバモイル化などのタンパク質の翻訳後修飾の時間依存性を導出することと、を含み得る。被術者の爪の上における爪の成長方向に沿った異なる位置において測定することにより糖尿病または腎不全などの疾患の時間的発展が取得可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
第２の態様では、本発明は、赤外線供給源と、赤外線検出器と、外皮におけるタンパク質の翻訳後修飾に関する情報を導出するために減衰と事前決定値とを比較することにより、前述の被術者に依然として取り付けられた状態にある前述の被術者の外皮により減衰された事前決定された波数範囲内の赤外線の減衰を解析するためのデータ解析装置と、を含む、被術者におけるタンパク質の翻訳後修飾を測定するためのシステムに関する。
前述のタンパク質の翻訳後修飾が爪ケラチンの糖化からなる場合、データ解析装置は、４００～５５００ｃｍ－１の波数範囲内からの、好適には４０００～５５００ｃｍ－１の範囲内からの、最も好適には４２００～４５００ｃｍ－１の範囲内からの赤外線の減衰を解析するよう適応される。特定の実施形態では、この範囲は４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１である。
前述のタンパク質の翻訳後修飾が爪ケラチンのカルバモイル化からなる場合、データ解析装置は、４６５０～７７００ｃｍ－１の波数範囲における赤外線の減衰を解析するよう適応される。データ解析装置は、１３００ｎｍ～２１５０ｎｍの波長範囲内からの（例えば１３００ｎｍ～１５００ｎｍの波長範囲内からの、および／または、例えば１５２５ｎｍ～１５７５ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１６２５ｎｍ～１７００ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１７２５ｎｍ～１７７５ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１８２５ｎｍ～２１００ｎｍの範囲内からの、および／または、例えば１８２５ｎｍ～１９５０ｎｍの範囲内からの、および／または、１９２５ｎｍ～２０５０ｎｍの範囲内からの、および／または、２０５０ｎｍ～２１００ｎｍの範囲内からの）赤外線の減衰を解析するよう適応される。
このシステムは、被術者の爪が前述の赤外線供給源および赤外線検出器に対して位置決めされるよう指またはつま先を位置決めするための保持器または位置決め手段を含み得る。
このシステムはフーリエ変換赤外線スペクトロメータを含み得る。
このシステムは、反射された赤外線を測定するよう構成され得る。
解析装置は、被術者における糖化またはカルバモイル化などのタンパク質の翻訳後修飾の度合いを導出するために異なるスペクトル帯の寄与を比較するよう適応され得る。
このシステムは、被術者の外皮上の異なる位置において測定するよう適応され得る。
このシステムは、被術者の外皮の上方で照射ビームを用いてスキャンするためのスキャナを含み得る。
第３の態様では、本発明は、異常な翻訳後修飾に関する生体内診断における使用のための翻訳後修飾された外皮タンパク質に関する。疾患を表現する異常な翻訳後修飾の生体内診断のためのマーカが取得されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。翻訳後修飾された外皮タンパク質は、異常な翻訳後修飾の前述の生体内診断のための生物学的マーカであり得る。異常な翻訳後修飾は通常、疾患により生じる。
いくつかの実施形態では、本発明は、異常な血糖症の生体内診断における使用のための糖化された外皮タンパク質に関する。糖尿病を表現する異常な血糖症の生体内診断のためのマーカが取得されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
糖化された外皮タンパク質は、異常な血糖症に関する前述の生体内診断のための生物学的マーカであり得る。異常な血糖症は糖尿病により生じる。
いくつかの実施形態では、本発明は、異常なカルバモイル化の生体内診断における使用のためのカルバモイル化された外皮タンパク質に関する。腎不全を表現する異常なカルバモイル化に関する生体内診断のためのマーカが取得されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
カルバモイル化された外皮タンパク質は、異常なカルバモイル化に関する前述の生体内診断のための生物学的マーカであり得る。異常なカルバモイル化は腎不全により生じる。
翻訳後修飾された外皮タンパク質はケラチンであり得る。
第４の態様では、本発明は、異常な翻訳後修飾に関する生体内診断のための翻訳後修飾された外皮タンパク質の使用に関する。翻訳後修飾は例えば糖化またはカルバモイル化であり得る。
異常な翻訳後修飾に関する生体内診断は、例えば糖尿病または腎不全などの疾患の診断を含み得る。
本発明の特定および好適な態様は、添付の独立請求項および従属請求項において説明される。従属請求項からの特徴は、請求項で明示的に説明されるばかりではなく、独立請求項の特徴と、および他の従属請求項の特徴と、適宜組み合わされ得る。
