JP7114491B2 - 抗Mac-1抗体 - Google Patents
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Description
a)インテグリンMac-1に結合すること、
b)活性型Mac-1とCD40Lの相互作用を特異的に抑制すること、および
c)前記インテグリンを介した細胞外から細胞内への(outside-in)シグナル伝達を誘導しないこと
を特徴とする。
(1)フィブリノゲンおよびその他のリガンドに結合することが同定されているエピトープは互いに重複した領域があることが示されているが、Mac-1のIドメイン内のEQLKKSKTL(配列番号9)モチーフは、CD40L以外のリガンドとは結合しない。
(2)インテグリンの生理機能の一つとして、インテグリンとリガンドの結合によって細胞外から細胞内への(outside-in)シグナル伝達が誘導されることが一般に知られているが、CD40L自体も抗M7抗体も、インテグリンを介したoutside-inシグナル伝達を誘導しない。
(3)フィブリノゲンなどの大部分のMac-1リガンドは、免疫機能や止血機能が関連する様々な疾患に関与するが、CD40LとMac-1の相互作用は免疫機能や止血機能を妨害しない。
C57BL/6N系統雄性マウスに通常食を与えた。マウスはいずれも標準化された条件(各12時間の明暗サイクル)で飼育し、食餌および水は自由摂取とした。8週齢のマウスを、後述する生体顕微鏡法、創傷治癒またはCLP敗血症に供した。抗体処置は、後述の濃度で1回の注射あたり100μLを腹腔内注射することによって行った。生体顕微鏡法を用いた実験のいくつかでは、CXCR3プロモーターの制御下のGFPトランスジーン(CXCR3-GFP)を導入したマウスを使用して白血球を追跡した。実験的プロトコルはすべて、Alfred Medical Research and Education Precinct(AMREP)(オーストラリア国メルボルン)の動物実験倫理委員会およびフライブルク大学の研究機関の動物実験倫理委員会による承認を受けたものであった。実験手順はすべて研究機関のガイドラインに従って行った。
ヒトインテグリンMac-1のCD40L結合部位に対して作製したマウスモノクローナル抗体(抗M7抗体)は、ヒトMac-1を効果的に標的とする。
96ウェルELISAプレート(Nunc)に、ペプチドM7(EQLKKSKTL)(配列番号9)、sM7(KLSLEKQTK)(配列番号12)およびM8(EEFRIHFT)(配列番号13)をそれぞれ固相化して、これらの固相化ペプチドに対する抗M7抗体の特異的結合を固相結合アッセイで試験した。ビオチン標識抗マウスIgGを加えた後、HRP標識ストレプトアビジンおよびTMB基質とともにインキュベートして発色反応を起こさせ、抗M7抗体の結合を検出した。特異的結合は、各ペプチドに結合したマウスIgGの量を差し引いて求めた。ヒト白血球に対する抗M7抗体の結合を調べるため、メーカーのプロトコル(モノクローナル抗体ラベリングキット、ライフテクノロジーズ)に従って抗M7抗体をAlexa Fluor 647で標識した。ヒト白血球は、健常ドナーから血液を採取し、赤血球を溶解させた後、遠心分離することによって単離した。白血球をPMA(200ng/ml)で刺激後、Alexa 647標識抗M7抗体(1μgおよび5μg)を加えてインキュベートし、抗体の結合をフローサイトメトリーで定量した。
前述の方法でマウス腹腔マクロファージを得た。フローサイトメトリーを実施して、腹腔滲出細胞(PEC)の大部分(>90%)が、マクロファージマーカーF4/80陽性であることを確認した。マクロファージを一晩、飢餓状態にした後、10μg/mlの濃度の各抗Mac-1抗体で30分間刺激した。その後、マクロファージを溶解し、タンパク質をSDS-PAGEで分離し、ポリフッ化ビニリデン膜上にブロットした。特異的抗体の結合を利用したウエスタンブロット(Cell Signaling)を行い、総NFκB分画、リン酸化NFκB分画、総ERK1/2分画、リン酸化ERK1/2分画、総p38分画およびリン酸化p38分画を検出した。各リン酸化分画の比率を算出し、生理食塩水のみで刺激した細胞のシグナル伝達に対して標準化した相対任意単位(AU)として示した。
各抗体を酵素で消化する前に、SnakeSkin透析チューブ(MWCO:10k)を使用して、各抗体をPBSに対して4℃で一晩かけて透析した。メーカーの説明書(Pierce Fab Preparation Kit、サーモサイエンティフィック)に従い固相化パパインを使用して、前述の抗M7抗体、抗Mac-1抗体(クローンM1/70)およびIgGアイソタイプコントロールからFab断片を調製した。簡潔に説明すると、25mMシステインの存在下において37℃で3時間インキュベートして各Fab断片を作製し、NAb Protein A Spinカラムで精製した。Fab断片の純度はSDS-PAGEで評価した。
さらに、抗M7抗体が、インビボにおいて静脈血栓形成や血小板のエフェクター機能に影響を及ぼさないことが示された。
