JP7110367B2 - 血液から癌を診断する方法 - Google Patents
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Description
さらに、細胞において、BAG2及びカテプシンBの存在位置、分布、細胞の機能による位置移動などについては、詳細に研究されていない。
他の様相は、血液、血清(serum)、血漿(plasma)、またはそれらの組み合わせに存在するBAG2を検出するものであり、前記BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含む癌診断用キットを提供する。
他の様相は、血液から血中BAG2ポリペプチドの存在またはレベルを測定するための癌診断用キットにより、多様な診断機関において、癌診断のために、前記癌診断方法を容易に活用することができる。
本発明で使用される全ての技術用語は、異なって定義されない以上、本発明の関連分野において、通常の当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものなども、本発明の範疇に含まれる。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
一様相は、個体から分離された試料と、BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせと、を接触させる段階と、前記BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを接触させて形成される複合体から、前記試料において、BAG2の存在またはレベルを測定する段階と、前記試料から測定されたBAG2の存在またはレベルを、対照群から測定されたBAG2レベルと比較する段階と、を含む癌診断方法を提供する。
個体から分離された試料内にBAG2が存在する場合、BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせが前記試料中のBAG2と結合することができる。前記抗体またはポリペプチドは、前記試料中のBAG2の存在を視覚化させるために、例えば、蛍光物質(fluorophore)、発色団(chromophore)、または基質を発色団に転換させることができる酵素で標識されたものでもある。
前記結合反応により、前記試料中のBAG2が、前記BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせと複合体を形成することになり、前記複合体から、当業者に知られた方法を利用し、BAG2存在、または必要により、そのレベルを測定することができる。一具体例において、前記複合体を測定する段階は、ウェスタンブロッティング、ELISA(enzyme linked immunosorbent assay)、放射線免疫分析(RIA:radioimmunoassay)、放射免疫拡散法(radioimmunodiffusion)、オクタロニー(Ouchterlony)免疫拡散法、ロケット(rocket)免疫電気泳動、組織免疫染色、免疫沈澱分析法(immunoprecipitation assay)、補体固定分析法(complementfixation assay)、FACS、蛋白質チップ(protein chip)、またはそれらの組み合わせにもよる。
本明細書において、前記「ポリペプチド」は、「蛋白質」と相互交換的に使用される。
前記試料は、診断の対象になる個体から分離されたものであり、細胞、器官、細胞溶解物、全血、血液、血清、血漿、リンパ、細胞外液、体液、尿、糞便、組織、骨髓、唾液、喀痰、脳脊髄液、またはそれらの組み合わせでもある。
一具体例において、本発明の診断方法は、前記個体から分離された試料と、カテプシンB(cathepsin B)のポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせと、を接触させる段階と、前記カテプシンBのポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを接触させて形成される複合体から、カテプシンBの存在またはレベルを測定する段階と、前記試料から測定されたカテプシンBの存在またはレベルと、対照群から測定されたカテプシンBのレベルと、を比較する段階と、をさらに含んでもよい。
カテプシンBは、プロカテプシンB、及び成熟した形態である一本鎖(single-chain)または二本鎖(double-chain)のカテプシンBにも区分されるが、本発明者らは、BAG2によって成熟されえない形態のカテプシンBが、細胞外に分泌されることを証明した。従って、一具体例において、本発明の診断方法において、前記カテプシンBは、プロカテプシンB(pro-cathepsin B)でもある。前記プロカテプシンBは、「未成熟カテプシンB」または「未成熟CTSB」と同一意味にも使用されたものでもある。