この分野においてつねに装置の改善、変化、および発展が存在するが、本発明の概念は、従来の手法からの逸脱を含む、実質的に新しく新規な改善を表現し、それにより、より効率的、安定的で、かつ信頼できる、この性質の装置が提供されるものと考えられる。
本発明に関する上記および他の特性、特徴、および利点は、本発明の原理を例示的に図示する添付の図面と併せて、以下の詳細な説明から、明らかとなることであろう。この説明は、本発明の範囲を制限するものではなく、例示としてのみ、与えられたものである。以下で挙げられる参照図面は添付の図面を参照する。
異なる図面において、同一の参照符号は同一または類似の要素を指す。
例示的な実施形態の説明
本発明について、特定の実施形態に関して、および、特定の図面を参照して、説明するが、本発明はこれらによっては限定されず、請求項によってのみ限定される。説明されるこれらの図面は単に概略的であり、非限定的である。これらの図面では、全要素のうちのいくつかの要素のサイズは、例示目的のために、誇張され、縮尺通りに描画されない場合もある。寸法および相対的寸法は、本発明を実施するにあたり、実際の軽減に対応しない。
本発明について、特定の実施形態に関して、および、特定の図面を参照して、説明するが、本発明はこれらによっては限定されず、請求項によってのみ限定される。説明されるこれらの図面は単に概略的であり、非限定的である。これらの図面では、全要素のうちのいくつかの要素のサイズは、例示目的のために、誇張され、縮尺通りに描画されない場合もある。寸法および相対的寸法は、本発明を実施するにあたり、実際の軽減に対応しない。
さらに、明細書および請求項における第１、第２、第３、その他の用語は、同様の要素を区別するために使用されるものであって、空間的、時間的、等級的、またはいかなる他の様式においても必ずしも順序を記載するものではない。このように使用されるこれらの用語が適切な状況下では相互交換可能であること、および、本明細書で記載の本発明の実施形態が本明細書で記載または図示されるものとは異なる順序で実施され得ること、が理解されるべきである。
さらに、明細書および請求項における上部、底部、上方、下方、その他の用語は、説明を目的として使用され、必ずしも相対的位置を説明するために使用されるものではない。そのように使用されるこれらの用語が適切な状況下では相互交換可能であること、このように使用されるこれらの用語が適切な状況下では相互交換可能であること、および、本明細書で記載の本発明の実施形態が本明細書で記載または図示されるものとは異なる方向で実施され得ること、が理解されるべきである。
請求項で使用される「含む」という用語が、その用語の後に記載される手段に限定されるものとして解釈されるべきでなく、他の要素またはステップを除外しないことに注意すべきである。したがって、当該の用語は、記載の特徴、整数、ステップ、または参照される構成要素の存在を指定するが、１つまたは複数の他の特徴、整数、ステップ、もしくは構成要素、またはこれらの群の存在または追加を除外しないと解釈される。したがって、「ＡおよびＢを含む装置」という表現は、構成要素ＡおよびＢのみから構成される装置に限定されるべきではない。当該の表現は、本発明に関しては、当該の装置の当面の問題に関連した構成要素がＡおよびＢであることのみを意味する。
本明細書の全体を通して「１つの実施形態」または「一実施形態」に関する参照は、当該の実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書の全体を通して様々な箇所における「１つの実施形態において」または「一実施形態において」という語句の出現は、必ずしもすべて同一の実施形態を参照するとは限らないが、同一の実施形態を参照する場合もある。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、１つまたは複数の実施形態において、本開示から当業者に明らかとなるであろう任意の好適な様式で組み合わされ得る。
同様に、本発明の例示的な実施形態の説明において、本発明の様々な特徴が、場合によっては、本開示を簡素化し、本発明の様々な態様のうちの１つまたは複数の態様に関する理解を支援する目的のために、単一の実施形態、図面、またはその説明において一緒にグループ化されることが理解されるべきである。しかし本開示のこの方法は、請求される発明が各請求項において明示的に記載されるよりも多数の特徴を要求するという意図を反映するものとして解釈されるべきではない。むしろ、以下の請求項が反映するように、本発明の態様は、単一の前述の開示される実施形態の全部の特徴よりも少数の特徴において存在する。したがって、詳細な説明に後続する請求項は、それにより、各請求項が本発明の別個の実施形態としてそれ自身存在する状態で、明示的にこの詳細な説明に組み込まれる。