CD40LとMac-1の相互作用によって、皮膚創傷の治癒が改善するが、他のリガンドとMac-1の相互作用ではこのような改善は見られない。創傷治癒過程において白血球の浸潤は極めて重要なステップであり、Mac-1 nullマウスにおいて創傷治癒が遅延することが報告されている。これらの作用がMac-1とCD40Lの相互作用を介したものであるのかどうかを調べるため、C57Bl/6マウスの背部に4mmの皮膚創傷を作製した直後に、抗M7抗体、抗Mac-1抗体またはこれらに対応するアイソタイプコントロールの各Fab断片を腹腔内に注射して処置した。興味深いことに、実験期間中、抗Mac-1抗体で処置したマウスにおいて創傷治癒の遅延は検出されなかった。しかし、カプラン・マイヤー法により創傷治癒分析を行ったところ、抗M7抗体で処置したマウスでは、皮膚創傷がより速く治癒したことが示され、創傷作製の6日後に観察した創面がより小さくなっていた(図6A,B)。この結果から、CD40LとMac-1の相互作用の特異的抑制は、皮膚創傷の治癒に悪影響を及ぼさず、皮膚創傷の治癒に対して保護効果をもたらすと見られることが示された。
Mac-1とCD40Lの相互作用の特異的な阻害では、細菌性敗血症における細菌の排除、炎症および生存率が改善するが、Mac-1の非選択的な抑制ではこれらの増悪が見られる。
抗M7抗体処置は、心筋梗塞を起こして損傷した心筋における炎症性白血球の浸潤を改善する。心筋梗塞発症後、数日以内に炎症性白血球の蓄積が起こる。梗塞後心臓に動員された炎症性白血球は炎症反応を起こし、創傷治癒を悪化させて、心筋梗塞後に心不全を引き起こす。治療戦略の一つとして白血球浸潤の抑制が提案されているが、このような治療戦略として現在利用可能なものは存在しない。マウスの左前下行枝(LAD)を外科的に結紮して心筋梗塞を誘導し、抗M7抗体で処置すると、損傷した心筋において、Mac-1を発現する炎症性白血球サブクラスである単球および好中球の浸潤が減少することがわかった。したがって、抗M7抗体は心不全を緩和した。
Claims (10)
- 単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分であって、
a)インテグリンMac-1に結合すること、
b)活性型Mac-1とCD40Lの相互作用を特異的に抑制すること、および
c)前記インテグリンを介した細胞外から細胞内への(outside-in)シグナル伝達を誘導しないこと
を特徴とし、
配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるCDR1、配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるCDR2、および配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるCDR3を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号6に示されるアミノ酸配列からなるCDR1、配列番号7に示されるアミノ酸配列からなるCDR2、および配列番号8からなるCDR3を含む重鎖可変領域を含む、
単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。 - ヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合部分である、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 非活性型Mac-1に対する結合性を有さない、請求項1または2に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 炎症性サイトカインの発現を抑制する、請求項1~3のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- インビトロおよび生体顕微鏡法による観察下でのインビボにおいて白血球の動員を阻害する、請求項1~4のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- Mac-1の血栓形成能および止血機能に影響を及ぼさない、請求項1~5のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 配列番号2に示されるアミノ酸配列からなるCDR1、配列番号3に示されるアミノ酸配列からなるCDR2、および配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるCDR3を含み、配列番号1に示されるアミノ酸配列と少なくとも80%の同一性を有するヒト化軽鎖可変領域と、配列番号6に示されるアミノ酸配列からなるCDR1、配列番号7に示されるアミノ酸配列からなるCDR2、および配列番号8からなるCDR3を含み、配列番号5に示されるアミノ酸配列と少なくとも80%の同一性を有するヒト化重鎖可変領域とを有する、請求項2~6のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 抗原結合部分が、Fab断片、一本鎖抗体およびダイアボディ(diabody)からなる群から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合部分。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合部分を薬学的に活性な量で含む医薬組成物。
- 炎症の治療に使用するための、請求項9に記載の医薬組成物。
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