JP7101279B2 - 新規なベンゾイミダゾール誘導体、この製造方法及び、これの抗がん剤の用途 - Google Patents
新規なベンゾイミダゾール誘導体、この製造方法及び、これの抗がん剤の用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7101279B2 JP7101279B2 JP2021031662A JP2021031662A JP7101279B2 JP 7101279 B2 JP7101279 B2 JP 7101279B2 JP 2021031662 A JP2021031662 A JP 2021031662A JP 2021031662 A JP2021031662 A JP 2021031662A JP 7101279 B2 JP7101279 B2 JP 7101279B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- glucose
- albendazole
- sugar
- benzimidazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本発明は、新規なベンゾイミダゾール誘導体、この製造方法及び、これの抗がん剤の用途に関する。
ベンゾイミダゾール（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ）は、ベンゼン環にイミダゾール環の付いた化合物であって、多様な生活性及び生理作用があり、様々な薬物の母核として関心を集めている。このようなベンゾイミダゾール構造を有している化合物は、置換基によって様々な病気に効果を示すと報告されており、例えば、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、抗がん剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤などとして開発されている。
ベンゾイミダゾールは、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）の形成を抑制する特性が複数の論文に発表されている（参照：Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．，２０１７ Ｊｕｌ；９０（１）：４０－５１；Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＲＥＰＯＲＴＳ，２０１８，８：１１９２６；ａｎｄ ＡＮＴＩＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ，２９：３７９１－３７９６，２００９）。しかし、ベンゾイミダゾールは、正常細胞と非正常細胞（つまり、がん発現細胞）を区分せずに進入し、これにより、正常細胞及び非正常細胞において同様、微小管の形成を抑制するものと知られている。
また、がん細胞は、ブドウ糖を大量に吸収する特性を示すが、ＧＵＬＴチャネルを細胞膜に移動させるために、必ず微小管を利用し、がん細胞の場合は、正常細胞に比べて、１０００倍位のＧＵＬＴチャネルを生成すると報告されている（参照：Ｌ．Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．／Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １２０３（２０２０）１２７３６１）。
そのため、ベンゾイミダゾール誘導体を正常細胞よりもがん細胞に集中して投入し、微小管の形成を抑制させると、ＧＵＬＴチャネルの生成が抑制され、ブドウ糖の吸収を遮断し得、その結果、がん細胞の増殖を著しく抑制することができ、これにより、体内免疫システムは、上記のように、増殖の抑制されたがん細胞を攻撃して、抗がん効果を示すと知られている（参照：ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＡＮＤ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣ ＭＥＤＩＣＩＮＥ１３：５９５－６０３，２０１７）。
しかし、ベンゾイミダゾール誘導体は、普通、水性溶解度が低くて、生体吸収率が低いため、がん細胞の増殖を有効に抑制するためには、高い濃度や相当な量を投与しなければならず、このため、正常細胞にも相当副作用が表れると報告されている（参照：Ｖｏｊｎｏｓａｎｉｔ Ｐｒｅｇｌ．２００８ Ｊｕｌ；６５（７）：５３９－４４，Ｉｎｆｅｃｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ２０１８；５０（１）：１－１０）。
したがって、ベンゾイミダゾール誘導体は、胃腸管における吸収を向上させる薬物（例：シメチジンのようなＨ２水溶剤遮断剤又は胃酸分泌抑制剤）と共に投与するか、ベンゾイミダゾール誘導体自体の水溶性を向上させるために、水溶性置換基を導入することが提案されている。
例えば、特許文献１（国際特許公開ＷＯ１９９８／０５１３０４、１９９８年１１月１９日公開）では、２－カーバメートベンゾイミダゾール誘導体は、哺乳動物の腫瘍及びがんの増殖を抑制し、ウイルス性感染症を治療することができることを開示しているが、水性溶解度及び生体吸収率は、上述したように低くて、薬理効果が十分でない。
特許文献２（国際特許公開ＷＯ２００５／０５８８７０、２００５年６月３０日公開）では、１－アリール－２－アミノベンゾイミダゾール誘導体の２－アミノ基に、３－ヒドロキシプロピル基、２，３－ジヒドロキシプロピル基又は２－カルボキサミドエチル基のように、水溶性を増加させる置換基を付着した化合物を、呼吸器細胞融合ウイルス複製阻害剤として使用することが開示されているが、水性溶解度及び生体吸収率が十分でない。
特許文献３（国際特許公開ＷＯ１９９８／０５６７６１、１９９８年１２月１７日公開）では、ベンゾイミダゾール誘導体の１－位置の窒素原子にβ－Ｄ－リボピラノース由来のピラノース環を置換させた化合物及び、これを使用したウイルス感染の治療及び予防のための用途を開示している。上記特許文献におけるピラノース環は、２～３個以上のヒドロキシル基を含んでいてもよく、ベンゾイミダゾール誘導体の水溶性を大幅に上昇させており、注射剤としての使用可能性も開示している。しかし、ピラノース環がベンゾイミダゾールの１－位置に連結された誘導体のみを開示しており、ベンゾイミダゾールが２－アミノ基を含む場合も、２－アミノ基への反応を避ける反応経路を採用していることが分かる。
かかるベンゾイミダゾール誘導体の中で、駆虫剤として知られたアルベンダゾール、フェンベンダゾール 、メベンダゾール、フルベンダゾールなどのような２－アミノ－ベンゾイミダゾール誘導体は、驚くほどの抗がん効果が表れることが知られつつ、改めて関心を集めているが、これらの低い水溶性及び生体利用率を向上させる方案についても関心が集められている。
駆虫剤として使用されるアルベンダゾールとフェンベンダゾールは、ベンゾイミダゾールカーバメート（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｃａｒｂａｍａｔｅ）系化合物であって、細胞に吸収されるとき、がん細胞と正常細胞に同様に吸収される。そのため、この化合物をがん細胞のみに選択的に吸収させることが難しい。
一方、あらゆる細胞のエネルギー源であるグルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）は、細胞のＧＵＬＴ（ｇｌｕｓｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを介して吸収されるが、ウイルスに感染した細胞は、正常細胞よりも多量のグルコースをエネルギー源として使用すると、複数の文献において既に報告されている（参考：ＢＭＣ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２０１９）１７：５９）、（Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８９：２３５８－２３６６．）、（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２０１３；４４４（１－２）：３０１－９）。
結論として、がん細胞は、ブドウ糖を含む糖化合物を正常細胞に比べて、相対的に非常に多く吸収するといえる。
以上のような点を考慮して、がん細胞がブドウ糖を含む糖化合物（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を正常細胞に比べて、過量吸収する現象を新しいベンゾイミダゾール誘導体の設計に活用し、このような新しいベンゾイミダゾール誘導体を簡単な工程及び経済的な費用で提供することができる方法を開発しようとした。
（特許文献１）特許文献１（国際特許公開ＷＯ１９９８／０５１３０４、１９９８年１１月１９日公開）
（特許文献２）特許文献２（国際特許公開ＷＯ２００５／０５８８７０、２００５年６月３０日公開）
（特許文献３）特許文献３（国際特許公開ＷＯ１９９８／０５６７６１、１９９８年１２月１７日公開）
（特許文献２）特許文献２（国際特許公開ＷＯ２００５／０５８８７０、２００５年６月３０日公開）
（特許文献３）特許文献３（国際特許公開ＷＯ１９９８／０５６７６１、１９９８年１２月１７日公開）
本発明の目的は、上述した問題点を解決することができる、新しいベンゾイミダゾール誘導体を設計し、これの簡単かつ経済的な製造方法及び、これを使用する抗がん剤又は抗ウイルス剤としての用途を提供することである。
本発明が解決しようとする課題は、以上に言及した課題に制限されず、言及していないさらに他の課題は、以下の記載から当業者にとって明確に理解することができる。