さらに本明細書で記載のいくつかの実施形態が、他の実施形態に含まれるいくつかの特徴を含み、他の実施形態に含まれる他の特徴は含まない一方で、異なる実施形態の特徴の組み合わせが、当業者により理解されるように、本発明の範囲に含まれること、および、異なる実施形態を形成すること、が意図される。例えば以下の請求項では、請求される実施形態のうちのいずれの実施形態も、任意の組み合わせにおいて使用され得る。
さらに、本明細書の実施形態のうちのいくつかの実施形態は、本明細書では、コンピュータ・システムのプロセッサにより、または、その機能を実行する他の手段により、実装され得る方法として、または方法の要素の組み合わせとして、説明される。したがって、係る方法または方法の要素を実行するにあたり必要な命令を有するプロセッサは、その方法を、または方法の要素を、実行するための手段を形成する。さらに、装置実施形態の本明細書で説明される要素は、本発明を実施する目的のために要素により実行される機能を実行する手段の１つの事例である。
本明細書で提供される説明では、様々な特定の詳細が説明される。しかし、本発明の実施形態がこれらの特定の詳細なしに実施され得ることが理解されるべきである。他の事例では、周知の方法、構造、および技術は、本説明に関する理解が不明瞭化されることを回避するために、詳細には示されない。
本発明の様々な実施形態は、人体の外皮におけるタンパク質の修飾の検出に関する。いくつかの実施形態では、例えば爪などの外皮におけるタンパク質の糖化を検出することにより、被術者における糖化の測定が可能となる。糖化は、血液中の血糖に関する間接的測定であり得る。後者については、以下で詳しく論じるであろう。他の実施形態では、外皮におけるタンパク質のカルバモイル化は、腎不全におけるカルバモイル化に対するバイオマーカとして検出される。カルバモイル化は、尿素異性体、イソシアネートがタンパク質のリジン残基と反応する時におこる化学反応である。ヒトの爪が特定のタンパク質（ケラチン）で作られているため、ケラチンのカルバモイル化は、生きている個人におけるカルバモイル化を評価するための卓越したモデルとみなされることができる。それにも関わらず、本発明は糖化およびカルバモイル化に限定されないことに注意すべきである。第１の態様では、本発明は、被術者におけるタンパク質の翻訳後修飾を測定するための方法に関する。本発明の様々な実施形態はこれに限定されず、本方法は原則的にあらゆる生物に適用可能であるが、本発明の実施形態に係る本方法はヒトにおける糖化またはカルバモイル化を測定するにあたり実質的に好適であり得る。
本発明の様々な実施形態によれば、本方法は、前述の被術者の外皮により減衰された事前決定された波数範囲内の赤外線を記録することを含む。なお前述の外皮は、前述の被術者に依然として取り付けられた状態にある。本方法は通常、事前決定された波数範囲内の赤外線を含む赤外線ビームで被術者の外皮を照射することにより先行され得るが、それにも関わらず、照射するステップは、必ずしも本方法自体のステップとならないよう、本方法を適用する前に実行され得る。代替的に本方法は、被術者の外皮を前述の赤外線で照射することを含み得る。本発明の様々な実施形態では、本方法は、前述の赤外線の減衰と事前決定値とを比較することと、その比較に基づいてタンパク質の翻訳後修飾に関する情報を導出することと、も含む。本発明の様々な実施形態は、被術者に対する、例えば糖尿病または腎不全などの疾患に関する情報を取得するにあたり特に有利である。本発明の様々な実施形態によれば、糖化の場合では、４００～５５００ｃｍ－１の波数範囲内からの、有利には４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の波数範囲内からの、赤外線が使用され得る。いくつかの他の実施形態によれば、カルバモイル化の場合では、４６５０～７７００ｃｍ－１の波数範囲内からの赤外線が使用され得る。
例示として、本発明の様々な実施形態に係る方法のさらなる所望による、および標準的なステップ、特徴、利点について、以下でさらに論じる。それにより、参照が、糖尿病に対して使用され得るタンパク質の糖化に対してなされるであろう。同様の詳細な情報が、例えばカルバモイル化などのタンパク質の他の翻訳後修飾に対して有効であるが、対応する波数範囲、光学構成要素、その他が、それに対応して必要な変更を加えて適応される必要があることは明らかであろう。係る光学構成要素は容易に利用可能である。
外皮を照射するために、赤外線レーザビームが使用されてもよく、または収束された照射ビームが使用されてもよい。赤外線放射を発生させるために、赤外線レーザ（例えば近赤外線ダイオードレーザなど）が使用され得るが、他の赤外線供給源（例えばハロゲンＮＩＲ供給源など）も使用され得る。赤外線ビームスポットは、赤外線照射が外皮（例えば指爪の表面）の表面を越えないようなサイズを有すると有利である。本発明の実施形態は必ずしもこれに限定されないが、使用され得る通常のビームスポットサイズは３ｍｍまでの直径に対応する。
本発明の様々な実施形態によれば、赤外線は４０００～４５００ｃｍ－１の範囲内であり得る。なぜなら、糖化された外皮タンパク質によるこの範囲における赤外線の減衰がよく知られているためである。
