JP7132815B2 - 放射線防護及び放射線誘発性毒性緩和のためのil-12 - Google Patents
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Description
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)電離放射線への対象の暴露後の系、器官、組織又は細胞の損傷から対象を保護する方法であって、実質的に単離されたrIL-12を含む治療上有効量の医薬組成物の用量を対象に投与し、それにより、放射線に起因する系、器官若しくは組織及び/又は細胞の損傷を軽減させることを含む方法。
(2)放射線を、急性放射線損傷に関連する特性を発生するのに十分な急性致死線量又は急性近致死線量として受ける、(1)に記載の方法。
(3)放射線暴露が全身照射をもたらす、(2)に記載の方法。
(4)放射線量が約0.7Gy~約50Gyである、(1)に記載の方法。
(5)放射線を2以上の分割で分割線量として受ける、(1)に記載の方法。
(6)放射線を多分割療法において分割線量として受ける、(5)に記載の方法。
(7)放射線を加速分割療法において分割線量として受ける、(5)に記載の方法。
(8)有効量のIL-12が1つを超える系、器官及び/又は組織を放射線損傷から保護する、(1)に記載の方法。
(9)保護される系、器官又は組織が、骨髄、リンパ系、免疫系、粘膜組織、粘膜免疫系、消化管系、心血管系、神経系、生殖器官、前立腺、卵巣、肺、腎臓、皮膚及び脳からなる群より選択される、(6)に記載の方法。
(10)保護される2つの器官が骨髄及び消化管系である、(6)に記載の方法。
(11)保護される2つの器官が骨髄及び皮膚である、(6)に記載の方法。
(12)IL-12の有効量が300ng/kg未満である、(1)に記載の方法。
(13)IL-12の有効量を各用量が50ng/kg未満の2以上の用量で投与する、(12)に記載の方法。
(14)IL-12の1以上の有効量が200ng/kg未満である、(1)に記載の方法。
(15)IL-12の1以上の有効量が100ng/kg未満である、(1)に記載の方法。
(16)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露の前に投与する、(1)に記載の方法。
(17)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露の前及び後に投与する、(1)に記載の方法。
(18)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露の後に投与する、(1)に記載の方法。
(19)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後24時間を超えてから投与する、(18)に記載の方法。
(20)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後48時間を超えてから投与する、(18)に記載の方法。
(21)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後72時間を超えてから投与する、(18)に記載の方法。
(22)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後96時間を超えてから投与する、(18)に記載の方法。
(23)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後120時間を超えてから投与する、(18)に記載の方法。
(24)IL-12の1以上の有効量を皮下投与する、(1)に記載の方法。
(25)IL-12の1以上の有効量を静脈内投与する、(1)に記載の方法。
(26)IL-12の1以上の有効量を筋肉内投与する、(1)に記載の方法。
(27)IL-12を感受性器官の損傷部位の近くに投与する、(1)に記載の方法。
(28)対象が頭頚部癌の放射線療法を受けており、IL-12を照射部位又はその近くに投与する、(1)に記載の方法。
(29)投与したIL-12が粘膜組織を放射線損傷から保護する、(28)に記載の方法。
(30)放射線損傷が核爆発により引き起こされる、(1)に記載の方法。
(31)放射線損傷が放射線療法の治療モダリティにより引き起こされる、(1)に記載の方法。
(32)治療モダリティが外部照射放射線療法を含む、(31)に記載の方法。
(33)外部照射放射線療法が3次元原体照射療法(3-D CRT)を含む、(32)に記載の方法。
(34)外部照射放射線療法が、強度変調放射線療法(IMRT)、画像誘導放射線療法(IGRT)、トモセラピー、定位放射線治療、定位体放射線療法、光子線、電子線及び陽子線治療からなる群より選択される、(32)に記載の方法。
(35)放射線療法が内部照射放射線療法又は近接照射療法を含む、(31)に記載の方法。
(36)放射線療法が全身放射線療法を含む、(31)に記載の方法。
(37)放射線誘発損傷の予防を必要とする対象への送達のための適切な製剤中にIL-12を含む医薬組成物。
(38)IL-12の1以上の有効量が皮内投与される、(1)に記載の方法。
(39)投与したIL-12がエリスロポエチンの産生を誘導する、(1)に記載の方法。
(40)エリスロポエチンの産生が系、器官又は組織損傷の保護を増強させる、(39)に記載の方法。
(41)保護される系、器官又は組織が骨髄及び消化管系を含む、(40)に記載の方法。
(42)保護される系、器官又は組織が腎臓及び肺を含む、(40)に記載の方法。
(43)保護される系、器官又は組織が脳及び心血管系を含む、(40)に記載の方法。
(44)治療を必要とする対象が癌に対する放射線療法を必要とする、(1)に記載の方法。
(45)治療を必要とする対象が化学療法も必要とする、(44)に記載の方法。
(46)癌が固形腫瘍である、(45)に記載の方法。
(47)固形腫瘍が肉腫、癌腫又はリンパ腫を含む、(46)に記載の方法。
(48)癌が、肺、乳房、前立腺、膵臓、卵巣、膀胱、頭頚部、甲状腺、脳、皮膚及び腎臓からなる群より選択される、(47)に記載の方法。
(49)IL-12の各用量が約1ng/kgから約2000ng/kg未満であり、前記用量が皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、局所、皮下及び硬膜外経路からなる群より選択される送達経路により投与される、(1)に記載の方法。
(50)IL-12の有効量を各用量が30ng/kg未満の2以上の用量で投与する、(12)に記載の方法。
(51)電離放射線への対象の暴露後の系、器官、組織又は細胞の損傷から対象を保護する方法であって、薬学的に許容される担体中に実質的に単離されたrIL-12を含む治療上有効量の医薬組成物の用量を対象に投与し、それにより、放射線に起因する系、器官若しくは組織及び/又は細胞の損傷を軽減させることを含む、方法。
(52)放射線をCTCLの治療のための電子線療法として受ける、(51)に記載の方法。
(53)電子線療法が局所電子線療法である、(52)に記載の方法。
(54)電子線療法が全身皮膚電子線療法である、(52)に記載の方法。
(55)放射線を高線量分割として受ける、(53)又は(54)に記載の方法。
(56)放射線を低線量分割として受ける、(53)又は(54)に記載の方法。
(57)放射線をCTCLに関連する疾患及び/又は障害の治療のために受ける、(51)に記載の方法。
(58)CTCLに関連する疾患及び/又は障害が菌状息肉腫及び/又はセザリー症候群である、(57)に記載の方法。