上記目的を解決するために、本発明は、下記化１に示す新規なベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を提供する。
上記式において、
Ｒ１は、糖化合物残基であって、前記糖化合物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グルオース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：シコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性質体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択することができ、好ましくは、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース又はキシロースから選択することができ、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は相違し、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換されてもよく、及び、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択することができる。
Ｒ１は、糖化合物残基であって、前記糖化合物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グルオース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：シコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性質体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択することができ、好ましくは、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース又はキシロースから選択することができ、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は相違し、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換されてもよく、及び、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択することができる。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、下記化２で表される化合物であってもよい：
上記式において、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義したものと同様である。
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義したものと同様である。
本発明の一実施例によれば、上記化１又は化２において、
本発明の一実施例によれば、上記化１又は化２において、
ベンゾイミダゾール部位は、下記構造のうち一つを有し得る：
ベンゾイミダゾール部位は、下記構造のうち一つを有し得る：
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、下記化合物の中から選択することができる：
アルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フェンベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
メベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース。
アルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フェンベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
メベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース。
また、上記目的を解決するために、本発明は、下記化１ａのベンゾイミダゾールカーバメート化合物に、糖化合物の１次アルコール基（－ＯＨ）を反応させて結合することを特徴とする、下記化１に示すベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物の製造方法を提供する：
[化1]
[化1a]
上記式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記で定義したものと同様である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記で定義したものと同様である。
また、上記目的を解決するために、本発明は、上記化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を含有して、抗がん活性を示す薬学組成物を提供する。
本発明の一実施例によれば、上記化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、ＧＵＬＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを介して吸収されうる。
本発明の一実施例によれば、上記化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、微小管の形成を抑制し、糖類（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の吸収を抑制することができる。
本発明によれば、抗がん活性を有する新規なベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物及び、この製造方法が提供される。
本発明の効果は、上記の効果に限定されるものではなく、本発明の詳細な説明又は特許請求の範囲に記載した発明の構成から推論可能な全ての効果を含むことと理解しなければならない。
本発明を詳細に説明する前に、本明細書で使われた用語や単語は、一般的であるか、辞書的な意味のみに限定して解釈してはならない。本発明の発明者は、自己の発明を最も最善の方法により説明するために、各種用語の概念を適宜定義して使うことができ、さらには、これら用語や単語は、本発明の技術思想に符合する意味と概念に解釈すべきであることを知るべきである。
すなわち、本明細書で使われた用語は、本発明の好ましい実施例を説明するために使われるだけであり、本発明の内容を具体的に限定する意図に使われたものではなく、これら用語は、本発明の様々な可能性を考慮して定義された用語であることを知るべきである。
また、本明細書において、単数の表現は、文脈上、明確に他の意味に示さない限り、複数の表現を含んでいてもよく、同様、複数に表現されていても、単数の意味を含んでいてもよいことを知るべきである。
本明細書の全体において、ある構成要素が他の構成要素を「含む」と記載する場合は、別段の意味が記載されない限り、任意の他の構成要素を除くものではなく、任意の他の構成要素をさらに含んでいてもよいことを意味し得る。
また、以下では、本発明の説明において、本発明の要旨を曖昧にすると判断される構成、例えば、従来技術を含む公知技術に対する詳細な説明は省略し得る。
先ず、本発明を理解するために、本明細書で使われる用語について下記のように簡単に定義する。しかし、本発明は、このような用語や用語の定義によって限定されるものではない。
用語「抗がん剤」は、がん細胞の発育や増殖を抑制する物質又はそのような薬物を意味する。
用語「糖化合物」は、糖（ｓｕｇａｒ）からなる有機化合物の総称として使われる。
用語「チューブリン（ｔｕｂｕｌｉｎ）」は、生物のほとんどの細胞に存在する微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）を構成するタンパク質を意味する。
用語「微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ）」は、チューブリンというタンパク質の重合体からなっており、細胞骨格を維持し、細胞の運動性と細胞内輸送に関与する細胞器官を意味する。
用語「細胞分裂（ｃｅｌｌ ｄｉｖｉｓｉｏｎ）」は、生物の一つの母細胞が核分裂と細胞質分裂を経て、二つの細胞に分けられる現象を意味する。
以下では、本発明をさらに詳説する。
ベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物
本発明の第一目的は、下記化１に示すベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を提供することである：
本発明の第一目的は、下記化１に示すベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を提供することである：
[化1]
上記式において、
Ｒ１は、糖化合物残基であって、前記糖化合物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グルオース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：シコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性質体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択することができ、好ましくは、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース又はキシロースから選択することができ、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は相違し、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換されてもよく、及び、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択することができる。