外皮を照射するために、被術者は通常、照射が制御可能な方法で実施され得るよう、外皮を含む身体部分を特定位置に位置決めすることが要求される。例えば被術者は、爪が制御可能な様式で照射され得るよう、指またはつま先を保持器内に位置決めするよう要求され得る。保持器または位置決め手段は、外皮が赤外線供給源の下方に、かつ、反射された赤外線放射を検出するよう適応された検出器の下方に、位置決めされるよう構成され得る。
検出は、外皮による減衰後に、赤外線放射のスペクトルを検出することにより、実施され得る。代替的に、いくつかの特定の波長または波数範囲の検出が実施されると、外皮タンパク質の糖化を特定することも可能であり得る。
様々な実施形態では、使用され得る検出技術は、近赤外線（ＮＩＲ）スペクトロスコピーの実施を含んでもよく、またはフーリエ変換赤外線スペクトロスコピー（例えばＡＴＲ－ＦＴＩＲなど）の実施を含んでもよい。両方の技術は所与の解像度に対して比較的短いスキャン時間を可能にする。したがって、要求される結果の高速な精査を可能にする効率的な測定方法が取得されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
様々な実施形態では、本方法は赤外線反射スペクトロスコピーを含み得る。好適な実施形態では、赤外線反射スペクトロスコピーは減衰全反射スペクトロスコピーを含み得る。
減衰全反射（ＡＴＲ）は、赤外線スペクトロスコピーと組み合わせて使用され得るサンプリング技術である。好都合なことに減衰全反射は、試料をＡＴＲ結晶に対して接触させることのみが要求される他にはさらなる準備なしに、固体状態または液体状態における試料の測定を可能にする。したがって、生体内測定が実施可能となるよう、試料の準備をほとんど行うことなく、または全く行うことなく、測定が実施可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。本技術が光学的技術であり侵襲的技術でないことは、さらなる利点である。
上記で示したように、被術者の外皮は通常、被術者の爪であり得る。好適な実施形態では、測定の際に精査される爪のエリアは爪体であり得る。爪は通常、大量（およそ８５％）のケラチンを含み、ケラチンは、外皮におけるタンパク質の糖化（または間接的に血液中の血糖）を測定するために使用され得るマーカのうちの１つである。そのため、記録される赤外線が爪により減衰され、それにより、比較的強力なマーカ信号を含み得ることは、本発明の様々な実施形態の利点である。さらに、爪体は通常、血管を含まず、代謝的に不活性であり、それにより、測定結果に対して影響を及ぼすかまたは干渉し得る、可能な要因が低減される。それにも関わらず、本発明の実施形態は、外皮として爪を使用することに限定されない。いくつかの実施形態では、外皮は被術者の皮膚であってもよい。
いくつかの実施形態では、赤外線の減衰と事前決定値とを比較することは、４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の範囲内からの赤外線の減衰を比較することを含み得る。この特定の赤外線を使用することにより、糖化に関する非常に正確な測定値の取得が可能であり、したがって、糖尿病が非常に正確に検出されることが見出されている。減衰の比較は、例えば、事前決定されたアルゴリズムを使用して、または参照テーブルを使用して、実施され得る。減衰の比較は、例えば、係る比較を実行するようプログラムされたプロセッサを使用して、入力時に自動的に、および／または自動化された方法で、実施され得る。比較は、出力として提供（例えば表示）され得る比較結果を提供する。比較結果は、測定されたレベルが特定の閾値より高いかまたは低いかを示す指標を提供し得る。比較結果に基づいて被術者が糖尿病を罹患しているかどうかの指標が与えられ得る一方で、いくつかの実施形態では、係る診断は本方法の一部ではなく、別個に、すなわち本方法の外部で、医学的な訓練を受けた専門家により、実行され得る。したがって診断が本方法の一部ではない場合もある。
いくつかの実施形態では、比較のために使用される事前決定値は、被術者の追加的な特性（例えば人種および／または性別）に基づいて決定され得る。したがって、係る情報は入力として使用され得、プロセッサによりプロンプトされ得る。次に、この情報と、取得された測定結果と、が組み合わされると、比較結果がもたらされ得る。
眼球水晶体および腎臓などの糖尿病標的臓器の糖化の調査が可能となることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
新しい糖化された外皮タンパク質マーカが、現在使用される他のマーカであるＨｂＡ１ｃではなく、通常は酵素フルクトサミン３による脱糖化が可能である、標的臓器（例えば眼球水晶体および腎臓）の損傷に関するタンパク質の大部分の糖化を反映することは、本発明の様々な実施形態の利点である。
様々な実施形態では、前述のタンパク質はケラチンであり得る。
外皮ケラチンの糖化がマーカとして使用されることは、特に爪においてはケラチンが豊富な外皮タンパク質であるため、本発明の様々な実施形態の利点である。