一具体例において、前記試料中のカテプシンB、及び前記カテプシンBのポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを接触させて形成される複合体を測定する段階は、ウェスタンブロッティング、ELISA、放射線免疫分析、放射免疫拡散法、オクタロニー免疫拡散法、ロケット免疫電気泳動、組織免疫染色、免疫沈澱分析法、補体固定分析法、FACS、蛋白質チップ、またはそれらの組み合わせにもよる。
一具体例において、本発明の診断方法で診断することができる癌は、乳癌、大腸癌、肺癌、肉腫、黒色腫、頭頸部癌、子宮頸部癌、子宮癌、肝臓癌、腎臓癌、膵腸癌及び神経芽細胞種から選択されたものでもある。
乳癌の分子的下位類型において、三重陰性乳癌(TNBC:triple-negative breast cancer)は、体系的な治療にもかかわらず、好ましくない予後を示し、高い死亡率と係わった非常に攻撃的な類型である。TNBCは、内腔型(luminal type)またはHER2過多型(HER2-enriched type)と比較し、異質的な類型である(Foulkeset al., 2010; Dent et al., 2007; Masuda et al., 2013)。ほとんどの標的乳癌治療は、ホルモン受容体性及びHER2陽性の乳癌に対して好戦的な成果を示す一方、TNBC患者は、3種標的受容体(ER、PR及びHER2)、または他の好ましく定義された分子標的が不在であるので、効果的な治療のために、限定されたオプション(例えば、ポリADP-リボースポリメラーゼ(PARP)、表皮成長因子受容体(EGFR:epidermal growth factor receptor)及びSrcチロシンキナーゼなど)を有してしまう。従って、TNBC患者に不要な治療的接近を防止し、効果的な治療法を選択するために、多様な類型の乳癌患者において、TNBC患者を迅速であって正確に区別する必要がある。
前記キットは、そのキットが利用する分析方法(例えば、ウェスタンブロッティング、ELISA、放射線免疫分析、放射免疫拡散法、オクタロニー免疫拡散法、ロケット免疫電気泳動、組織免疫染色、免疫沈澱分析法、補体固定分析法、FACS、蛋白質チップ、またはそれらの組み合わせ)に適する1以上の他の構成成分組成物、溶液または装置をさらに含んでもよい。例えば、試料中のBAG2またはカテプシンBと、それらそれぞれに特異的な抗体との免疫複合体の検出のために、基質、適する緩衝溶液、発色酵素または蛍光物質で標識された二次抗体、発色基質をさらに含んでもよい。前記基質は、ニトロセルロース膜、ポリビニル樹脂で合成された96ウェルプレート、ポリスチレン樹脂で合成された96ウェルプレート、及びガラススライドグラスなどでもあり、発色酵素として、ペルオキシダーゼ(peroxidase)、アルカリホスファターゼ(alkaline phosphatase)が利用され、蛍光物質として、FITC、RITCなど、発色基質として、2,2’-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS)またはo-フェニレンジアミン(OPD)、テトラメチルベンジジン(TMB)などが使用されもする。
前記キットで言及された用語または要素のうち、請求された診断方法に係わる説明で言及されたようなことは、請求された診断方法に係わる説明で言及されたようなものであると理解される。
1-1.乳癌細胞株に係わる転写体(transcriptome)分析
TNBC進行と係わる新規分子的標的を確認するために、本発明者らは、まず、乳癌細胞株において、RNAシーケシングを利用した転写体分析を行った。まず、多様な乳癌細胞株から、該分野に周知されている方法を利用してRNAを抽出し、業体(Theragen)に遺伝体分析を依頼した。その後、乳癌細胞株を、内腔型(MCF-7、T47D、ZR-75B)またはTNBC(MDA-MB-231、Hs578T)に区分し、BAG2の発現量を比較した。
その結果、図1及び2に示されているように、BAG2が内腔型細胞株と比較し、特異的にTNBC細胞株で過発現しているということが分かった。
実施例1-1で拡張し、さらに多様な乳癌細胞においてBAG2発現傾向を確認した。乳癌細胞情報は、パブリックマイクロアレイデータセット(GSE41313、Riazet al., 2013)から得た。Riaz et al.に公開された52個の乳癌細胞株において、BAG2発現傾向を確認した結果、図3に示されているように、BAG2が、TNBCにおいて、内腔型に比べ、著しく高く発現するということが分かった(P<0.0001)。
細胞株で確認したBAG2発現傾向をさらに正確に確認するために、本発明者らは、癌ゲノムアトラス(TCGA:The Cancer Genome Atlas)保存所から得られた乳癌患者のRNAシーケシングデータセット及びマイクロアレイを利用し、乳癌の多様な下位類型において、BAG2発現傾向を分析した。
その結果、図4の(A)及び(B)に示されているように、正常、内腔型A(LumA)、内腔型B(Lum B)及びHER2過多(HER2)の患者と比較し、TNBC患者において、BAG2発現が著しく高いレベルにあるということが分かった。
公開されたデータベースを利用して分析された前述の傾向性を実験的にさらに確認するために、定量的RT-PCR(quantitative RT-PCR)を行った。