Ｒ１は、糖化合物残基であって、前記糖化合物は、四炭糖アルドース（例：エリトロース、トレオース）、五炭糖アルドース（例：リボース、アラビノース、キシロース、リキソース）、六炭糖アルドース（例：アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グルオース、イドース、ガラクトース、タロース）、四炭糖ケトース（例：エリトルロース）、五炭糖ケトース（例：リブロース、キシルロース）、六炭糖ケトース（例：シコース、フルクトース、ソルボース、タガトース）、これらの異性質体、酸化物（ＣＨＯが－ＣＯＯＨに変換）、デオキシ誘導体（－ＯＨが－Ｈに変換、例：２－デオキシリボース、２－デオキシグルコース）、アミノ糖（－ＯＨが－ＮＨに変換、例：Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルガラクトサミン）、配糖体（グリコシド）、又はこれらの二糖類から選択することができ、好ましくは、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース又はキシロースから選択することができ、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は相違し、水素又は置換可能な炭化水素基であって、例えば、炭素原子数１～１０のアルキル基、環原子数３～１０のアリール基又はヘテロアリール基を示し、前記アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、チオール、アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール又はヘテロアリール基から選択される置換基に置換されてもよく、及び、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｒ２）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｒ２）－、－ＣＯ－からなる群から選択することができる。
上記化１の化合物は、ベンゾイミダゾールカーバメートに、糖化合物残基が結合している形態と理解することができる。
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、下記化２で表される化合物であってもよい：
[化2]
上記式において、
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義したものと同様である。
Ｒ１、Ｒ２及びＸは、上記で定義したものと同様である。
本発明の一実施例によれば、上記化１又は化２において、
本発明の一実施例によれば、上記化１又は化２において、
ベンゾイミダゾール部位は、下記構造のうち一つを有し得る：
ベンゾイミダゾール部位は、下記構造のうち一つを有し得る：
本発明の一実施例によれば、前記ベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、下記化合物の中から選択することができる：
アルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フェンベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
メベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース。
アルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、アルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フェンベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フェンベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
フルベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、フルベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース；
メベンダゾール－Ｄ－糖化合物結合体化合物として、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－１，２，３，４－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－グルコース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－フルクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－ガラクトース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－マンノース、メベンダゾール－２，３，４，６－β－Ｄ－キシロース。
ベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物の製造方法
本発明の第二目的は、下記化１ａのベンゾイミダゾールカーバメート化合物に、糖化合物の１次アルコール基（－ＯＨ）を反応させて結合する、下記化１に示すベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物の製造方法を提供する：
本発明の第二目的は、下記化１ａのベンゾイミダゾールカーバメート化合物に、糖化合物の１次アルコール基（－ＯＨ）を反応させて結合する、下記化１に示すベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物の製造方法を提供する：
[化1]
[化１ａ]
上記式において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記で定義したものと同様である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記で定義したものと同様である。
本発明によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、様々な方法により製造することができ、下記に製造方法の一例を提示する。
本発明によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を製造する一例として、下記の反応図式１～３を提示することができる。
反応図式１は、Ｄ－グルコースを、本発明によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物の製造に使用される中間物質であるグルコースペンタアセテート（１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）を製造し、グルコースペンタアセテート（１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）から１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース又は２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを製造する反応を示す。
［反応図式１］
反応図式２は、本発明の一実施例によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物である、アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコースを製造する反応を示す。代表的なベンゾイミダゾールカーバメートであるアルベンダゾールに、ブドウ糖（１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）の１次アルコール部分を反応させて結合した形態である。
［反応図式２］
反応図式３は、本発明の一実施例によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物である、アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコースを製造する反応を示す。代表的なベンゾイミダゾールカーバメートであるアルベンダゾールに、ブドウ糖（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）の１次アルコール部分を反応させて結合した形態である。
［反応図式３］
上記反応図式１～３から結果が出たベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、通常の方法により単離及び／又は精製した後、分光学的な方法（例：１Ｈ－ＮＭＲ）などにより確認することができる。
ベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物の抗がん剤の用途
本発明の第三目的は、上記化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を含有する薬学組成物又は薬理学的組成物を提供することである。