いくつかの実施形態によれば、本方法は、例えば０．５か月～９か月の範囲の長さを有する期間（例えば１～６か月の長さを有する期間）において発生した血糖症の平均的な血糖症を表現する結果を提供する。測定された結果が長期的な血糖症に関する（すなわち、過去数ヶ月において発生した血糖症に関する）情報を提供することが可能であり、それにより、信頼できる平均化された値を提供することが可能であることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
いくつかの実施形態によれば、測定は、外皮タンパク質の糖化の時間的発展が測定および追従され得るよう、実施される。本方法は、例えば、外皮上の異なる位置における赤外線の減衰を記録することと、異なる位置における前述の赤外線の減衰と事前決定値とを比較することと、それに基づいて血糖症の時間依存性を導出することと、を含み得る。例えば爪の成長方向に沿った異なる位置において測定が行われた場合、糖化の時間的発展を表現する結果を取得することが可能である。例えば爪体の先端部は通常、より早い時期（例えば測定実施の６～９か月前など）の糖化を反映し、その一方で、爪母基に対して近接した爪体領域は通常、より近い時期の糖化（例えば測定実施の０．５～１か月以前の糖化）を反映する。したがって、爪の異なる位置における測定は、糖化の時間的発展（例えば最近の６～９か月にわたる）を構築するために使用され得る。さらに、爪のより大きい部分またはより小さい部分をサンプリングすることにより、より大きい時間窓またはより小さい時間窓にわたる糖化に対する平均値が取得され得る。例えば、爪体全体をサンプリングすることにより、最近の６～９か月にわたる糖化の平均値が取得され得る。
いくつかの実施形態では、本方法は、最初に外皮から汚染物質を除去することを含み得る。後者は、従来の洗浄用製品を使用して実施され得る。測定された信号に対する影響が回避されるよう、かつ、より正確な結果が得られるよう、爪光沢材などの汚染物質が最初に除去されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。
第２の態様では、本発明は、赤外線供給源と、赤外線検出器と、プロセッサ（例えば、タンパク質の翻訳後修飾に関する情報を導出するために減衰と事前決定値とを比較することにより、前述の被術者に依然として取り付けられた状態にある前述の被術者の外皮により減衰された事前決定された波数範囲内の赤外線の減衰を解析するためのデータ解析装置）と、を含む、被術者における、例えば糖化またはカルバモイル化などのタンパク質の翻訳後修飾を測定するためのシステムに関する。本発明の様々な実施形態によれば、糖化の場合では、４００～５５００ｃｍ－１の範囲内からの（有利には４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の波数範囲内からの）赤外線を分析するためのデータ解析装置が使用され得る。いくつかの他の実施形態によれば、カルバモイル化の場合では、４６５０～７７００ｃｍ－１の波数範囲内からの赤外線を解析するためのデータ解析装置が使用され得る。本システムは、第１の態様に記載のタンパク質の翻訳後修飾を測定するための方法を実施するにあたり特に好適であり得る。
例として、本発明の一実施形態に係るシステムが図１において概略的に示されている。再び、本明細書で記載の本装置は、糖化を測定するにあたり特に好適であるが、波数範囲および対応する光学構成要素を調整することにより、タンパク質の他の翻訳後修飾を測定するための対応するシステムが記載され、したがって、係るシステムもここで説明されることが、理解されるであろう。図１では、血糖症を測定するためのシステム１００が示されている。システム１００は、赤外線供給源１１０と、赤外線供給源１１０からの赤外線を、赤外線が被術者の外皮により減衰された後に、検出するよう構成された検出器１２０と、赤外線供給源１１０および検出器１２０に対して被術者の外皮を位置決めするための保持器または位置決め手段１３０と、を含む。保持器または位置決め手段１３０は、例えば、手もしくは指または足もしくはつま先を、測定を実施するにあたり指またはつま先の爪が正確に位置決めされるような位置に、保持するにあたり好適であり得る。代替的に、位置決め手段は、測定が実施可能となるよう、位置決め手段が手、指、足、または、つま先に取り付け可能となるような、かつ、指またはつま先の爪が本システムに対して正確に位置決めされるような、本システムのための位置決め手段に対応し得る。本システムは、検出器１２０において受容された、検出済み、および減衰済みの赤外線放射を処理するための処理手段またはプロセッサ１４０をさらに含む。それによりプロセッサは取得された測定結果と事前決定値とを比較するよう適応される。この比較、または比較に基づく結果は、出力手段１５０を通して出力され得る。第１の態様において示される赤外線供給源および検出器は、４０００ｃｍ－１～４５００ｃｍ－１の範囲内からの赤外線を発生されるよう適応され得、および／または、プロセッサは、この周波数範囲における赤外線を処理するよう適応され得る。検出器は、フーリエ変換赤外線スペクトロメータ、反射されたＩＲ放射を測定するよう適応された検出器、減衰全反射フーリエ変換赤外線スペクトロスコピー（ＡＴＲ－ＦＴＩＲ）を実行するよう構成された検出器であり得る。