具体的には、検討委員会(IRB:the institutional review board)承認(IRB承認番号:3-2013-0268)後、江南セブランス病院から、乳癌のうち、内腔型12個及びTNBC6個を得た。その後、TRIzol試薬(Invitrogen)を利用し、販売者の指針により、細胞から総RNAを単離した。その後、18rRNAをハウスキーピング遺伝子にし、BAG2検出のためのプライマーを利用し、power SYBR Green PCRMaster Mix及びViia 7 real-time PCR装置(Applied Biosystems)を利用し、定量的RT-PCRを行った。
その結果、図5に示されているように、TNBCにおいて、内腔型に比べ、BAG2が過発現しているということを確認することができた。
BAG2が、カテプシンBの調節上位因子として作用しうるか否かということを確認するために、BAG2及びカテプシンBの相互作用いかん、BAG2によるカテプシンBの活性変化を観察した。
BAG2欠失細胞株を作製するために、まず、BAG2特異的shRNAを、Mission-shRNA(Sigma)から購入した。BAG2特異的shRNAレンチウイルス作製のために、293T細胞を、pLKO-BAG2、またはスクランブルされた対照群pLKO-pGL2に対し、Δ8.9及びVSV-Gをコーディングするパッケージングプラスミドと共に形質注入させた(使用されたBAG2shRNAの標的配列(5’→3’):GTACTAGGATCTAGCATATTT)。形質注入後、36ないし48時間後、ウイルス上澄み液を収集し、0.45μm濾過器を介して濾過した。MDA-MB-231(ATCC)を、6ウェルプレートに、1x105細胞/ウェルに接種(seed)し、ウイルス粒子(particle)及びポリブレン(8ug/ml)で感染させた。感染後、前記ウイルスを含む培地を一般培地に替えた後、前記細胞をプロミシン(2μg/ml)で選択した。製造されたBAG2欠失細胞株をBAG2shRNAにした。
BAG2を過発現させるために、同様に、MDA-MB-231(ATCC)に、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を利用し、販売者の指針により、Myc-tagBAG2発現ベクターを形質注入し、BAG2を過発現する細胞をBAG2 OVにし、BAG2 shRNAにBAG2を形質注入したものを、BAG2回復した細胞として、BAG2救助(rescue)にした。
その結果、図6(A)に示されているように、BAG2欠失細胞においては、切断されたカスパーゼ3が発現し、カスパーゼ3の活性型が増加しているということが分かったが、それは、BAG2の回復によって減少した。また、BAG2欠失細胞においては、一本鎖(SC)カテプシンBも増加したと観察されたが、それは、カスパーゼ3と同様に、BAG2の回復によって減少した。従って、BAG2がプロカテプシンBにおいて成熟した形態である一本鎖カテプシンBに転換されることを妨害するメカニズムに関与するということが分かる。
CTSB調節に対するBAG2の影響力をさらに確実なものにするために、BAG2存在いかんによるCTSBの活性変化を観察した。
具体的には、前記実施例3-1でのように、BAG2欠失MCF10CA1a細胞を作製し、BAG2発現ベクターを形質注入し、BAG2を過発現させるか、あるいはBAG2欠失細胞において、BAG2発現を回復させた。成熟したCTSBは、Arg-Argを含む合成ペプチドを基質にするので、その後、蛍光形成カテプシンB基質(200μMAc-RR-AFC,Abcam)と販売者との指針により、準備された細胞試料を、27℃で1時間インキュベーションした。蛍光測定は、多重プレート検出器であるWallac 1440 Victor2(PerkinElmer)上で行い、相対的な蛍光ユニットを355nmの励起波長を利用し、460nmで測定した。
その結果、図6(B)に示されているように、BAG2欠失MCF10CA1a細胞に、BAG2をさらに導入した結果、BAG2不在のCTSB活性が増大することが観察され、BAG2が、CTSB成熟型への変換を抑制し、結果として、CTSB活性を低下させるということが分かる。従って、BAG2は、CTSBと相互作用し、CTSB成熟型への変換を抑制し、カスパーゼ3媒介された細胞死滅の阻害に関与するということが分かる。
3-1.TNBC細胞のBAG2及びCTSBの分泌いかん確認
BAG2及びCTSBが、TNBC細胞内に存在するだけではなく、細胞外に分泌されもするかということを確認した。
具体的には、TNBC細胞として、Hs578T、MDA-MB-231及びMCF10ACa1に、実施例2-1のように、BAG2が欠失された細胞を作製した後、各細胞を条件培地DMEM(Cat.LM001-05、WELGENE)で培養し、細胞が採取されないように注意を払いながら、その上澄み液を採取した後、実施例2-1のように免疫ブロットした。蛋白質総量を示すために、一部を販売者の指針により、クマシブルー染色(ELT006、ELBIO)した。