本発明の第三目的は、上記化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を含有する薬学組成物又は薬理学的組成物を提供することである。
本発明の一実施例によれば、化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を含有して、抗がん活性を有する薬学組成物を提供することができる。
本発明の一実施例によれば、化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、ＧＵＬＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを介して吸収される薬学組成物が提供される。
本発明の一実施例による化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、がん細胞のみを標的として選択的に抗がん作用することを特徴とする。
本発明の特徴の一つは、本発明の一実施例によるアルベンダゾール－グルコース化合物又はフェンベンダゾール－グルコース化合物は、アルベンダゾール又はフェンベンダゾールにグルコースが結合した形態で細胞に吸収されるとき、この化合物に結合したグルコースによってＧＵＬＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）チャネルを介して吸収されるように設計された。ＧＵＬＴチャネルは、正常細胞よりもがん細胞やウイルス感染細胞において大いに活性化していると知られている。特に、正常細胞よりもがん細胞において１０００倍位ＧＵＬＴチャネルを形成すると報告されている。本発明によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、正常細胞よりもＧＵＬＴチャネルの活性化したがん細胞に集中して吸収されると予想される（参照：Ｌ．Ｑｕａｎ ｅｔ ａｌ．／Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １２０３（２０２０）１２７３６１）。
本発明の一実施例によれば、化１のベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、微小管の形成を抑制し、糖類（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の吸収を抑制する薬学組成物が提供される。
本発明の利点の一つは、本発明による新規なベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物が、正常細胞よりも主にがん細胞のみに吸収され、その後、従来のベンゾイミダゾール化合物誘導体の知られた特性である微小管を形成するチューブリンに結合して、微小管の形成を妨げて細胞分裂を阻害し、これにより、細胞エネルギー源であるグルコースを含む糖化合物の吸収を遮断させることにより、がん細胞の死滅を効果的に誘導することができるという点である。
したがって、本発明による新規なベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、主にがん細胞に集中して吸収されるため、正常細胞には、毒性を最小化することができるように設計されただけでなく、がん治療のための抗がん剤化合物として有用に使用されることが望まれる。
以下では、実施例によって本発明をより詳説する。しかし、下記の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲は、下記の実施例によって限定されるものではない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者によって適宜修正されるか変更されうる。
実施例
実施例１：アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－β－Ｄ－グルコース（ＡＬ－１）の製造
＜実施例１－Ａ＞グルコースペンタアセテート（１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）の製造
実施例１：アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－β－Ｄ－グルコース（ＡＬ－１）の製造
＜実施例１－Ａ＞グルコースペンタアセテート（１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）の製造
［反応式１］
上記反応式１によって、グルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）からグルコースペンタアセテート（ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｅｎｔａａｃｅｔａｔｅ）を製造しており、反応手続き及び条件は、文献（Ｃｉｅｎｃｉａ ｅ Ａｇｒｏｔｅｃｎｏｌｏｇｉａ ４１（２）：２０１－２０８、Ｍａｒ／Ａｐｒ．２０１７）に記載した方法を参照した。
フラスコに１ｇのグルコース（０．００５６ｍｏｌ）、１０ｍＬの酢酸無水物（０．３１７ｍｏｌ）及び１ｇのエチルナトリウム（０．０１２ｍｏｌ）を添加して反応させ、グルコースペンタアセテート（１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）を得た。
前記生成物を、１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムを分析して、グルコースペンタアセテートの生成を確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータは、次のとおりである。
Ｈ ＮＭＲ ｄＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）５．７２、（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、５．１１－５．１６（１Ｈ、ｍ）、５．２５、（１Ｈ、ｔ Ｊ９．４）、５．１１－５．１６（１Ｈ、ｍ）、３．８２－３．８６（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ ｄｄ、Ｊ１２．４、Ｊ４．７）、４．１２（１Ｈ、ｄｄＪ１２．４、Ｊ２．４）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０３、（３Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）
Ｈ ＮＭＲ ｄＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）５．７２、（１Ｈ、ｄ、Ｊ８．３）、５．１１－５．１６（１Ｈ、ｍ）、５．２５、（１Ｈ、ｔ Ｊ９．４）、５．１１－５．１６（１Ｈ、ｍ）、３．８２－３．８６（１Ｈ、ｍ）、４．２９（１Ｈ ｄｄ、Ｊ１２．４、Ｊ４．７）、４．１２（１Ｈ、ｄｄＪ１２．４、Ｊ２．４）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．０３、（３Ｈ、ｓ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）
＜実施例１－Ｂ＞１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースの製造
［反応式２］
上記反応式２によって、グルコースペンタアセテートにおける１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを合成しており、反応手続き及び条件は、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、１９９８）に記載した方法を参照した。
実施例１－Ａで製造されたグルコースペンタアセテート（３．０ｇ、７．６６ ｍｍｏｌ）を３０．８℃でリン酸緩衝液３５０ｍｌに懸濁させた後、エステラーゼ（４０ｍｇ）を添加して反応させ、１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを得た。
前記生成物を、１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムを分析して、１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースの生成を確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータは、次のとおりである。
Ｈ ＮＭＲ ｄＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、１．９９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、２．０３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、２．１３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、２．３７（１Ｈ、ｍ、ＯＨ）、３．５５（１Ｈ、ｍ、Ｈｂ－６）、３．６８（１Ｈ、ｍ、Ｈａ－６）、３．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２９、４．１９ ａｎｄ １０、Ｈ－５）、５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．７ ａｎｄ １０、Ｈ－２）、５．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．８ ａｎｄ １０、Ｈ－４）、５．４８（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ１０ ａｎｄ １０、Ｈ－３） ａｎｄ ６．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．７、Ｈ－１）