(59)保護される系、器官又は組織が、骨髄、リンパ系、免疫系、粘膜組織、粘膜免疫系、消化管系、心血管系、神経系、生殖器官、前立腺、卵巣、肺、腎臓、皮膚及び脳からなる群より選択される、(57)に記載の方法。
(60)保護される器官が皮膚、爪及び汗腺である、(57)に記載の方法。
(61)保護される器官が免疫組織及び皮膚である、(57)に記載の方法。
(62)IL-12の有効量が300ng/kg未満である、(51)に記載の方法。
(63)IL-12の有効量を各用量が50ng/kg未満の2以上の用量で投与する、(62)に記載の方法。
(64)IL-12の1以上の有効量が200ng/kg未満である、(51)に記載の方法。
(65)IL-12の1以上の有効量が100ng/kg未満である、(51)に記載の方法。
(66)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露の前に投与する、(51)に記載の方法。
(67)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露の前及び後に投与する、(51)に記載の方法。
(68)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露の後に投与する、(51)に記載の方法。
(69)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後24時間を超えてから投与する、(68)に記載の方法。
(70)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後48時間を超えてから投与する、(68)に記載の方法。
(71)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後72時間を超えてから投与する、(68)に記載の方法。
(72)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後96時間を超えてから投与する、(68)に記載の方法。
(73)IL-12の1以上の有効量を放射線暴露後120時間を超えてから投与する、(68)に記載の方法。
(74)IL-12の1以上の有効量を皮下投与する、(51)に記載の方法。
(75)IL-12の1以上の有効量を静脈内投与する、(51)に記載の方法。
(76)IL-12の1以上の有効量を局所投与する、(51)に記載の方法。
(77)IL-12の1以上の有効量を皮内投与する、(51)に記載の方法。
(78)IL-12の1以上の有効量を腫瘍内投与する、(51)に記載の方法。
(79)IL-12を感受性器官の損傷部位の近くに投与する、(51)に記載の方法。
(80)対象がCTCLの放射線療法を受けており、IL-12を照射部位又はその近くに投与する、(51)に記載の方法。
(81)投与したIL-12が皮膚組織を放射線損傷から保護する、(57)に記載の方法。
(82)投与したIL-12が、エリスロポエチン、ケモカイン、サイトカイン、MCP-1、IFN-g、IL-15、IL-18、IP-10、MG、Mip1ベータ又はI-TAC、エオタキシン、エオタキシン-3、TARC及びIL-8の少なくとも1つの産生を誘導する、(51)に記載の方法。
(83)エリスロポエチンの産生が系、器官、組織又は細胞損傷の保護を増強させる、(80)に記載の方法。
(84)保護される系、器官又は組織が骨髄及び消化管系を含む、(80)に記載の方法。
(85)保護される系、器官又は組織が腎臓及び肺を含む、(81)に記載の方法。
(86)保護される系、器官又は組織が脳及び心血管系を含む、(51)に記載の方法。
(87)IL-12の有効量を各用量が30ng/kg未満の2以上の用量で投与する、(62)に記載の方法。
(88)IL-12をP6Nで製剤化する、(62)に記載の方法。
本明細書で用いているように、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)は、皮膚を侵すリンパ性悪性疾患の群を代表する。原発性皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)は、皮膚リンパ腫の約60%~70%を占める、皮膚を侵すリンパ性悪性疾患の群である。CTCLの変種のうち、菌状息肉腫(MF)が最も一般的である。病期分類は、腫瘍、結節、転移(TNM)システムに基づいている。光(化学)療法(ソラレン長波長紫外線療法-PUVA)、局所ナイトロジェンマスタード、カルムスチンBCNU、全身皮膚電子線療法(TSEBT)などの放射線療法、局所ステロイド、インターフェロンアルファ、ベキサロテンなどのレチノイド、受容体標的化細胞傷害性融合タンパク質(例えば、デニロイキン・ディフティトックス)及び体外フォトフォレーシスを含む、皮膚限定MFの治療の複数の選択肢が存在する。MFが潜行性であるが、再発性であるため、MFを有する患者は、しばしば複数の療法を必要とする。
WHO-EORTC分類
潜行性臨床挙動
菌状息肉腫
菌状息肉腫変種及び亜型
毛包向性菌状息肉腫
パジェット様細網症
肉芽腫様弛緩皮膚
原発性CD30陽性リンパ増殖性疾患
原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫
リンパ腫様丘疹症
皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫(暫定的)
原発性皮膚CD4陽性小中細胞型多形性T細胞リンパ腫(暫定的)
侵攻性臨床挙動
セザリー症候群
成人T細胞白血病/リンパ腫。
CD30陽性リンパ増殖性疾患という用語は、未分化大細胞リンパ腫(原発性皮膚及び全身型)及びリンパ腫様丘疹症などの疾患実体を含む。時には病理学的にはっきりしないが、これらの疾患実体は、臨床的に区別できる。したがって、これらの疾患の管理における臨床病理相関が望ましい。
皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫においては、クロップで出現する、紅斑性皮下結節が四肢又は体幹に局在する。これらの病変は、良性脂肪織炎と混同されることがあり、しばしば発熱、悪寒、体重減少及び倦怠感を伴う。それらはまた、急速進行性の下降過程を伴うことがある、血球貪食症候群を伴う可能性がある。真皮外部位への伝播は、まれである。組織学的には、初期病変は、良性皮下脂肪織炎と混同されることもある皮下脂肪の限局的に非定型性の小葉リンパ球浸潤を示す可能性がある。後に、腫瘍細胞による個々の脂肪細胞の縁どりの状態での多形性リンパ球様細胞の脂肪への浸潤に頻繁な有糸分裂、核崩壊及び脂肪壊死が伴う。組織球貪食性脂肪織炎(組織球貪食性赤血球及び白血球)も組織学的像を複雑にし得る。免疫学的には、異型リンパ球は、CD3及びCD8について陽性に染色され、T細胞受容体遺伝子のクローン性再構成が実証された。異なる組織学、表現型及び予後を有する皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫の少なくとも2つの群を識別することができる。アルファ/ベータ陽性T細胞表現型を有する症例は、通常CD8+であり、皮下組織に限定される再発性病変(真皮又は表皮病変を有さない)を特徴とし、潜行性臨床経過をたどる傾向がある。WHO-EORTC用語の皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫は、アルファ/ベータ型のみを指す。罹患患者は過去には化学療法又は放射線療法により治療されたが、全身ステロイドによる治療を受けている患者は、臨床的十分に制御された状態にあるように思われる。ガンマ/デルタ表現型を有する同様に出現するリンパ腫は、CD8-及びCD56+である。組織学的には、浸潤は、皮下組織に限定されないことがあり、経過は、侵攻性である。WHO-EORTC分類では、このリンパ腫は、異なる疾患実体であるとみなされ、暫定的カテゴリーにおける皮膚ガンマ/デルタ陽性リンパ腫の群に含められている。臨床的には、このリンパ腫は、より侵攻性であり、粘膜及び別の節外部位への伝播を伴う。