様々な実施形態では、プロセッサは、被術者における血糖症の度合いを導出するために異なるスペクトル帯の寄与を比較するよう適応され得る。
いくつかの実施形態では、本システムは、例えば被術者の外皮の上方で照射ビームのスキャン動作を提供することにより、被術者の外皮上の異なる位置において測定を実施するよう適応され得る。したがって様々な実施形態では、本システムは、被術者の外皮の上方において照射ビームでスキャンするためのスキャナを含み得る。
本システムのさらなる特徴および利点は、第１の態様における対応する方法に対して説明された特徴および利点に対応し得る。
第３の態様では、本発明は、タンパク質の異常な翻訳後修飾に関する生体内診断における使用のための翻訳後修飾された外皮タンパク質（例えば糖化された外皮タンパク質またはカルバモイル化された外皮タンパク質）に関する。タンパク質の異常な翻訳後修飾に関する生体内診断のためのマーカが取得されることは、本発明の様々な実施形態の利点である。タンパク質の異常な翻訳後修飾は通常、例えば糖尿病により生じるなどの高血糖症の形態を、低血糖症の形態を、または高カルバモイル化（ｈｙｐｅｒｃａｒｂａｍｙｌａｔｉｏｎ）の形態を、表す。他の場合では、タンパク質の異常な翻訳後修飾は、長期にわたる変動するかまたは不規則な翻訳後修飾の形態であり得る。様々な実施形態では、翻訳後修飾された外皮タンパク質は、タンパク質の異常な翻訳後修飾に関する前述の生体内診断のための生物学的マーカであり得る。様々な実施形態では、前述のタンパク質の異常な翻訳後修飾は糖尿病により生じ得る。様々な実施形態では、翻訳後修飾された外皮タンパク質はケラチンであり得る。外皮は爪であり得る。
第４の態様では、本発明は、タンパク質の異常な翻訳後修飾に関する生体内診断のための翻訳後修飾された外皮タンパク質の使用に関する。様々な実施形態では、前述のタンパク質の異常な翻訳後修飾に関する生体内診断は、例えば糖尿病または腎不全などの疾患の診断を含み得る。
本発明について、本発明のいくつかの実施形態に関する詳細な記載により、ここで説明するであろう。本発明の他の実施形態は、本発明の真の技術的教示から逸脱することなく当業者の知識にしたがって構成され得ることは明らかであり、本発明は添付の請求項の用語によってのみ限定される。
実施例：糖尿病および対照群を用いた患者の爪に関する赤外線スペクトロスコピー
糖尿病を有するものと診断された５名の患者、および、対照群の２５名の人の爪体に近赤外線スペクトルが取られた。なお全員は同一の人種に属した。
糖尿病を有するものと診断された５名の患者、および、対照群の２５名の人の爪体に近赤外線スペクトルが取られた。なお全員は同一の人種に属した。
４２００ｃｍ－１～５４００ｃｍ－１の波数範囲におけるＮＩＲスペクトルが取られ、図２ａにおいてプロットされた。見られ得るように、このスペクトルは両グループ間で明らかに区別される。このスペクトルの差異をより良好に定量化するために、各測定に対して、スペクトルは、図２ｂにおいて、標準正規変量（ＳＮＶ）を設定することにより、解析された。一方における糖尿病群に対応するデータポイントと、他方における対照群との間に、かなり良好な分離が観察され得る。
さらに分離を改善するために、スペクトル範囲を４２００～４５００ｃｍ－１に低減した場合の、その結果として生じたスペクトルが図３ａに示されている。再び、各測定に対して、スペクトルは、図３ｂにおいて、ＳＮＶを設定することにより解析された。両方の群に対する分離がさらに改善されたことが観察される。さらに、使用された評価モデルが１組の訓練データを使用して訓練された後は、所与の試料がどちらの群に属するかを１００％正確に予測することが可能であった。
同様に、スペクトル範囲が５０６０～５４００ｃｍ－１に限定された場合の、対応するスペクトルが図４ａに示されている。再び、各測定に対して、スペクトルが図４ｂにおいて解析され、それにより２次導関数が解析された。しかしこの場合では、分離は改善されず、１次導関数に対する評価（図示せず）と同様に、１００％決定的な予測は不可能であった。
実施例：治療中における糖化の監視
患者の爪体の近赤外線スペクトルが、患者の治療の関数として、取られた。グルコースが毛細血管網状組織から指爪に拡散し爪が時間の関数として成長するにつれて血管から爪へのグルコースの拡散が変化することに起因するＮＩＲスペクトルの変動を観察することが可能である。それにより糖尿病患者が治療を受けるとき、時間の関数としてデータの改善を観察することが可能となる。図５では、２型糖尿病患者がメトホルミン（毎日３×８５０ｍｇ）の治療を受ける際に監視される。再び、スペクトルの１次導関数の標準正規変量値が与えられる。特定患者に対する結果（□）について詳細に論じる。それにより、対照群に対する、および糖尿病群（ＤＭ）に対する、基準値（Ｃ）も示される。測定番号２６は治療の始めの最初の測定であった。測定番号２６は糖尿病（青）群に配置されている。測定番号２７は、患者治療中の数週間後に実施された第２の測定である。第２の測定が対照群に向かって進行中であることが見られ得る。これは、患者に対する状況が改善しつつあること（平均血糖症が２７９ｍｇ／ｄｌから１０５ｍｇ／ｄｌに低下した）を意味する。測定番号３０は第３の測定であり、第３の測定は再び第２の測定の数週間後である。このプロット（５週間を越える間隔にわたり収集されたデータ）は、非侵襲的ＮＩＲ監視の使用が血糖コントロールの評価を可能にすることを良好に示している。