Ｈ ＮＭＲ ｄＨ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１．９７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、１．９９（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、２．０３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、２．１３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３ＣＯ）、２．３７（１Ｈ、ｍ、ＯＨ）、３．５５（１Ｈ、ｍ、Ｈｂ－６）、３．６８（１Ｈ、ｍ、Ｈａ－６）、３．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ２．２９、４．１９ ａｎｄ １０、Ｈ－５）、５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ３．７ ａｎｄ １０、Ｈ－２）、５．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ９．８ ａｎｄ １０、Ｈ－４）、５．４８（１Ｈ、ａｐｐ ｔ、Ｊ１０ ａｎｄ １０、Ｈ－３） ａｎｄ ６．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ３．７、Ｈ－１）
＜実施例１－Ｃ＞アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースの製造
［反応式３］
上記反応式３によって、アルベンダゾールに１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを添加して、アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを合成した。
フラスコに磁性バーを入れて、アルベンダゾール（Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ、１ｇ、０．００３７７ｍｍｏｌｅ）と、実施例１－Ｂで得られた化合物１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース（１３．３ｇ、０．０３７７ｍｍｏｌｅ）を入れて、ＤＭＦ１２０ｍｌを添加した。常温で混合した後、磁性攪拌機を利用して酸触媒下で、９０℃で２４時間反応させた。反応後、常温に冷めた反応物を減圧蒸留して、ＭｅＯＨ：ＥＡを利用して精製し、化合物アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを１．３ｇ（修得率５９％）得た。
前記生成物の１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムを分析して、アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－a－Ｄ－グルコピラノースが生成されることを確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータは、次のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
＜実施例１－Ｄ＞アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－β－Ｄ－グルコースの製造
［反応式４］
上記反応式４によって、アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースにリパーゼを添加して、アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－β－Ｄ－グルコースを合成した。
フラスコに磁性バーを入れて、実施例１－Ｃで得られた化合物アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）と、Ａ－ＡＮＬ粉末を０．１ｇ入れた後、アセトニトリル３０ｍｌと０．１Ｍリン酸緩衝液２０ｍｌとの混合溶液を添加して、常温で４８時間反応させた。反応物をメタノールとエチルアセテートから抽出した後、シリカカラム（ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｕｍｎ）で精製して、アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコースを３２ｍｇ（修得率４５％）得た。
前記生成物を、１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムを分析して、アルベンダゾル－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－a－Ｄ－グルコースの生成を確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータは、次のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
実施例２：アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコースの製造
＜実施例２－Ａ＞グルコースペンタアセテート（１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）の製造
実施例１－Ａと同様に製造した。
＜実施例２－Ａ＞グルコースペンタアセテート（１，２，３，４，６－ペンタ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース）の製造
実施例１－Ａと同様に製造した。
＜実施例２－Ｂ＞２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースの製造
［反応式５］
上記反応式５によって、グルコースペンタアセテートにおける２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを合成しており、反応手続き及び条件は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、５３、４９３９－４９４５）に記載した方法を参照した。
グルコース（１０ｍｇ／ｍＬ、ＰＢＳ）を１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＦ／ＰＢＳ緩衝剤（０．０５Ｍ、ｐＨ７）に懸濁させた。リパーゼ（０．７５ｇ／ｍｍｏｌ ｓｕｇａｒ）を添加して反応させ、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを得た。
前記生成物を、１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムを分析して、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－a－Ｄ－グルコピラノースの生成を確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータは、次のとおりである。
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６ ５．５１（ｔ、１ Ｈ、Ｈ２、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．４３（ｄ、１Ｈ、Ｈｌａ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、５．２２（ｔ、１Ｈ、Ｈ３０、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．０５（ｄｔ、２Ｈ、Ｈ４４）、４．９２－４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、ＨｌＰ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．２８－３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．７７－３．４７（ｍ、１Ｈ、Ｈ５Ｐ）、２．０６（ｓ、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、２．０５（ｓ、３ Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、２．０１（９、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、２．００（ｓ、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、１．９９（ｓ、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）６ ５．５１（ｔ、１ Ｈ、Ｈ２、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、５．４３（ｄ、１Ｈ、Ｈｌａ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、５．２２（ｔ、１Ｈ、Ｈ３０、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、５．０５（ｄｔ、２Ｈ、Ｈ４４）、４．９２－４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、１Ｈ、ＨｌＰ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、４．２８－３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．７７－３．４７（ｍ、１Ｈ、Ｈ５Ｐ）、２．０６（ｓ、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、２．０５（ｓ、３ Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、２．０１（９、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、２．００（ｓ、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）、１．９９（ｓ、３Ｈ、ａｃｅｔｙｌ）