この状態は、顔面、頚部及び/又は体幹上半部における孤立性若しくは限局性斑又は腫瘍を示す。疾患は、一般的に潜行性経過を有し、孤立性病変を外科的切除又は放射線療法により治療することができる。組織学的には、CD3、CD4+悪性細胞による真皮から皮下への浸潤が認められ、限局性表皮向性が認められ得る。
成人T細胞リンパ腫/白血病を有するほとんどの患者は、南西日本、南アメリカ、中央アフリカ及びカリブ海に固有のウイルスであるHTLV-1に対する抗体を有する患者である。成人T細胞リンパ腫/白血病は、血清反応陽性者の1~5%においてしばしば暴露の20年後に発現する。急性型では、皮膚病変、肝脾腫、溶解性骨病変及び感染が白血球(WBC)数の上昇及び高カルシウム血症とともに認められる。慢性及びくすぶり型では、皮疹は、組織学的にも臨床的にも菌状息肉腫に類似し得る、丘疹、結節、斑又は痒みを伴う紅皮症を特徴とする。高度の切れ込みを有する核(hyperlobate nuclei)(クローバーの葉のパターの)を有する細胞が真皮及び皮下組織に浸潤する。オートリエ微小膿瘍を伴う表皮向性を症例の3分の1に確認することができる。免疫学的には、悪性細胞は、CD2、CD3及びCD5について陽性であるが、CD7について陰性である。CD4及びCD25は、陽性である。T細胞遺伝子の再構成は、クローン性であり、HTLV-1ゲノムは、腫瘍細胞のゲノムに組み込まれる。化学療法による標準的治療は、生存に影響を及ぼさないと思われる。ジドブジンの使用及び浸潤が支持された。成人T細胞リンパ腫/白血病を有する患者の予後は、不良であり、急性型の生存期間の中央値は6ヵ月であり、慢性型の生存期間の中央値は24ヵ月である。
小、中及び大細胞を特徴とする疾患である、鼻型節外性NK/T細胞リンパ腫において、鼻腔/鼻咽頭並びに体幹及び四肢の皮膚が多発性斑及び腫瘍により侵される。これらの病変は、発熱及び体重減少などの全身性症状を頻繁に伴い、関連する血球貪食症候群が認められることがある。皮膚病変は、原発性又は二次性である。原発性病変及び二次性病変の両方が臨床的に侵攻性であり、同じ種類の治療を必要とするため、2種の皮膚病変の区別は不必要であると思われる。この状態は、男性においてより一般的であり、地理的にはアジア、中央アメリカ及び南アメリカにおいてより一般的である。リンパ球様細胞による血管壁の侵入及び血管腔の閉塞を伴う皮膚及び皮下浸潤は、組織壊死及び潰瘍形成をもたらす。悪性細胞は、通常CD2及びCD56陽性(NK表現型)であり、表面でなく、細胞質はCD3陽性である。細胞は、細胞傷害性タンパク質(T細胞細胞内抗原1[TIA-1]、グランザイムB及びパーフォリン)を含む。エプスタイン-バーウイルス(EBV)試験は一般的に陽性である。まれに、細胞は、真の細胞傷害性T細胞表現型を有することがある。全身化学療法の経験は一般的に不良であったが、鼻型節外性NK/T細胞リンパ腫は、全身療法を必要とする侵攻性疾患である。
PTCL-Uは、限局性又は全身性斑、結節及び/又は腫瘍を示す異質な疾患実体である。定義により、この群は、WHO-EORTC分類に示されているPTCLの3つの暫定カテゴリーすべてを除外する。菌状息肉腫と一致する既往又は併発斑点又は斑が存在しないことは、びまん性大細胞への転換の点で、これらの病変を古典的菌状息肉腫と区別するものとなっている。小/大リンパ球の多形型浸潤は、真皮に散在性に浸潤していることが認められる。大きな腫瘍性T細胞は、30%を越えて存在する。免疫表現型は、一般的にCD4+である。免疫学的には、大部分の腫瘍性リンパ球は、異常なCD4陽性表現型を示し、T細胞受容体遺伝子のクローン性再構成を伴っている。CD30染色の結果は、陰性である。PTCL-Uを有する患者は、一般的に不良な予後を有するので、全身化学療法により治療すべきである。4年生存率は、22%に近づく。わずかな割合の患者は自然寛解を受ける可能性があるが、より侵攻性の挙動の可能性がより高い。全身性リンパ腫の病期分類及び多剤化学療法が推奨される。患者が孤立性又は限局性疾患を有する場合、放射線療法を初期の療法として考慮することができよう。
原発性皮膚進行性表皮向性CD8陽性細胞傷害性T細胞リンパ腫は、発疹性丘疹、結節及び中心潰瘍形成を伴う腫瘍を示す、臨床的に侵攻性で、(時として)播種性疾患である。この疾患実体は、表在性斑点及び/又は斑も示し得る。罹患患者は、一般的にアントラサイクリンベースの全身化学療法による治療を受けている。組織学的には、付属器皮膚構造の浸潤及び崩壊を伴う表皮向性及び血管浸潤を伴う血管中心性を認めることができる。悪性細胞は、CD3及びCD8陽性であり、細胞傷害性タンパク質を含む。クローン性T細胞遺伝子再構成が認められる。EBV試験は、原発性進行性表皮向性CD8陽性細胞傷害性T細胞リンパ腫において一般的に陰性である。
セザリー症候群は、菌状息肉腫の全症例の約5%を占めている。セザリー症候群を有する患者は、全身性剥脱性紅皮症及びリンパ節疾患並びに末梢血に循環する脳状核(1000/mm3を超える)を有する異型Tリンパ球又は皮膚に認められるのと同じクローン性T細胞遺伝子再構成などの血液中の有意な悪性T細胞クローンの他の証拠を有する。(下の画像を参照)
T細胞遺伝子の再構成は、分子若しくは細胞遺伝学的手法及び/又は悪性T細胞免疫表現型を有する細胞の増殖(CD4/CD8比が>10であるようなCD4+細胞の増加及び/又は1つ以上の正常T細胞抗原[例えば、CD2、CD3、CD5]の喪失を伴うT細胞の増殖)によって示される。循環悪性細胞は、CD7及びCD26陰性である傾向がある。セザリー症候群は紅皮症性菌状息肉腫からの連続体の一部であり得るが、皮膚リンパ腫に関するWHO/EORTC分類は、その挙動を「侵攻性」であるとみなしている。
毛包向性菌状息肉腫は、特に頭部及び頚部における毛孔性丘疹、斑点状脱毛及び面皰様病変を示す。異型性リンパ球の浸潤が毛包の上皮に認められ、毛包の粘液変性(毛包性ムチン沈着)が認められることがある。浸潤が深いため、局所療法は有効でない可能性がある。
パジェット様細網症又はボーリンガー-クロップ病は、徐々に大きくなり得る四肢における孤立性、無症候性の境界が明瞭な赤色の落屑性斑点又は斑を示す。異型性リンパ球の多量の完全に表皮浸潤が認められる。予後は極めて良好であり、放射線療法又は外科的切除が最適の療法である。パジェット様細網症という用語は、限局性のタイプに限定すべきであり、播種性のタイプ(ケトロン‐グッドマン型)を記述するために用いるべきではない。
肉芽腫様弛緩皮膚は、最も一般的には腋下及び鼠径部の部位における下垂性の弛緩皮膚の徐々の発生を特徴とする状態である。組織学的には、エラスチン食作用(elastophagocytosis)を有する多核巨細胞及び真皮におけるエラスチンのほぼ完全な喪失(エラスチン染色により示される)を伴う肉芽腫様浸潤が認められる。疾患の再発は、外科的介入の後に一般的である。放射線は、有用であり得るが、この疾患におけるその経験は、限定的である。患者の3分の1は、併発ホジキンリンパ腫又は菌状息肉腫を有すると報告された。
CTCLを有する患者の治療は、局所及び全身療法を含む。最も一般的な治療は、ソラレン長波長紫外線療法(PUVA)、局所及び全身皮膚電子線療法(TSEBT)を含む、電子線療法並びに局所及び全身化学療法、又は集学療法におけるそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