また、前記培地から得られた試料のうち一部は、プロカテプシンB quantikine ELISAキット(R&Dシステム)を利用し、販売者の指針によって分析し、BAG2過発現された細胞株であるMCF10AT1を培養した培地において、BAG2及びCTSBの存在いかんを再確認した。
その結果、図7ないし図9から分かるように、BAG2が発現されるTNBC細胞を培養した培地内に、BAG2及びCTSBがいずれも観察された。特に、CTSBは、プロ-CTSBとしてBAG2発現と傾向性が同一に示された。
BAG2が細胞外に分泌されるということを確認したので、さらに、血中に分泌され、血液でにおいても検出されるか否かということを確認した。
具体的には、健康な支援者(N=17)の血清、及び悪性乳癌患者(N=76)の血清を採取した。前述の得られた血清を、ヒトBAG2ELISAキット(MyBiosource)を利用して販売者の指針によって分析した。
その結果、図10から分かるように、乳癌患者の血清において、健康な支援者と比較し、BAG2が血中において著しい程度に検出されるということが分かる。
前記実施例において、P値は、垂直両側スチューデントt-検定(unpaired two-tailed Student’s t-test)を利用し、3回の独立した実験から平均+_SDで示した。
以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。従って、前述の開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。
Claims (12)
- 個体から分離された試料と、BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせと、を接触させる段階と、
前記BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを接触させて形成される複合体から、前記試料において、BAG2の存在またはレベルを測定する段階と、および
前記試料から測定されたBAG2の存在またはレベルを、対照群から測定されたBAG2レベルと比較する段階と、を含む乳癌の検出を補助する方法であって、
前記試料は、血液、血清、血漿、またはそれらの組み合わせであって、
前記BAG2ポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号1または2のアミノ酸配列を有するものである、方法。 - 前記BAG2は、血液、血清、血漿、またはそれらの組み合わせ中で可溶性である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法は、前記個体から分離された試料と、カテプシンBのポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせと、を接触させる段階と、
前記カテプシンBのポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを接触させて形成される複合体から、カテプシンBの存在またはレベルを測定する段階と、および
前記試料から測定されたカテプシンBの存在またはレベルと、対照群から測定されたカテプシンBのレベルと、を比較する段階と、をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記カテプシンBは、プロカテプシンBである、請求項3に記載の方法。
- 前記カテプシンBポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号3ないし8のうちから選択されるいずれか1つのアミノ酸配列を有する、請求項3に記載の方法。
- 前記試料において、BAG2またはカテプシンBの存在またはレベルを測定する段階は、ウェスタンブロッティング、ELISA、放射線免疫分析(RIA)、放射免疫拡散法、オクタロニー免疫拡散法、ロケット免疫電気泳動、組織免疫染色、免疫沈澱分析法、補体固定分析法、FACS、蛋白質チップ、またはそれらの組み合わせによって行われる、請求項3に記載の方法。
- 前記乳癌は、転移性乳癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記乳癌は、三重陰性乳癌(TNBC)である、請求項1に記載の方法。
- 血液、血清、血漿、またはそれらの組み合わせに存在するBAG2を検出するものであり、
前記BAG2ポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせを含む、乳癌診断用キット。 - 前記キットは、カテプシンBのポリペプチド、またはその断片に特異的に結合する抗体、ポリペプチド、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項9に記載のキット。
- 前記乳癌は、転移性乳癌である、請求項9に記載のキット。
- 前記乳癌は、三重陰性乳癌(TNBC)である、請求項9に記載のキット。
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