＜実施例２－Ｃ＞ アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースの製造
［反応式６］
上記反応式６によって、アルベンダゾールに２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを添加して、アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを合成した。
フラスコに磁性バーを入れて、アルベンダゾール（Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ、１ｇ、０．００３７７ｍｍｏｌｅ）と、実施例２－Ｂで得られた化合物２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース（１３．３ｇ、０．０３７７ｍｍｏｌｅ）を入れて、 ＤＭＦ１２０ｍｌを添加した。常温で混合した後、磁性攪拌機を利用して９０℃で２４時間反応した。反応後、常温に冷めた反応物を減圧蒸留して、ＭｅＯＨ：ＥＡを利用して精製し、化合物アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースを１．２ｇ（修得率５２％）得た。
前記生成物を、１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムを分析して、アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースの生成を確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータは、次のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
＜実施例２－Ｄ＞ アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－β－Ｄ－グルコースの製造
［反応式７］
前記反応式７によって、アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノースにリパーゼを添加して、アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－β－Ｄ－グルコースを合成した。
フラスコに磁性バーを入れて、実施例２－Ｃで得られた化合物アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノース（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌｅ）と、Ａ－ＡＮＬ粉末を０．１ｇ入れた後、アセトニトリル３０ｍｌと、０．１Ｍリン酸緩衝液２０ｍｌとの混合溶液を添加して、常温で４８時間反応させた。反応物をメタノールとエチルアセテートから抽出した後、シリカカラムで精製して、アルベンダゾール－２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコースを３０ｍｇ（修得率４２．１％）得た。
前記生成物を、１Ｈ－ＮＭＲスペクトラムを分析して、アルベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコースの生成を確認した。１Ｈ－ＮＭＲデータは、次のとおりである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ＝１１．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１．４６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝７．１４、４．４８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．３２（ｍ、４Ｈ）
実施例３：アルベンダゾール－１、２，３，４－テトラ－β－Ｄ－フルクトース（ＡＬ－２）の製造
グルコースの代わりにフルクトースを用いたことを除いては、上記実施例１と同じ方法により製造した。
グルコースの代わりにフルクトースを用いたことを除いては、上記実施例１と同じ方法により製造した。
実施例４：フェンベンダゾール－１，２，３，４－テトラ－β－Ｄ－グルコース（ＦＢ－１）の製造
アルベンダゾールの代わりにフェンベンダゾールを用いたことを除いては、上記実施例１と同じ方法により製造した。
アルベンダゾールの代わりにフェンベンダゾールを用いたことを除いては、上記実施例１と同じ方法により製造した。
実施例５：フェンベンダゾール－１、２，３，４－テトラ－β－Ｄ－フルクトース（ＦＢ－２）の製造
アルベンダゾールの代わりにフェンベンダゾールを用い、グルコースの代わりにフルクトースを用いたことを除いては、上記実施例１と同じ方法により製造した。
アルベンダゾールの代わりにフェンベンダゾールを用い、グルコースの代わりにフルクトースを用いたことを除いては、上記実施例１と同じ方法により製造した。
実験例１：がん細胞株の成長抑制試験
人間肺がん細胞株Ａ５４９、子宮頸がん細胞株Ｈｅｌａ、大膓がん細胞株ＨＴ－２９は、韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ、ソウル、韓国）から分譲されて培養培地で培養した。
人間肺がん細胞株Ａ５４９、子宮頸がん細胞株Ｈｅｌａ、大膓がん細胞株ＨＴ－２９は、韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ、ソウル、韓国）から分譲されて培養培地で培養した。
ＤＭＥＭ、１０％培養フラスコを使用して、３７℃で５％ＣＯ２含有の加湿された細胞培養インキュベーター内で、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、及び１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）をＫＣＬＢから提供された指針に従って、２－３日毎にトリプシン処理して、細胞を継代培養した。培養物が８０－９０％合流度になるまでに培養し、がん細胞株の成長抑制実験のために細胞を培養フラスコに連続して移した。
実験対象であるがん細胞株、人間肺がん細胞株Ａ５４９、子宮頸がん細胞株Ｈｅｌａ及び大膓がん細胞株ＨＴ－２９を、９６ウェルプレートにウェル当たり約１００００個の細胞でシーディングした。２４時間後、下記の表１に記載したように、化合物の４種を七つの濃度で各々のウェルに添加し、７２時間インキュベーションした。
上記表１において、アルベンダゾール、フェンベンダゾール及びドキソルビシンは、市販する化合物を用いており、アルベンダゾール－糖化合物は、実施例１－Ｄで製造されたものを使用した。
インキュベーション後、培地を捨てて、各々のウェルで細胞生存率をＷＳＴ－８細胞生存力分析キット（Ｑｕａｎｔｉ－ＭａｘＴＭ、ＢＩＯＭＡＸ）を使って、製造社の指示手続きに従って測定した。
分析は、生存細胞の脱水素酵素が、テトラゾリウム塩（Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｓａｌｔ）を分解して、ポルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）を生成する原理を利用しており、これにより、生きている細胞を定量評価した。
還元されたポルマザン塩料（ｆｏｒｍａｚａｎ ｓａｌｔ）は、細胞培養培地に可溶性であり、ポルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）の量は、生存細胞の数に正比例する（Ｓｌａｔｅｒ、Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１９６３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ７７：３８３．ｖａｎ ｄｅ Ｌｏｏｓｄｒｅｃｈｔ，Ａ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１７４：３１１－３２０、１９９４．Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４８：５８９－６０１，１９８８．）。
図１は、がん細胞株の成長抑制試験の結果を示したものである。図１から確認することができるように、アルベンダゾール－糖化合物（ＡＬ－１）のがん細胞株の成長抑制効率が、最も優れることが分かる。
実験例２：正常細胞株における毒性試験