EBTは、CTCLの最も有効な療法の1つである。残念ながら、ほとんどの患者が用量制限毒性を発現し、反復コース又はより大きい線量のEBTを受けることができない。全身皮膚EBT(TSEBT)は、広範な厚い斑を有する患者に対する初期の療法として考慮することができる。その理由は、TSEBTの治療の有効深さが局所ナイトロジェンマスタード又は光線療法より大きいためであるが、これは、放射線の累積毒性の可能性があるので、通常、後の病期のために留保される。EBTは、急速に進行する疾患を有する患者並びに局所ナイトロジェンマスタード、ベキサロテンゲル及び/又は光線療法などの他の療法に失敗した患者に対しても適切であり得る。これらの患者の多くは、疾患の十分な管理のためにTSEBT及び局所EBTから恩恵を受けると思われる。最も劇的な反応は、腫瘍性疾患、すなわち、厚い斑を有する疾患を有する患者に認められ、ほぼすべてのそのような患者は、全身皮膚照射の適切な候補であると考えられる。しかし、全身皮膚照射により治療された患者の大多数は、長期寛解が報告されたが、最終的に再発性疾患を発現する。さらに、上皮溶解症、乏汗症、水疱/皮膚潰瘍、粘膜炎及び脱毛などの急性副作用がEBTにより治療されるほとんどの患者に起こり得る。
全身皮膚照射により治療された患者の大多数が最終的に再発性疾患を発現するため、電子線療法の完了の後に様々な補助又は維持療法が用いられる。これらは、局所ナイトロジェンマスタード、PUVA、経口エトレチネート、体外フォトフォレーシス及び全身化学療法を含む。局所Aquaphor中ナイトロジェンマスタードは、TSEB療法の完了の後にしばしば慢性的に乾燥している、皮膚の残存疾患及び軟化のための治療の二重の恩恵をもたらす。これらの維持療法は、再発までの時間を遅らせるが、長期無疾患生存率の改善の証拠はほとんど存在しない。
生物学的応答調節物質は、CTCLを有する患者に対する有用な治療法を提供し得る。それらは、インターフェロン、サイトカイン、様々なレチノイド及びそれらの組合せを含む。アルファインターフェロンは、有効な単剤(応答率50%)であり、通常週に300万~500万単位が投与される。その有効性は、抗体の発生及びその全身性のインフルエンザに似た症状により制限され、寛解の持続は、通常短く、中央値が6ヵ月である。インターフェロンとPUVA又はレチノイドとの併用療法は、ステージIV又は腫瘍患者においてさえ非常に有効である。レチノイド受容体にはRARとRXRの2つのクラスがある。レチノイドは、細胞に入ると、受容体に結合し、RAR及びRXRヘテロ二量体を形成し、核内に転移し、転写因子と相互作用する。このように、レチノイドは、遺伝子プロモーターと相互作用して、転写を調節する。アシトレチン、エトレチネート及び13-シスレチノイン酸などの周知のレチノイドは、RAR受容体と相互作用するが、タルグレチン(Targretin)は、新規のRXR選択的レチノイドである。これらのレチノイドのすべてがCTCLに用いられている。小規模試験でエトレチネート及び13-シスレチノイン酸の同様な有効性(応答率50~60%)が示された。
皮膚全体を照射する能力は、電子線療法の発展に依存する。電子線の深部線量特性は、深い真皮及び皮下組織への線量を制限すると同時に表皮及び真皮の上部に照射線量を集中させて、単一フィールドにおける皮膚の広い表面を治療することを可能にするものである。
本明細書で用いているように、典型的な組換えマウスIL-12(例えば、CHO細胞中で産生された組換えマウスIL-12のグリコシル化形態を含む、例えば、適切な組換えマウスIL-12製剤;以後「組換えマウスIL-12」)は、Peprotech(Rocky Hill、NJ、USA)から入手又はSBH Sciences(Natick、MA、USA)によりNeumedicinesに提供された。典型的な組換えヒトIL-12、すなわちrHuIL-12(例えば、CHO細胞中で産生された組換えヒトIL-12のグリコシル化形態を含む、例えば、適切な組換えヒトIL-12製剤;以後「組換えヒトIL-12」)は、SBH Sciences(Natick、MA、USA)によりNeumedicinesに提供された。
IL12A(p35)(配列番号1)
RNLPVATPDPGMFPCLHHSQNLLRAVSNMLQKARQTLEFYPCTSEEIDHEDITKDKTSTVEACLPLELTKNESCLNSRETSFITNGSCLASRKTSFMMALCLSSIYEDLKMYQVEFKTMNAKLLMDPKRQIFLDQNMLAVIDELMQALNFNSETVPQKSSLEEPDFYKTKIKLCILLHAFRIRAVTIDRVMSYLNAS
IL12B(p40)(配列番号2)
IWELKKDVYVVELDWYPDAPGEMVVLTCDTPEEDGITWTLDQSSEVLGSGKTLTIQVKEFGDAGQYTCHKGGEVLSHSLLLLHKKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCEAKNYSGRFTCWWLTTISTDLTFSVKSSRGSSDPQGVTCGAATLSAERVRGDNKEYEYSVECQEDSACPAAEESLPIEVMVDAVHKLKYENYTSSFFIRDIIKPDPPKNLQLKPLKNSRQVEVSWEYPDTWSTPHSYFSLTFCVQVQGKSKREKKDRVFTDKTSATVICRKNASISVRAQDRYYSSSWSEWASVPCS
マウスIL-12A(p35)(配列番号3)
RVIPVSGPARCLSQSRNLLKTTDDMVKTAREKLKHYSCTAEDIDHEDITRDQTSTLKTCLPLELHKNESCLATRETSSTTRGSCLPPQKTSLMMTLCLGSIYEDLKMYQTEFQAINAALQNHNHQQIILDKGMLVAIDELMQSLNHNGETLRQKPPVGEADPYRVKMKLCILLHAFSTRVVTINRVMGYLSSAM
マウスIL-12B(p40)(配列番号4)
WELEKDVYVVEVDWTPDAPGETVNLTCDTPEEDDITWTSDQRHGVIGSGKTLTITVKEFLDAGQYTCHKGGETLSHSHLLLHKKENGIWSTEILKNFKNKTFLKCEAPNYSGRFTCSWLVQRNMDLKFNIKSSSSSPDSRAVTCGMASLSAEKVTLDQRDYEKYSVSCQEDVTCPTAEETLPIELALEARQQNKYENYSTSFFIRDIIKPDPPKNLQMKPLKNSQVEVSWEYPDSWSTPHSYFSLKFFVRIQRKKEKMKETEEGCNQKGAFLVEKTSTEVQCKGGNVCVQAQDRYYNSSCSKWACVPCRVRS
いくつかの化学療法剤は、放射線療法の効果を増強することができる。一態様において、本発明の態様及び実施形態を、既存の化学療法モダリティとの併用療法(組み合わせ療法)として用いることができる。併用(連続的又は同時)療法は、同時投与又は同一製剤とすることができる。
本発明は、所望の治療効果を達成する期間にわたって1回以上の有効量のIL-12を被験体に投与することによる治療方法を提供する。被験体は、好ましくは哺乳動物であり、例えば、限定されるものではないが、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物であり、最も好ましくは、ヒトである。
CTCL治療について本明細書において用いる、注射に好適な液体製剤及び凍結乾燥製剤が特に効果的である。本発明の実施形態における使用のためのIL-12の好適な投与剤形は、本質的に非毒性であり、非治療的である生理学的/薬学的に許容される担体を包含する。そのような担体の例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、P6N(Neumedicines, Pasadena, Ca.)、及びPEGが挙げられる。IL-12ポリペプチドの局所形態又はゲルに基づく形態のための担体としては、多糖類、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又はメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、PEG、及びウッドワックスアルコールが挙げられる。全ての投与について、従来のデポー製剤が好適に用いられる。そのような形態としては、例えば、マイクロカプセル、ナノカプセル、リポソーム、プラスター、吸入形態、鼻スプレー、舌下錠、及び持続放出調製物が挙げられる。
典型的な組換えマウスIL-12(例えば、CHO細胞中で産生された組換えマウスIL-12のグリコシル化形態を含む、適切な組換えマウスIL-12製剤など;以後「組換えマウスIL-12」)は、Peprotech(Rocky Hill、NJ、USA)から入手するか又はSBH Sciences(Natick、MA、USA)によりNeumedicinesに排他的に提供された。典型的な組換えヒトIL-12、すなわちrHuIL-12(例えば、CHO細胞中で産生された組換えヒトIL-12のグリコシル化形態を含む、適切な組換えヒトIL-12製剤など;以後「組換えヒトIL-12」)は、SBH Sciences(Natick、MA、USA)によりNeumedicinesに提供された。最初のマウス生存試験において、典型的な凍結乾燥マウス組換えIL-12(例えば、組換えマウスIL-12)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)pH=7.2に溶解した。他のすべての試験においては、典型的なマウス組換えIL-12(例えば、組換えマウスIL-12及び典型的な組換えヒトIL-12(例えば、組換えヒトIL-12)をトレハロース製剤(P5.6TT)に溶解した。これらの実施形態において、トレハロース製剤の処方は次の通りであった。200mLの製剤処方:186mLのdH20、12gのトレハロース、1.6mLの5%Tween 20、1.0gの一塩基性リン酸ナトリウム無水物、0.24gの二塩基性リン酸ナトリウム無水物、12.1M HClによりpH5.6に調整。マウス及びアカゲザルにおける試験では、組換えマウスIL-12及び組換えヒトIL-12をそれぞれ用いた。PBSは、示したように最初のマウス生存試験にビヒクルとして用いた。P5.6TTは、他のすべての試験にビヒクルとして用いた。
マウス生存試験は、BATTS Laboratories(Northridge、CA、USA;HHS OLAW A4475-01)又はRoy E. Coats Research Laboratories(Unversity of California、Los Angeles、CA、USA;HHS OLAW A3196-01)において実施した。マウス骨髄の単離は、BATTS Laboratoriesにおいて実施した。雌C57BL/6マウスをThe Jackson Laboratory(Sacramento、CA、USA)から入手し、雄マウスをHarlan Laboratories(Placentia、CA、USA)から入手又はRoy E. Coats Research Laboratoriesにおいて繁殖させた(Coatsマウス)。Coatsマウスは、純粋隔離群(gnobiotic)であり、したがって、Harlanマウスより低い放射線感受性を有する。異なるマウスを用いた実験における放射線量の差は、したがって、Coatsマウス実験に用いた放射線量がより高い点で異なっていたものであった。Coatsマウスは、これらの試験において8.6、8.8及び9.0Gyの放射線量に暴露したのに対して、Harlanマウスは、特に示さない限り8Gyに暴露した。マウス薬物動態(PK)及び薬力学(PD)試験並びに消化管(GI)組織単離は、LAB Research, Inc.(Laval、Quebec、Canada;HHS OLAW A5525-01)において実施した。雄C57BL/6マウスをCharles River Canada, Inc.(Saint-Constant、Quebec、Canada)から入手した。放射線に関連するPK/PD試験において、Charles Riverマウスを8.6Gy TBI(LD100/30)に暴露した。すべての試験施設において、マウスを検疫所で少なくとも1週間飼育した。生存及びPK/PD試験に用いたマウスは、9週~10週齢であり、体重が約20gであり、疾患の徴候はなかった。
0日目に、均一な放射線の分布を得るために照射器の中央にマウスを保持するように設計され、特別に作製された「パイボックス」内で137Cs線源を備えたGammacell(登録商標)40(Theratronics、Ontario Canada、Coatsマウス試験では71cGy/分、Harlanマウス試験では85cGy/分の率を用いた)を用いて、30日以内に動物の約90%の死亡を引き起こすと予想される線量である8.0Gy(Harlanマウス)又は9.0Gy(Coatsマウス)の致死線量でTBIを行った。マウスは、照射後24時間目、48時間目及び/又は72時間目にビヒクル又は示した用量の組換えマウスIL-12の皮下注射を受けた。マウスを生存について30日目までモニターした。この期間中、生存プロトコールの厳格さを高めるために、抗生物質を含むすべての支持療法をマウスに施さなかった。マウスに飼料及び酸性化水を自由に摂取させた。
例として、照射及び非照射対象における組換えマウスIL-12の血漿PK及びPDを評価するための方法を開発した。
実施例として、骨髄及びGIの組織病理を評価する方法を開発した。
雄アカゲザルMacaca mulattaをWorldwide Primates,Inc(Miami、FL、USA)から購入した。体重が3.5~5.8kgの3~4歳の動物を少なくとも7週間馴化させた。実験に含めたすべてのアカゲザルは、身体検査により良好な健康状態であり、ヘルペスBウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルTリンパ球向性ウイルス及びサル型レトロウイルスについて陰性であり、A型肝炎及び麻疹のワクチン接種を行ったものであった。動物は自動給水システムを備えたステンレススチール製サル用ケージに個別収容した。動物室の環境は、温度(21±3℃)、湿度(30%~70%)、照明サイクル(12時間点灯;12時間消灯)及び換気(10~15回換気/時間)について連続的に制御した。標準的な証明書付きの市販の霊長類用飼料を各サルに1日2回摂取できるようにした。照射及び剖検の前に一夜絶食させた。動物を試験開始前に正の強化により様々な処置に慣れさせた。動物が試験のために良好な状態であることを保証するために健康状態を十分に評価した。すべての動物に予防的鎮痛薬(ブプレノルフィン)を5日目から試験終了まで与えた。苦痛を最小限にするために特別な安楽死基準を各実験プロトコールに含めた。必要な場合に速やかな介入を保証するために連続的な臨床ケア(24時間/7日)を行った。NHP医学の訓練を受けた技師及び獣医のチームが臨床モニタリングを担当し、最先端の医療を提供した。
マウスにおける致死TBIに対して有効であることが認められた組換えマウスIL-12の用量を、体表面積に基づいてアカゲザルにおけるそれらの等価用量に変換した。種特異的等価用量の薬物動態学的同等性は、in vitroでの末梢血単核細胞(PBMC)からのIFN-γ分泌の組換えヒトIL-12刺激並びにin vivoでの組換えヒトIL-12のPK及びPD特性に関して評価した。
アフェレーシスにより収集されたヒトPBMCをAllCells(Emeryville、CA、USA)から購入した。マウス及びアカゲザルPBMCはBioreclamation(Liverpool, NY, USA)から購入した。CD14陰性PBMCを次のように単離した。赤血球を、Ficoll-Hypaqueプレミアム(密度=1.077;GE Healthcare Lifesciences; Piscataway、NJ、USA)を用いて1段階勾配によりヒトPBMCから、またACK溶解緩衝液(Invitrogen;Carlsbad、CA、USA)を用いて溶解によりアカゲザル及びマウスPBMCから取り出した。IL-12分泌内因性単球集団を取り出すために、ヒト及びアカゲザルPBMCをマウス抗ヒトCD14PE抗体(AbD Serotec;Raleigh、NC、USA)で標識し、マウスPBMCをマウス抗マウスCD14PE(AbD Serotec;Raleigh、NC、USA)で標識した。過剰の抗体を除去し、細胞を、抗PE抗体を結合させた磁性ビーズ(Miltenyi Biotec;Auburn、CA、USA)とともにインキュベートした。過剰の抗体を除去した後、CD14陽性細胞を、磁場(Quadro MACS(登録商標);Miltenyi Biotec;Auburn、CA、USA)に固定化させたLDカラム(Miltenyi Biotec;Auburn、CA、USA)への吸着により捕捉した。フロースルーのCD14陰性細胞を収集し、ヒトからのものは、20%ジメチルスルホキシドを含む冷ウシ胎児血清(FBS)中に14x106細胞/mlの密度で再懸濁し、一方、アカゲザル及びマウスからのものは、10%FBS及び抗生物質を含むRPMI培地中に2.14x106細胞/mlの密度で再懸濁した。IFN-γは、様々な濃度(範囲:0~1000pM)の組換えヒトIL-12又は組換えマウスIL-12とともに37℃で16時間インキュベートした、2.5x105個のヒト、アカゲザル又はマウスCD14陰性PBMCからの上清中でELISAにより定量した。すべての実験を3連で行った。IFN-γ分泌の刺激に関するIL-12の最大半量有効濃度(EC50)を4パラメーターロジスティック適合を用いてSoftMax Pro(登録商標)ソフトウエアversion 3.1(Molecular Devices;Sunnyvale、CA、USA)により計算した。
放射線非暴露アカゲザルに組換えヒトIL-12を250ng/kg(n=3)又は1000ng/kg(n=3)の用量で皮下投与した。組換えヒトIL-12、IFN-γ及び組換えヒトIL-12の他の可能なバイオマーカーの濃度を、組換えヒトIL-12の投与前並びに組換えヒトIL-12の投与後2、6、12、18、24、30、36、48、72、96、120、144及び168時間目に採取した血漿試料についてELISAにより測定した。
NHP並びにヒト大腿骨髄及び空腸/回腸のパラフィン包埋組織切片をBiomax,Inc(Rockville、MD)から入手した。NHP及びヒト組織切片を、マウス組織病理試験のセクションで述べた手順に従ってウサギ抗ヒトIL-12Rβ2を用いてIL-12Rβ2について免疫組織化学的に染色した。
0日目に、正の強化により拘束処置に慣れさせたアカゲザルをLD50/30の6.7GyのTBIに供した。照射は、コバルト60ユニット(Theratron 780;Theratronics;Ontario、Canada)を用いて55cGy/分の率で2回の半分割線量(two half-dose fraction)(腹背及び背腹)で実施した。照射線量は、各動物の胸骨の先端及び肩甲骨間部の対応するレベルに設置した2つの線量計(Thermoluminescent又はNanoDot線量計;Landauer Inc.;Glenwood、IL、USA)を用いてモニターした。TBIの後、動物を(a)TBI後24時間目にビヒクル(n=8)、(b)TBI後24時間目に100ng/kgの組換えヒトIL-12(n=8)、(c)TBI後24時間目及び7日目に100ng/kgの組換えヒトIL-12(n=8)、(d)TBI後24時間目に250ng/kgの組換えヒトIL-12(n=8)又は(e)TBI後24時間目及び7日目に250ng/kgの組換えヒトIL-12(n=8)の皮下投与を受けるように無作為に割り付けた。動物を生存並びに臨床的及び身体的特性について30日目までモニターした。主要な評価項目は、生存率(%)であった。末梢血球数、体重及び臨床徴候は、二次評価項目として評価した。
マウス及びアカゲザルからの血液試料をエチレンジアミン四酢酸を含む管中に採取し、遠心分離するまで氷上に保持した(<30分)。試料を1500xgで10分間、4℃にて遠心分離した。血漿を分割し、使用時まで-70℃で保存した。血漿中の組換えマウスIL-12、組換えヒトIL-12及びそれらの可能なバイオマーカーをELISAによりアッセイした。マウスIL-12(p70)及びIFN-γ用のELISAキットは、BioLegend(San Diego、CA、USA)から、NHP IL-12用のものは、BioLegend(San Diego、CA、USA)、Mab Tech(Mariemont、OH、USA)及びR&D Systems(Minneapolis、MN、USA)から、NHP IFN-γ用のものは、Mab Tech(Mariemont、OH、USA)から、ヒトEPO、IL-18及びIL-15用のものは、R&D Systems(Minneapolis、MN、USA)から、ネオプテリン用のものは、GenWay(San Diego、CA、USA)から入手した。社内比較標準を製造業者によって供給された標準の代わりに用いたNHP IL-12のアッセイを除いて、すべてのアッセイを製造業者の指示に従って3連で行った。
データは、平均値±標準誤差(SE)として表した。生存の群間差は、Kaplan-Meierの生存分析とそれに続く、生存時間についてはMantel-Cox検定により、生存率(%)についてはPearsonのカイ二乗検定により評価した。血球数の群間差は、Pearsonのカイ二乗検定により解析した、20000血小板/μlの輸血レベル以下に低下した血小板数を除いて、分散分析(ANOVA)により評価した。臨床症状の群間差は、ANOVAにより評価した。<0.05のP値を統計的有意性の水準と定義した。
最初の試験では、TBI後24時間目及び72時間目に100ng/マウスの組換えマウスIL-12を名目用量で皮下投与したマウスの87.5%が8Gyで30日目まで生存していたのに対して、ビヒクルマウスの14%のみが致死TBIで30日目まで生存した(P<0.005)(図1a)。これらの試験で送達された実際の組換えマウスIL-12の用量は、10ng/マウスであった。その後の試験で、組換えマウスIL-12の単回投与が同様の放射線緩和効果をもたらすのに十分であったかどうかを評価した。これらの試験では、組換えマウスIL-12の単回の名目用量(300ng/マウス;実際の送達された用量は20~30ng/マウスであった)が、LD100/30をもたらす9Gy TBI後24時間目(P=0.001)、48時間目(P=0.02)又は72時間目(P<0.03)に投与したとき生存時間を有意に延長させた(図1b)。組換えマウスIL-12で処置したマウスは、組換えマウスIL-12を24時間目に投与したときにはTBI後の48時間目と比較して高い生存率を示した(図1b)。ビヒクル群とTBI後24時間目に組換えマウスIL-12で処置したマウスとの間の生存率の差は、統計的に有意であった(それぞれ0%対60%;P<0.05)(図1b)。
照射の非存在下又は約LD90/30のTBI(8.6Gy)後24時間目に漸増用量の組換えマウスIL-12(10ng/マウス~200ng/マウス)を投与した2群のマウスにおける組換えマウスIL-12及びIFN-γの血漿濃度を72時間にわたって測定した。組換えマウスIL-12の検出の限界のために10ng/マウスより低い組換えマウスIL-12の用量は評価しなかった。組換えマウスIL-12は、組換えマウスIL-12を投与した動物のすべての血漿中で検出された(図3)が、重要なことに、照射の存在又は非存在にかかわらず組換えマウスIL-12を投与しなかったマウスの血漿試料中には検出できなかった(データは示さず)。
TBI(LD30/30)後24時間以上経過した時点にビヒクル又は組換えマウスIL-12で処置した照射マウスからの大腿骨髄をIL-12Rβ2について染色し、TBI後12日目における放射線誘発損傷からの回復の組織学的徴候について評価した。対照として、非照射非処置マウスからの骨髄は、Sca-1(マウス幹細胞マーカー;下記参照)の共染色により同定される、IL-12Rβ2発現造血幹細胞、細胞質の狭い縁により囲まれた分葉核を有する未熟巨核球、分葉核及び多量の細胞質を有する成熟巨核球並びに後骨髄球段階の骨髄性前駆細胞の存在(図5a)によって特徴付けられた。
アカゲザルにおける同様の放射線緩和効果を達成するために、マウスに投与された用量と薬理学的に等価である用量をアカゲザルに投与すべきである。食品医薬品局(FDA)ガイドラインに基づいて、マウスにおける最適20ng/マウス用量(1000ng/kg)及び非最適80ng/マウス(4000ng/kg)用量がそれぞれアカゲザルにおける250ng/kg及び1000ng/kgの用量に変換される。しかし、種特異的等価量での薬理学的に等価な反応の誘発は、両種における同様な薬物暴露及び一次標的部位との特異的反応性を含むいくつかの因子に依存する。したがって、NHPにおける組換えヒトIL-12の放射線緩和作用の有効性を評価する前に、我々は種特異的等価量の薬理学的等価性を最初に検討した。
CD4陰性PBMCからのIFN-γの分泌を刺激することに関する組換えヒトIL-12及び組換えマウスIL-12のEC50値を比較することによって、組換えヒトIL-12に対する標的の反応性を評価した。以前に報告した[33]ように、我々は、組換えヒトIL-12がマウス及びラットから単離されたPBMCと交差反応しなかったことを認めた(EC50>1000pM)。これと対照的に、組換えヒトIL-12は、ヒト及びアカゲザルPBMCの両方からのIFN-γの分泌を強力に刺激し、EC50値はそれぞれ2.51±0.51pM及び1.05±0.10pMであった。マウスPBMCからのIFN-γの分泌を刺激する組換えマウスIL-12のEC50値は、0.35±0.29pMであった。これらの所見から、それぞれ組換えヒトIL-12及び組換えマウスIL-12に対するサル及びマウスPBMCの反応性がin vitroでのIFN-γの分泌に関して同様であることが示唆される。
照射の非存在下での250ng/kg及び1000ng/kgの2つの用量の組換えヒトIL-12の単回投与後の組換えヒトIL-12の血漿PKをアカゲザルにおいて検討した。投与後、組換えヒトIL-12への暴露(AUClast)は、用量に比例して増加した(表2)。
サルにおいては、皮下投与した組換えヒトIL-12が投与直後に血漿中に出現し、72時間後には検出されなかった(図9a)。さらに、組換えマウスIL-12についてマウスで認められたように、組換えヒトIL-12は、血漿IFN-γ濃度を用量に比例して増加させることが認められた(図9a)。しかし、アカゲザルにおけるIFN-γ応答の時間的速度論(temporal kinetics)は、IFN-γ応答が長時間にわたり遅延し、程度がはるかに大きかった点(図9a)がマウスと異なっていた。組換えヒトIL-12もIFN-γも、組換えヒトIL-12の投与を受けなかったサルの血漿中に検出されなかった。
非照射NHP(アカゲザル)並びにヒト大腿骨髄及び空腸/回腸におけるIL-12Rβ2の発現を免疫組織化学により評価した。図10Aに示すように、NHP並びにヒト前駆細胞及び巨核球がIL-12Rβ2を発現した。IL-12Rβ2の発現は、骨髄の骨芽細胞/破骨細胞上でも認められた。しかし、提供された組織が塗抹標本であり、骨膜又は他の骨組織を含んでいなかったため、これらの細胞が骨芽細胞及び/又は破骨細胞であったかどうかについて判断することができなかった。骨髄脂肪細胞は、IL-12Rβ2について陽性に染色されなかった。
試験期間中の血球数の差を評価するために3つの解析を行った。血球数を1日目から30日目まで解析した、第1の解析では、組換えヒトIL-12で処置した動物は、ビヒクルで処置した動物と比較して、100ng/kg及び250ng/kg用量で最下点近くの12及び14日目に白血球及び血小板の有意に高い数を有していた(図12)。
100ng/kgの用量の組換えヒトIL-12を投与した(1回又は2回)動物は、ビヒクル群よりも14日目から30日目まで一貫して高い平均体重を有していた(図13a)。100ng/kg(1回又は2回)又は250ng/kg(1回)の用量の組換えヒトIL-12で処置した動物は、ビヒクルを投与した動物よりも14日目から30日目まで少ない体重減少を有していた(図13c及びd)。体重及び体重減少の群間の差は統計的に有意でなかったが、体重減少の解析を12日目(血球数の最下点のおよその日及び動物が死亡し始めた後の日(図11a))に限定した場合、プールした組換えヒトIL-12処置動物は、ビヒクル処置動物よりも有意に少ない体重減少を有していた(それぞれ95.3±0.8%対91.6±1.5%;P=0.04)。ロジスティック回帰により、12日目の後の体重減少が生存の強い予測変数であったことが示された(P<0.001)。食欲及び身体活動が組換えヒトIL-12処置動物で改善し、下痢及び黒色又は赤色便の発生率が250ng/kg 2回投与計画群で低下したが、他の臨床徴候(食欲、身体活動、下痢及び便の色)は、ビヒクル群と有意に異なっていなかった。しかし、上述の臨床徴候は、ロジスティック回帰により12日目の後の死亡を予測した(食欲減退がP=0.002、身体活動の低下がP<0.001、下痢の発生率がP=0.04及び黒色又は赤色便の発生率がP=0.008)。慢性無食欲、凹目、脱水、円背及び/又はうづくまり姿勢並びに衰弱を含む重度の健康悪化及びストレスの臨床徴候がほぼ14日目に始まり、発生率又は発症の顕著な群間の差はなかった。すべての有害な臨床徴候は、放射線への暴露後の急性放射線症候群と一致していた。
IL-12は、適切な対象における癌に対する放射線療法(RT)後の初期及び後期作用並びに組織反応の予防のための放射線防護剤として臨床的に評価する。適切な対象は、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、又はアカゲザルを含む霊長類を含み得る。放射線療法(RT)は、単一又は分割線量の重荷電粒子(例えば、X線)、核分裂スペクトル中性子又はガンマ線を含み得る。
単一線量又は多分割線量で1~50Gyの放射線量を施行することにより試験対象(例えば、サル又はマウス)における口腔粘膜炎を誘発させる。0日目に、麻酔下で左頬袋を採取し、固定し、照射し、一方、残りの動物は鉛カバーで遮へいする。放射線は、適切な焦点距離でX線、中性子又はガンマ線源を用いて発生させる。
粘膜炎の進行を毎日モニターする。照射後6日目に開始して隔日に、動物を麻酔し、左頬袋を採取し、写真撮影する。試験の臨床期の終了時に、フィルムを現像し、得られた写真を無作為に番号付けし、2人の観察者が盲検法で採点する。以下の数値スコアを頬の病変に適用する0~5採点システムを用いる:
0、正常粘膜
1、紅斑及び血管拡張
2、重度の紅斑及び血管拡張、粘膜の斑点の少ない露出部分を残して、粘膜の表面のびらんを伴う。
3、重度の紅斑、血管拡張及び1つ以上の部位における潰瘍の形成。潰瘍の累積の大きさが頬粘膜の25%に及ぶ。偽膜形成が認められる。
4、重度の紅斑及び血管拡張。潰瘍の累積の大きさが頬粘膜の約半分に及ぶ。粘膜の柔軟性の喪失。
5、びまん性の広範な潰瘍形成。柔軟性の喪失、頬袋は部分的にのみ口から摘出することができる。
食道炎は、胸部癌の放射線療法の著明な毒性である。我々は、マウス食道におけるIL-12の放射線防護効果を検討する。IL-12は、リポソーム製剤の経管栄養チューブによる嚥下によりマウスに投与する。正常マウスに28Gy上体照射の直前に実施例21による用量でIL-12で処置する。照射後、食道を摘出し、細胞選別により食道前駆細胞(progenitors)(SP)及び分化(NSP)細胞を分離することによって食道炎を評価する。IL-12は、照射前のIL-12の投与と併用して又はその代りに、放射線療法の後に投与してもよい。
IL-12は、適切な対象におけるCTCLの治療のための電子線照射を含む放射線療法後の放射線誘発毒性の予防のための放射線防護剤として臨床的に評価する。適切な対象は、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、又はアカゲザルを含む霊長類を含み得る。放射線療法(RT)は、局所又は全身皮膚電子線照射(高線量率及び低線量率を含む)を含み得る。例えば、IL-12は、IV及び皮下(SC)投与後のIL-12の防護効果を検討するためにラットRTモデルを用いて、電子線療法(局所又は全身皮膚)を受ける対象の紅斑、潰瘍形成、脱毛、皮膚乾燥、高色素沈着、眼刺激及び指爪の一過性喪失を含む放射線誘発傷害の予防のための放射線防護剤として臨床的に評価する。
典型的なプロトコールにおいて、スタンフォード大学(Hoppeら、Hematologic Therapy、16巻、347~354頁;2003)で最初に開発された技術に類似した技術を用いてTSEBTを施行する。典型的な6MeVの6デュアルフィード法を用い、全身表面がビームに暴露するように患者を垂直軸の周りの6種の角方向で立たせる。位置を2日サイクルに分ける。1日目に患者を垂直前方フィールド及び2つの斜後方フィールドで、2日目に垂直後方フィールド及び2つの斜前方フィールドで処置する。6種の位置のそれぞれについて、2つのガントリ角を用いる。2つのガントリ角、すなわち90°及び19°は、中心軸が患者の上下を通り、それにより、前方の方向のビームのX線の影響を避けるように選択する。フィードサイズを40cm/40cmに、線量率を患者面の中心で1.3Gy/分に相当する888MU/分(1.6mの距離)に設定する。1つのフィールドの処理は、約30秒かかるであろう。
別個のサブユニットp35(IL-12A遺伝子)及びp40(IL-12B遺伝子)によりコードされるサブユニットから構成されたヘテロ二量体である典型的なマウス組換えIL-12の少なくとも100μLの100μg/mL溶液は、20mLのIL-12ビヒクルP6N(Neumedicines、Pasadena、California)で製剤化する。注射の前に、IL-12の100μg/mL溶液を、(1)P6Nで1/100に希釈して1μg/mL、1ng/μL投与溶液を、又は(2)P6Nで1/1000に希釈して0.1μg/mL、100pg/μL投与溶液を、又は(3)P6Nで1/10000に希釈して0.01μg/mL、10pg/μL投与溶液を得る。希釈後に得られる3種の溶液を旋回させるか又は緩やかにたたき、次いで直ちに用いる(例えば、注射する)。
CTCLの治療のための電子線療法(EBT)と相乗作用的に抗腫瘍反応をもたらすのと同時に放射線誘発正常組織損傷を緩和するヒト及びマウス組換えIL-12の有効性を実証する臨床試験を実施した。
様々なエンドポイント(生存率15、出血の減少16、BM再生17~19、敗血症の減少20、二次エンドポイント21(リンパ球 好中球、血小板数)及びRCI放射線複合損傷)を用いた典型的なrIL-12の有効性試験を示した。
1. 標本数n=90;18例/群(男性9例、女性9例);
2. 受けた照射=7.0Gy、LD90
3. 典型的な組換えヒトIL-12(HemaMax Product)は、GMPに従ってP6NF製剤として調製された。
4. 投与:1XSC(皮下)注射;照射後24~25時間目に50~500ng/kgのrIL-12製剤
5. 支持療法なし:液体、抗生物質又は血液製剤;及び
6. 統計的有意性:各処置群対対照p<0.04。
る。
図23、24及び25に示すように、照射マウス(暴露後24時間)における創傷閉鎖(創傷サイズの減少)の加速及び複合損傷の緩和におけるrMuIL-12の有効性が示された。
C57B1/6マウス(雌3匹、雄3匹);
対象は、500cGy全身照射を受けた;
10mm全層損傷が対象の背部に誘導され、TegadermTMで手当てした;
対象を以下の局所投与により処置した:
4%カルボキシメチルセルロース又は4%カルボキシメチルセルロース+rMuIL-12(100ng/mL)を2~3日ごと;及び
対象の創傷を測定し、治療し、必要に応じて包帯しなおした。
図26~27に示すように、照射マウス(暴露後24時間)における創傷閉鎖の加速及び複合損傷の緩和におけるrMuIL-12の有効性が示された。
対象は、500cGy全身照射を受けた;
10mm全層損傷が対象の背部に誘導された;
対象に創傷部位を覆うためのTegadermTM包帯を施した;
処置は、損傷後0~24時間施した;
処置群を以下のように処置した:
1. 群1: 4%カルボキシメチルセルロース(局所)
2. 群2: 4%カルボキシメチルセルロース+局所rMuIL-12(100ng/mL)同日
3. 群3: 4%カルボキシメチルセルロース+局所rMuIL-12(100ng/mL)x24時間
4. 群4: 4%カルボキシメチルセルロース+局所rMuIL-12(100ng/mL)x24時間+ rMuIL-12(20ng)s.c.
5. 群5: rMuIL-12(20ng)s.c.x24時間(単回投与)
対象/創傷を測定し、治療し、必要に応じて2~3日ごとに包帯しなおした。
非照射及び照射サルにおける組換えヒトIL-12(例えば、HemaMaxTM)の薬物動態(PK)及び薬力学(PD)パラメーターを評価した。HemaMaxを照射を受けた及び受けなかったサルに投与した。両方の組の動物において、HemaMaxのPKは同様であったが、照射動物において半減期がより長いわずかな傾向があった。一般的に、薬力学的マーカーは、照射後のより顕著なPD応答を示唆していた。照射動物では、IFN-γ及びIL-18の血漿濃度は、HemaMaxの用量の対応する増加を反映する形で最も明確に増加した(図28~38参照)。
典型的な組換えIL-12処置の有効性が臨床試験においてヒト対象において実証された。
Claims (1)
- 皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療のための外部照射放射線療法へのCTCLを有する対象の暴露後の空腸陰窩の損傷からの該対象の保護に使用するためのIL-12組成物であって、
(a)該IL-12組成物が治療上有効な量の実質的に単離されたrIL-12を含み、且つ、
(b)該IL-12組成物の該対象への投与が、外部照射放射線療法に起因する空腸陰窩の損傷を軽減する、前記IL-12組成物。
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