患者の爪体の近赤外線スペクトルが、患者の治療の関数として、取られた。グルコースが毛細血管網状組織から指爪に拡散し爪が時間の関数として成長するにつれて血管から爪へのグルコースの拡散が変化することに起因するＮＩＲスペクトルの変動を観察することが可能である。それにより糖尿病患者が治療を受けるとき、時間の関数としてデータの改善を観察することが可能となる。図５では、２型糖尿病患者がメトホルミン（毎日３×８５０ｍｇ）の治療を受ける際に監視される。再び、スペクトルの１次導関数の標準正規変量値が与えられる。特定患者に対する結果（□）について詳細に論じる。それにより、対照群に対する、および糖尿病群（ＤＭ）に対する、基準値（Ｃ）も示される。測定番号２６は治療の始めの最初の測定であった。測定番号２６は糖尿病（青）群に配置されている。測定番号２７は、患者治療中の数週間後に実施された第２の測定である。第２の測定が対照群に向かって進行中であることが見られ得る。これは、患者に対する状況が改善しつつあること（平均血糖症が２７９ｍｇ／ｄｌから１０５ｍｇ／ｄｌに低下した）を意味する。測定番号３０は第３の測定であり、第３の測定は再び第２の測定の数週間後である。このプロット（５週間を越える間隔にわたり収集されたデータ）は、非侵襲的ＮＩＲ監視の使用が血糖コントロールの評価を可能にすることを良好に示している。
実施例：指爪の異なるゾーン上におけるＮＩＲ測定に基づく時間的発展の評価
指爪上の異なるゾーンは、対照群および糖尿病群の両方に対して１４６０ｎｍ～１６３０ｎｍのスペクトル範囲におけるＮＩＲスペクトルを使用して測定された。指爪の近位ゾーンと遠位ゾーンとの間に差異が存在すれば、これは、爪が成長するにつれてグルコースの蓄積が存在することを示す。対照群に対する結果は図６ａで示され、その一方で、糖尿病群に対する結果は図６ｂに示されている。両方の場合において、スコアプロットにおいて概して２つの群が見られる。遠位測定は左側に偏り、近位測定は右に偏っている。しかし、異なるテスト患者の指爪にグルコース濃度の変動があるため、依然として２つのエリア間に重なり合いが存在する。
指爪上の異なるゾーンは、対照群および糖尿病群の両方に対して１４６０ｎｍ～１６３０ｎｍのスペクトル範囲におけるＮＩＲスペクトルを使用して測定された。指爪の近位ゾーンと遠位ゾーンとの間に差異が存在すれば、これは、爪が成長するにつれてグルコースの蓄積が存在することを示す。対照群に対する結果は図６ａで示され、その一方で、糖尿病群に対する結果は図６ｂに示されている。両方の場合において、スコアプロットにおいて概して２つの群が見られる。遠位測定は左側に偏り、近位測定は右に偏っている。しかし、異なるテスト患者の指爪にグルコース濃度の変動があるため、依然として２つのエリア間に重なり合いが存在する。
実施例：腎不全を有する患者と対照群の爪に対する赤外線スペクトロスコピー
終末期の腎不全を呈する数名の患者、および対照群における数名の爪体の近赤外線スペクトルが取られた。なお全員が同一の人種に属した。
終末期の腎不全を呈する数名の患者、および対照群における数名の爪体の近赤外線スペクトルが取られた。なお全員が同一の人種に属した。
１３００ｎｍ～２１５０ｎｍの波長範囲におけるＮＩＲスペクトルが取られた。図７ａで見られ得るように、対照群における人々（Ｃ）に対するスペクトルと腎不全を罹患する人々（Ｎ）に対するスペクトルとの間にスペクトル差異が注目され得る。このスペクトル差異をより良好に定量化するために、スペクトルの主成分解析が実施され、スペクトルは、図７ｂにおいて標準正規変量（ＳＮＶ）を設定することにより、解析された。対照群の人々（Ｃ）と腎不全を患う人々（Ｎ）との間に明らかな区別が存在することが見られ得る。ヒトの爪に関する近赤外線スペクトロスコピーがカルバモイル化を非侵襲的に評価するための卓越したツールを提供することが見られ得る。
好適な実施形態、特定の構築、および構成、ならびに材料について、本明細書で、本発明に係る装置に関して論じてきたが、形態および詳細における様々な変化または改変が、本発明の範囲および技術的教示から逸脱することなく、可能であることが理解されるべきである。例えば、上記で記載のあらゆる公式は使用され得る手続きを単に表すものである。機能はブロック図に追加されてもよく、またはブロック図から除去されてもよく、動作は、機能ブロックの間で相互交換され得る。ステップは、本発明の範囲内で、説明された方法に追加されてもよく、または係る方法から削除されてもよい。
Claims (15)
- 被術者におけるタンパク質の翻訳後修飾を測定するための方法であって、
前記被術者の爪体により減衰された事前決定された波数範囲内の赤外線を記録することであって、前記爪体は依然として前記被術者の指に取り付けられた状態にある、記録することと、
前記爪体におけるタンパク質の翻訳後修飾に関する情報を導出するために、前記赤外線の減衰と事前決定値とを比較することと、
を含み、
前記比較は、前記被術者における血糖症の度合いを導出するために異なるスペクトル帯の寄与を比較することを含み、
前記赤外線の減衰は前記爪体における外皮タンパク質の糖化による減衰を含み、
前記赤外線の減衰と事前決定値とを比較することは、４０００ｃｍ －１ ～４５００ｃｍ －１ の範囲内からの赤外線の減衰を比較することを含む、
方法。 - 前記赤外線の減衰は前記爪体における外皮タンパク質翻訳後修飾による減衰を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記タンパク質はケラチンである、請求項２に記載の方法。
- 近赤外線スペクトロスコピー、フーリエ変換赤外線スペクトロスコピー、または赤外線反射スペクトロスコピーのうちのいずれかを実施することを含む、請求項１～請求項３のうちのいずれか１項に記載の方法。
- 前記爪体上の異なる位置における赤外線の減衰を記録することと、異なる位置における前記赤外線の減衰と事前決定値とを比較することと、前記比較に基づいて前記タンパク質の翻訳後修飾の時間依存性を導出することと、を含む、請求項１～請求項４のうちのいずれか１項に記載の方法。
- 前記被術者の人種または性別の関数として前記事前決定値を選択することを含む、請求項１～請求項５のうちのいずれか１項に記載の方法。
- 前記赤外線の減衰は前記爪体における外皮タンパク質のカルバモイル化による減衰を含む、請求項１～請求項６のうちのいずれか１項に記載の方法。
- 前記赤外線の減衰を事前決定値と比較することは、４６５０ｃｍ－１～７７００ｃｍ－１の範囲内からの赤外線の減衰を比較することを含む、請求項７に記載の方法。
- 被術者におけるタンパク質の翻訳後修飾を測定するためのシステムであって、赤外線供給源と、赤外線検出器と、前記被術者の指に依然として取り付けられた状態にある前記被術者の爪体により減衰された事前決定された波数範囲内の赤外線の減衰を、前記爪体におけるタンパク質の翻訳後修飾に関する情報を導出するために前記減衰と事前決定値とを比較することにより、解析するためのデータ解析装置と、を含み、
前記システムは、被術者の爪体が前記赤外線供給源および前記赤外線検出器に対して位置決めされるよう指またはつま先を位置決めするための保持器を含み、
前記システムは、指で測定するためのものであり、
前記比較は、前記被術者における血糖症の度合いを導出するために異なるスペクトル帯の寄与を比較することを含み、
前記赤外線の減衰は前記爪体における外皮タンパク質の糖化による減衰を含み、
前記減衰と事前決定値とを比較することは、４０００ｃｍ －１ ～４５００ｃｍ －１ の範囲内からの赤外線の減衰を比較することを含む、
システム。 - 前記被術者の前記爪体上の異なる位置において測定するよう適応されている、請求項９に記載のシステム。
- 前記データ解析装置は、４００～５５００ｃｍ－１の波数範囲内からの赤外線の減衰を解析するよう適応されている、請求項９または請求項１０に記載のシステム。
- 前記データ解析装置は４６５０ｃｍ－１～７７００ｃｍ－１の波数範囲内からの赤外線の減衰を解析するよう適応されている、請求項９または請求項１０に記載のシステム。
- 疾患の生体内診断のための、請求項９～請求項１２のうちのいずれか１項に記載のシステム。
- 前記翻訳後修飾された外皮タンパク質は糖化タンパク質であり、前記生体内診断は糖尿病の診断を含む、請求項１３に記載のシステム。
- 前記翻訳後修飾された外皮タンパク質はカルバモイル化されたタンパク質であり、前記生体内診断は腎不全の診断を含む、請求項１３に記載のシステム。
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| COOPMAN VAN DE VYVER T R，Glycation in human finger nail clipping using reflectance IR Spectrometry, a new marker for diabetes diagnosis and monitoring，AACC 2015 Annual Meeting & Clinical Lab EXPO，2015年07月，B-349 |
| SMITH W G J ET AL，Carbamylated haemoglobin in chronic renal failure，Clinica Chimica Acta，1988年，vol. 178, no. 3，pages 297 - 303，ISSN: 0009-8981, DOI: 10.1016/0009-8981(88)90238-0 |
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