正常肺細胞株ＭＲＣ－５及び正常結腸ＣＣＤ－１８Ｃｏ細胞株は、韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ、ソウル、韓国）から分譲されて、完全な培養培地で培養した。
正常肺細胞株ＭＲＣ－５及び正常結腸ＣＣＤ－１８Ｃｏ細胞株は、韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ、ソウル、韓国）から分譲されて、完全な培養培地で培養した。
ＤＭＥＭ、１０％培養フラスコを使用して、３７℃で５％ＣＯ２含有の加湿された細胞培養インキュベーター内で、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．１ｍＭ ＭＥＭ非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、そして、１％ペニシリン－ストレプトマイシン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｓｉｎ）をＫＣＬＢから提供された指針に従って、２－３日毎にトリプシン処理して、細胞を継代培養した。培養物が８０－９０％合流度になるまでに培養し、がん細胞株の成長抑制実験のために、細胞を培養フラスコに連続して移した。
正常細胞株（ＭＲＣ－５及びＣＣＤ－１８Ｃｏ）を９６ウェルプレートにウェル当たり約１００００個の細胞でシーディングした。２４時間後、表２に記載した化合物の４種を六つの濃度でそれぞれウェルに添加して、７２時間インキュベーションした。
実験例１と同様、正常細胞株における細胞生存率及び分析を行った。
図２は、正常細胞株における毒性試験の結果を示したものである。図２から確認することができるように、アルベンダゾール－糖化合物（ＡＬ－１）の正常細胞株に対する毒性は、アルベンダゾール、フェンベンダゾール 、ドキソルビシンに比べて、非常に微弱であることが分かる。よって、アルベンダゾール－糖化合物（ＡＬ－１）は、がん細胞株の成長抑制効率に非常に優れ、正常細胞にはほとんど毒性を示さないため、がん細胞のみを標的として選択的に抗がん作用することを確認することができる。
上記表３は、前記実施例によって製造されたベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物の４種のがん細胞株の成長抑制試験と正常細胞株の毒性試験の結果をドキソルビシンと対比して、相対評価したことを示したものである。
上記表３における一番目のカラムは、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）に対し、がん細胞株の成長抑制試験であり、ＡＡは、対等（１－２倍）、Ａは、若干微弱（３－５倍）、Ｂは、微弱（５－１０倍）及び、Ｃは、非常に微弱（１０倍以上）であることを意味する。二番目のカラムは、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）に対し、正常細胞株に対する毒性試験であり、ＡＡは、毒性がほとんどない（１／１０倍）、Ａは、毒性が若干ある（１／３倍以下）、Ｂは、毒性が類似である（１－２倍）及び、Ｃは、毒性が高い（１０倍以上）ことを意味する。
上記表３のがん細胞株の成長抑制試験と、正常細胞株の毒性試験の結果、本発明によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、非常に優れるがん細胞の成長抑制活性を有し、正常細胞株の毒性試験では、毒性が非常に低く示された結果を確認した。よって、本発明によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物は、がん細胞のみを標的として選択的に抗がん作用することが分かる。
今まで、本発明による新規なベンゾイミダゾール誘導体、この製造方法及び、これの抗がん剤としての用途に関する具体的な実施例について説明したが、本発明の範囲から外れない限りでは、様々な実施変形が可能であることは自明である。
よって、本発明の範囲は、説明した実施例に限って定めてはならず、後述する特許請求の範囲のみならず、この特許請求の範囲と均等なものなどによって定めるべきである。
すなわち、前述した実施例は、全ての面から例示的なものであり、限定的なものではないと理解しなければならず、本発明の範囲は、詳細な説明よりは、後述する特許請求の範囲によって示され、その特許請求の範囲の意味及び範囲、そしてその等価概念から想到する、全ての変更又は変形された形態は、本発明の範囲に含まれると解釈すべきである。
Claims (5)
- 下記化１に示すベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物：
- 下記化６のベンゾイミダゾールカーバメート化合物に、糖化合物の１次アルコール基（－ＯＨ）を反応させて結合することを特徴とする、下記化５に示すベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物の製造方法：
- 請求項１の化１によるベンゾイミダゾールカーバメート－糖化合物結合体化合物を含有して、抗がん活性を表すことを特徴とする、
薬学組成物。 - 上記化合物は、ＧＵＬＴ（ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ）チャネルを介して吸収されることを特徴とする、
請求項３に記載の薬学組成物。 - 上記化合物は、微小管の形成を抑制し、糖類（ｓｕｇａｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の吸収を抑制することを特徴とする、
請求項３に記載の薬学組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20200038673 | 2020-03-30 | ||
| KR10-2020-0038673 | 2020-03-30 | ||
| KR10-2020-0125942 | 2020-09-28 | ||
| KR1020200125942A KR102583547B1 (ko) | 2020-03-30 | 2020-09-28 | 신규한 벤지미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항암제 용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2021161109A JP2021161109A (ja) | 2021-10-11 |
| JP7101279B2 true JP7101279B2 (ja) | 2022-07-14 |
Family
ID=74758635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021031662A Active JP7101279B2 (ja) | 2020-03-30 | 2021-03-01 | 新規なベンゾイミダゾール誘導体、この製造方法及び、これの抗がん剤の用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11667661B2 (ja) |
| EP (1) | EP3907230B1 (ja) |
| JP (1) | JP7101279B2 (ja) |
| CN (1) | CN113461752A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102342313B1 (ko) | 2021-08-27 | 2021-12-24 | (주)바이오메트릭스 테크놀로지 | 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물을 포함하는 미셀, 이의 제조방법, 이의 항암제 또는 항바이러스제로서의 용도 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002504105A (ja) | 1997-06-10 | 2002-02-05 | グラクソ グループ リミテッド | ベンゾイミダゾール誘導体 |
| WO2017095950A2 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Children's Medical Center Corporation | Compounds for treating proliferative diseases |
| WO2019157338A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | The Johns Hopkins University | Mebendazole prodrugs with enhanced solubility and oral bioavailability |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6506783B1 (en) | 1997-05-16 | 2003-01-14 | The Procter & Gamble Company | Cancer treatments and pharmaceutical compositions therefor |
| EP1711485B1 (en) | 2003-12-18 | 2009-05-13 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Amino-benzimidazoles derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication |
| CN101215305B (zh) * | 2008-01-03 | 2011-01-19 | 青岛科技大学 | 葡萄糖基硫脲杂环化合物及其合成方法和在抗肿瘤方面的应用 |
| CN101906125B (zh) * | 2010-07-13 | 2012-11-14 | 山东大学 | 4″-苯并咪唑-5-甲酰基-肼基甲酸酯克拉霉素衍生物及中间体 |
| CN106892948B (zh) * | 2015-12-17 | 2022-07-26 | 宜昌东阳光长江药业股份有限公司 | 吡喃葡萄糖基衍生物及其在医药上的应用 |
| CN109286375B (zh) | 2017-07-19 | 2021-03-02 | 陕西亚成微电子股份有限公司 | 一种用于包络跟踪的电源 |
-
2021
- 2021-02-25 EP EP21159271.2A patent/EP3907230B1/en active Active
- 2021-03-01 JP JP2021031662A patent/JP7101279B2/ja active Active
- 2021-03-03 CN CN202110235444.3A patent/CN113461752A/zh active Pending
- 2021-03-08 US US17/195,425 patent/US11667661B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002504105A (ja) | 1997-06-10 | 2002-02-05 | グラクソ グループ リミテッド | ベンゾイミダゾール誘導体 |
| WO2017095950A2 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Children's Medical Center Corporation | Compounds for treating proliferative diseases |
| WO2019157338A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | The Johns Hopkins University | Mebendazole prodrugs with enhanced solubility and oral bioavailability |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ADEKOLA,K. et al.，Glucose transporters in cancer metabolism，Current Opinion in Oncology，2012年，Vol.24, No.6，p.650-654 |
| AGUAYO-ORTIZ,R. et al.，Structure-based approaches for the design of benzimidazole-2-carbamate derivatives as tubulin polymerization inhibitors，Chemical Biology & Drug Design，2017年，Vol.90, No.1，p.40-51 |
| DOGRA,N. et al.，Fenbendazole acts as a moderate microtubule destabilizing agent and causes cancer cell death by modulating multiple cellular pathways，Scientific Reports，2018年，Vol.8, No.1，p.1-15 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3907230A1 (en) | 2021-11-10 |
| JP2021161109A (ja) | 2021-10-11 |
| US11667661B2 (en) | 2023-06-06 |
| CN113461752A (zh) | 2021-10-01 |
| US20210300959A1 (en) | 2021-09-30 |
| EP3907230B1 (en) | 2024-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100374477B1 (ko) | 암치료를위한화합물및방법 | |
| EP0646125B1 (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues and pharmaceutical use thereof | |
| WO2009126556A1 (en) | Pan-selectin inhibitor with enhanced pharmacokinetic activity | |
| KR20200143365A (ko) | 나노입자 조성물 | |
| JPS63275598A (ja) | デスアザプリン―ヌクレオシド―誘導体 | |
| US10913765B2 (en) | Liver specific delivery-based gemcitabine prodrug nucleoside cyclic phosphate compound, and application thereof | |
| KR100272732B1 (ko) | 항바이러스성을 나타내는 누클레오시드 및 누클레오시드 유사체의 아실 유도체 및 이 화합물을 함유하는 약학 조성물 | |
| JP7101279B2 (ja) | 新規なベンゾイミダゾール誘導体、この製造方法及び、これの抗がん剤の用途 | |
| JPH01308267A (ja) | 新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 | |
| JPH05509327A (ja) | 抗炎症および抗ウイルス活性を有する蛋白質キナーゼｃモジュレーター | |
| CN114195814A (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| KR102583547B1 (ko) | 신규한 벤지미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이의 항암제 용도 | |
| JP4879398B2 (ja) | グリセリルヌクレオチド、それらの製造法および使用 | |
| JP2016510723A (ja) | 転移抑制活性を有するリン含有糖アナログ複素環 | |
| Agelis et al. | Synthesis and molecular modelling of unsaturated exomethylene pyranonucleoside analogues with antitumor and antiviral activities | |
| WO2012165394A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| AU2016286071A1 (en) | Total synthesis of shishijimicin A and analogs thereof | |
| JP7376108B2 (ja) | 新規なベンズイミダゾール誘導体、その製造方法及びその抗癌剤または抗ウイルス剤としての用途 | |
| US9956198B2 (en) | Furo[3,4-b]pyran compounds and pharmaceutical uses | |
| CA1162853A (en) | Medicaments containing 5-alkyl-pyrimidine nucleosides and use as cytostatic and virostatic agents | |
| JP2021527116A (ja) | 選択的ａ２ａ受容体アンタゴニスト | |
| KR20080086481A (ko) | 암의 치료를 위한 디옥솔란 유도체 | |
| CN116178464B (zh) | 糖靶向的gsh响应型埃博霉素b纳米前药及制备方法与应用 | |
| JP2002535276A (ja) | ４−デメチルペンクロメジンのアシル誘導体、その使用及び調製 | |
| HU208019B (en) | Process for producing alkoxy-methyliden-epi-podofillotoxin-glucosides and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210301 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220222 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220418 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220607 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220614 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220621 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220704 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7101279 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |