JP7080450B2

JP7080450B2 - 医療用金属材料、その製造方法およびそれを用いた医療機器

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Publication number: JP7080450B2
Application number: JP2017214284A
Authority: JP
Inventors: 正紀菊池
Original assignee: National Institute for Materials Science
Current assignee: National Institute for Materials Science
Priority date: 2017-11-07
Filing date: 2017-11-07
Publication date: 2022-06-06
Anticipated expiration: 2037-11-07
Also published as: JP2019084021A

Description

本発明は、チタン系材料を用いた医療用金属材料、その製造方法およびそれを用いた医療機器に関する。

チタン系材料は、軽量、非磁性、機械的特性、耐食性、生体適合性を有することから、インプラントなどの生体埋込を目的とした医用分野への応用が盛んである。特に、チタン系材料は、生体適合性に優れるため、整形外科、循環器外科・内科、歯科などにおいて、硬組織代替材料や長期間の埋込に使用される。しかしながら、血液と直接接触する部位へチタン系材料を埋め込むと、血栓ができることが知られている。

これに対して、チタンの表面を改質する試みがある（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照）。非特許文献１および非特許文献２は、いずれも、チタンの陽極酸化により表面にチタニア（二酸化チタン）からなるナノチューブを形成し、それにより、血液凝固が抑制されることを報告する。しかしながら、実用に際しては、抗血栓性のさらなる改善が求められている。

一方、チタンの表面を改質する別の試みがある（例えば、非特許文献３を参照）。非特許文献３は、チタン上のチタニアコーティングを分極することにより、生体親和性が向上することを報告している。しかしながら、非特許文献３のチタニアコーティングは、抗血栓性を有しないため、血液と直接接触する部位への埋込には適さない。

ＳｏｍｎａｔｈＣ．Ｒｏｙら，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２８，４６６７－４６７２，２００７ＢａｒｂａｒａＳ．Ｓｍｉｔｈら，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．Ａ，Ｖｏｌ．９５，Ｉｓｓｕｅ２，３５０－３６０，２０１０ＣｈｕｆａｎＭａら，ＡｃｔａＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ，８，８６０－８６５，２０１２

以上から、本発明の課題は、抗血栓性に優れた生体内に留置するための医療用金属材料、その製造方法およびそれを用いた医療機器を提供することである。

本発明による改質層を備えた金属基体からなる医療用金属材料は、前記金属基体は、チタンまたはチタン合金からなり、前記改質層は、少なくとも一端に開口部を有し、前記金属基体の表面に対して前記開口部が前記金属基体から遠ざかるように配列した複数のナノチューブからなり、前記複数のナノチューブのそれぞれは、少なくともチタニアを含有し、前記複数のナノチューブのそれぞれは、分極しており、これにより上記課題を解決する。
前記複数のナノチューブの少なくとも一部は、前記改質層の前記金属基体に対向する側の表面の分極電荷が負となるように分極していてもよい。
前記チタニアは、アナターゼ型のチタニアを含有してもよい。
前記チタニアは、ルチル型のチタニアをさらに含有してもよい。
前記複数のナノチューブのそれぞれは、５μｍ以上３０μｍ以下の範囲のチューブ長を有し、３０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下の範囲の直径を有し、５ｎｍ以上５０ｎｍ以下の範囲の壁厚を有してもよい。
前記複数のナノチューブのそれぞれは、５μｍ以上１５μｍ以下の範囲のチューブ長を有し、３０ｎｍ以上８０ｎｍ以下の範囲の直径を有し、５ｎｍ以上２０ｎｍ以下の範囲の壁厚を有してもよい。
前記改質層は、１０ｎｍ以上２００ｎｍ以下の範囲の平均表面粗さを有してもよい。
前記改質層は、５０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下の範囲の平均表面粗さを有してもよい。
前記改質層は、１×１０^-6Ｓ／ｍ以上５×１０^-3Ｓ／ｍ以下の導電率を有してもよい。
前記改質層は、５．５×１０^-5Ｓ／ｍ以上１×１０^-3Ｓ／ｍ以下の導電率を有してもよい。
本発明による上述の医療用金属材料を製造する方法は、チタンまたはチタン合金からなる金属基体の表面を陽極酸化するステップと、前記陽極酸化された金属基体を分極するステップとを包含し、これにより上記課題を解決する。
前記陽極酸化された金属基体を熱処理するステップをさらに包含してもよい。
本発明による生体に埋め込みまたは接合して使用される医療機器は、血液が接触する部位の少なくとも一部が、上述の金属材料からなり、これにより上記課題を解決する。
前記医療機器は、人工心臓弁、血管ステント、人工心肺装置および透析装置からなる群から選択されてもよい。

本発明の医療用金属材料は、チタンを含有する改質層を備えたチタンまたはチタン合金である金属基体からなるので、生体適合性に優れる。また、改質層は、少なくとも一端に開口部を有し、金属基体の表面に対して開口部が金属基体から遠ざかるように配列した複数のナノチューブからなるので、金属基体の表面の親水性を向上できる。加えて、複数のナノチューブは分極しているので、改質層の表面に電位が生じる。これら親水性の向上および表面電位の生成によって、抗血栓性が劇的に向上し得る。このような医療用金属材料を血液が接触する部位の少なくとも一部に利用すれば、血液の凝固を抑制できるので、生体に埋め込みまたは接合して使用される医療機器に利用できる。

本発明の上述の医療用金属材料は、チタンまたはチタン合金からなる金属基体の表面を陽極酸化するステップと、陽極酸化された金属基体を分極するステップとによって製造されるので、特殊な技能や高価な装置を不要とし、実用に即している。

本発明の医療用金属材料を示す模式図本発明の医療用金属材料を製造するプロセスを説明するフローチャート陽極酸化ステップを実施する模式図分極ステップを実施する模式図実施例１の金属材料のＳＥＭ像を示す図実施例４の金属材料のＳＥＭ像を示す図実施例１および実施例４の金属材料の表面のＡＦＭ像を示す図実施例１の金属材料の熱処理前後のＸＲＤパターンを示す図実施例４の金属材料の熱処理前後のＸＲＤパターンを示す図実施例／比較例１～７の金属材料の表面上の液滴の様子を示す図実施例／比較例１～３の金属材料の抗血栓性評価後の表面の様子を示す図実施例／比較例４～６の金属材料の抗血栓性評価後の表面の様子を示す図比較例７のチタンシートおよび比較例８のガラス基板の抗血栓性評価後の表面の様子を示す図

以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態を説明する。なお、同様の要素には同様の番号を付し、その説明を省略する。
本発明の医療用金属材料およびその製造方法について説明する。

図１は、本発明の医療用金属材料を示す模式図である。

本発明の医療用金属材料（以降では単に本発明の金属材料と称する）１００は、改質層１１０を備えた金属基体１２０からなり、金属基体１２０の表面が改質されている。金属基体１２０は、チタンまたはチタン合金からなる。チタンは、ＡＳＴＭのＦ６７－９５－Ｇｒ．２の規格を満たす純チタンであってよい。チタン合金は、生体適合性（生体親和性ともいう）を有するチタンを含有する金属であれば制限はないが、例示的には、Ｔｉ－６Ａｌ－４Ｖ合金ＥＬＩ、Ｔｉ－６Ａｌ－７Ｎｂ、Ｔｉ－１３Ｚｒ－１３Ｎｂ、Ｔｉ－１５Ｍｏ－５Ｚｒ－３Ａｌ、Ｔｉ－６Ａｌ－２Ｎｂ－１Ｔａ等の規格を満たすチタン合金が好ましい。

改質層１１０は、少なくとも一端に開口部を有する複数のナノチューブ１３０からなり、一方の開口部が、金属基体１２０の表面に対して、その金属基体１２０の表面から遠ざかるように配列している。図１では、ナノチューブ１３０は、その長手方向が金属基体１２０の表面に対して垂直となるように配列しているが、垂直でなくてもよく、長手方向が金属基体１２０の表面に対して平行にならない限り斜めに配列していてもよい。このように複数のナノチューブ１３０が配列しているので、金属基体１２０の表面の親水性が向上し、血液成分の付着が抑制され得る。

複数のナノチューブ１３０のそれぞれは、少なくともチタニア（二酸化チタン）を含有する。これにより、本発明の金属材料１００は、全体がチタンを含有する材料からなるため、生体適合性に優れる。さらに、複数のナノチューブ１３０のそれぞれは、分極している。これにより、本発明の金属材料１００の改質層１１０の表面に電位が生じ、抗血栓性が劇的に向上し得る。

複数のナノチューブ１３０の少なくとも一部は、好ましくは、改質層１１０の金属基体１２０に対向する側の表面の分極電荷が負となるように分極している。改質層１１０が負の分極電荷を有せば、血小板そのものの付着が抑制されるため、血餅が生成しない。すなわち、血小板は負に帯電しており、改質層１１０と血小板との間で静電斥力が生じ、血小板が改質層１１０に付着できない。また、負の分極電荷は、タンパク質等の内皮細胞を優先的に付着するので、内皮細胞が付着した改質層１１０の表面は、血管の内壁と同様に機能する。その結果、血餅が生成しない。このようにして、抗血栓性がさらに向上し得る。

なお、少なくとも一部とする量は、抗血栓性の観点から、複数のナノチューブ１３０の１０％、さらに好ましくは、５０％、なおさらに好ましくは８０％である。負電荷を有するナノチューブ１３０が１０％未満である場合には、抗血栓性を有するが、劇的な向上が見られない場合がある。抗血栓性および製造効率の観点から、負電荷を有するナノチューブ１３０が少なくとも５０％とできる。もっとも高い抗血栓性を達成するには、負電荷を有するナノチューブ１３０が少なくとも８０％とできる。なお、図１では、分かりやすさのために、複数のナノチューブ１３０のすべてが、改質層１１０の金属基体１２０に対向する側の表面の分極電荷が負となるように分極しているが、一例に過ぎない。

複数のナノチューブ１３０におけるチタニアは、アナターゼ型のチタニアを含有する。これにより、抗血栓性が向上する。さらに好ましくは、複数のナノチューブ１３０におけるチタニアは、ルチル型のチタニアを含有する。アナターゼ型とルチル型との混合により、抗血栓性がさらに向上する。混合割合に特に制限はないが、製造の観点から、アナターゼ型のチタニアが、ルチル型のそれよりも多くなるように設定することがよい。

複数のナノチューブ１３０のそれぞれは、チタニア以外にも金属基体１２０であるチタンまたはチタン合金を含有してもよい。製造プロセスによっては、チタンまたはチタン合金が含有される場合もあるが、抗血栓性の低減に影響しない。

複数のナノチューブ１３０のそれぞれは、少なくとも一端に開口部を有するが、両端が開口部であってもよい。複数のナノチューブ１３０の両端が開口部の場合には、金属基体１２０の表面と一方の開口部とが接触するように配列する。なお、一端または両端が開口部であるナノチューブ１３０の制御は、後述する陽極酸化ステップにて行われる。

複数のナノチューブ１３０のそれぞれは、５μｍ以上３０μｍ以下の範囲のチューブ長を有し、３０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下の範囲の直径を有し、５ｎｍ以上５０ｎｍ以下の範囲の壁厚を有する。これにより、本発明の金属材料１００の表面の親水性が向上し得る。複数のナノチューブ１３０のそれぞれは、好ましくは、５μｍ以上１５μｍ以下の範囲のチューブ長を有し、３０ｎｍ以上８０ｎｍ以下の範囲の直径を有し、５ｎｍ以上２０ｎｍ以下の範囲の壁厚を有する。これにより、改質層１１０におけるナノチューブ１３０の密度が増大し、本発明の金属材料１００の表面の親水性がさらに向上し得、後述の分極ステップを容易にし得る。

改質層１１０は、上述したように複数のナノチューブ１３０からなるが、複数のナノチューブ１３０のチューブ長は一律ではなく、好ましくは、１０ｎｍ以上２００ｎｍ以下の範囲の平均表面粗さを有する。これにより、電気抵抗を高め、導電率を低減できるので、後述の分極ステップを実施できる。改質層１１０は、さらに好ましくは、５０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下の範囲の平均表面粗さを有する。これにより、抗血栓性を高めることができる。

改質層１１０は、好ましくは、１×１０^-6Ｓ／ｍ以上５×１０^-3Ｓ／ｍ以下の導電率を有する。これにより、後述の分極ステップを実施できる。改質層１１０は、さらに好ましくは、５．５×１０^-5Ｓ／ｍ以上１×１０^-3Ｓ／ｍ以下の導電率を有する。これにより、後述の分極ステップを容易に実施し、抗血栓性を高めることができる。

なお、図１では、平板状である金属基体１２０に改質層１１０が位置するが、金属基体１２０は、平板状に限らない。湾曲した表面を有してもよい。

本発明の金属材料１００は、チタン系合金からなるので生体適合性に優れ、高い抗血栓性を有するため、血液と接触しても血餅を生じない。このような金属材料１００を血液が接触する部位の少なくとも一部に利用した、生体に埋め込みまたは接合して使用される医療機器を構成できる。このような医療機器は、例示的には、人工心臓弁、血管ステント、人工心肺装置および透析装置からなる群から選択される。本発明の金属材料１００を適用したこれらの医療機器を用いれば、血餅の生成が抑制され、ワーファリン等の血栓溶解のための投薬が不要とできる。

図２は、本発明の医療用金属材料を製造するプロセスを説明するフローチャートである。

ステップＳ２１０：チタンまたはチタン合金からなる金属基体の表面を電気化学的な陽極酸化する。チタンまたはチタン合金は図１を参照して上述したとおりである。陽極酸化により上述した少なくとも一端に開口部を有するチタニアを含有し、金属基体の表面に対して開口部が離れるように配列した複数のナノチューブを形成できる。なお、陽極酸化は、例えば、非特許文献１および非特許文献２に記載の技術を用いることができるが、複数のナノチューブが図１を参照して説明した条件を満たすように制御することが望ましい。陽極酸化前に金属基体の表面を処理し、自然酸化膜などを除去することが好ましい。表面処理は、脱イオン蒸留水、アセトン、イソプロピルアルコール、メタノール等で超音波攪拌を用いた／用いない洗浄であってもよいし、ダイヤモンドペースト等を用いた化学機械研磨であってもよいし、機械研磨であってもよい。

陽極酸化の例示的な手順は次のとおりである。表面が処理された金属基体は、電解質溶液に入れられる。ここで、金属基体は陽極として、不活性な金属基板（例えば、金、インジウム、白金、ロジウム、パラジウム、ルテニウム等）は陰極として機能し、陽極と陰極とを銅線等で接続し、外部電源等により電圧を印加すればよい。

電解質溶液は、酸性溶液であり、例示的には、フッ酸、クロム酸および硫酸からなる群から選択される酸と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エチレングリコール（ＥＧ）およびＮ－メチル－２－ピロリンドン（ＮＭＰ）からなる群から選択される極性溶媒との組み合わせである。酸の濃度は、好ましくは、０．１体積％以上５体積％以下の範囲である。極性溶媒の選択によって、得られるナノチューブのチューブ長、直径および壁厚を調整できる。例えば、フッ酸とＤＭＳＯとを用いて得られるナノチューブのチューブ長、直径および壁厚は、フッ酸とＥＧとを用いて得られるナノチューブのそれらよりも大きい。なお、酸の濃度を「体積％」に代えて「ｗｔ％」を用いてもよく、これらの酸と極性溶媒との組み合わせにおいては、「０．１体積％以上５体積％以下」を「０．１ｗｔ％以上５ｗｔ％以下」と読み替えても本発明を実現できる。

陽極酸化の条件は、特に制限はないが、室温（１５℃以上３５℃以下）にて、１Ｖ以上１００Ｖ以下の範囲であり、１時間以上４８時間以下の時間である。条件によって、一端または両端に開口部を有するナノチューブを形成できる。

ステップＳ２２０：ステップＳ２１０で陽極酸化された金属基体を分極する。分極は、一対の電極間に金属基体を配置し、金属基体を加熱しながら電圧を印加すればよい。分極の条件は、１０Ｖ以上２００Ｖ以下、好ましくは、５０Ｖ以上１５０Ｖ以下の範囲であり、２００℃以上５００℃以下、好ましくは、３５０℃以上４５０℃以下の範囲で、３０分以上２時間以下保持すればよい。改質層に正の電圧を印加すれば、改質層の表面の分極電荷が正となり、改質層に負の電圧を印加すれば、改質層の表面の分極電荷が負となる。このようにして、改質層を備えた医療用金属材料を製造できる。

なお、ステップＳ２２０に先立って、陽極酸化された金属基体を熱処理してもよい。これにより、複数のナノチューブの結晶性を高めるとともに、不要なイオン等を除去できる。例示的には、酸素を含有する雰囲気中で、４５０℃以上６００℃以下の温度範囲で、１時間以上５時間以下の範囲、熱処理する。結晶性の向上に伴い、複数のナノチューブに、確実に、アナターゼ型のチタニアとルチル型のチタニアとを含有させることができる。あるいは、表面の分極電荷が維持される限り、ステップＳ２２０に続いて、熱処理を行っても、同様の効果が得られる。

次に具体的な実施例を用いて本発明を詳述するが、本発明がこれら実施例に限定されないことに留意されたい。

［実施例１］
実施例１では、図３および図４に示す手順にて、チタン上にチタニアを含有し、表面を負に分極させたナノチューブが配列した改質層を有する金属材料を製造した。

図３は、陽極酸化ステップを実施する模式図である。
まず、チタン上にチタニアを含有する複数のナノチューブを配列させた。厚さ０．５ｍｍ、２ｃｍ×１ｃｍの純チタンシート（Ｔｉ＞９９．５％、株式会社ニラコ製）と、２．５ｃｍ×２．５ｃｍの白金箔（純度９９．９９％）とを、アセトン、イソプロピルアルコール、メタノール中で、それぞれ、超音波攪拌をもちいて１５分洗浄した。次いで、それらを脱イオン蒸留水（ＤＩ水）中５分超音波洗浄し、ＤＩ水で洗浄し、乾燥させた。純チタンシートはＡＳＴＭのＦ６７－９５－Ｇｒ．２の規格を満たした。

陽極にチタンシートを、陰極に白金箔を用い、陽極酸化を行い、チタンシートの表面に複数のナノチューブを形成した（図２のステップＳ２１０）。陽極酸化の条件は、１００ｍＬのフッ酸のＤＭＳＯ溶液（溶液中のフッ酸の濃度は２体積％）中に、陽極と陰極との間を２ｃｍに維持して浸漬し、室温下で２４時間、６０Ｖ印加した。陽極酸化後、チタンシートをＤＩ水で３回洗浄し、室温で乾燥させた。

次いで、チタンシートを、酸素雰囲気中、昇温速度を１℃／分で５４０℃まで昇温し、３時間保持し、熱処理した。これにより、チタンシート上のナノチューブの結晶化を行い、フッ化物イオンなどの不要なイオンを除去した。

図４は、分極ステップを実施する模式図である。

次に、熱処理したチタンシートを分極した（図２のステップＳ２２０）。詳細には、チタンシートを一対の白金箔４１０で挟み、直流電圧１００Ｖを印加し、４００℃で１時間加熱した。ここで意図するチタンシートとは、金属基体であるチタンシート４３０上に、先の陽極酸化ステップによりナノチューブからなる層４２０が形成されたものであることに留意されたい。図４では、２つのチタンシートを一度に分極処理する様子を示すが、１つずつ行ってもよい。実施例１では、改質層の表面の分極電荷が負を有するように、分極した（図４において左の金属材料に相当）。

このようにして得られた実施例１の金属材料の表面（改質層）を走査型電子顕微鏡（ＦＥ－ＳＥＭ、Ｓ－４８００、株式会社日立製作所）で観察し、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ、ＮａｎｏｎａｖｉＩＩを搭載したＥ－Ｓｗｅｅｐ、セイコーインスツルメント株式会社）で評価した。観察結果を図５、図７および表２に示す。

実施例１の金属材料の表面の結晶相を、粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ、ＲＩＮＴ－ＵｌｔｉｍａＩＩＩ、株式会社リガク）によって同定した。測定は、単色化したＣｕＫα線を用い、走査速度２°／分で、１０°～８０°の２θの範囲を走査した。結果を図８に示す。実施例１の金属材料の表面を、エネルギー分散型Ｘ線分光法（ＥＤＸ、ＴＹＰＥ、ＢｒｕｋｅｒＩｎｃ．）により定性的に評価した。

実施例１の金属材料の表面の電気特性（電気抵抗および導電率）を、デジタルマルチメータで測定した。結果を表３に示す。実施例１の金属材料の表面の濡れ性および接触角を、液滴法およびゴニオメータ（接触角計ＤＭ－ＣＥ１、ＦＡＭＡＳ、協和界面科学株式会社）によって評価した。結果を図１０および表４に示す。

次に、クエン酸で抗凝固処理された牛の全血（クエン酸濃度：１．４３ｍＭ、品番１２０７０６１０、コスモバイオ株式会社）を用いて、実施例１の金属材料の抗血栓性を評価した。実施例１の金属材料をＣａおよびＭｇ不含のダルベッコリン酸緩衝液（ＤＰＢＳ、品番１４１９０－１４４、ＧＩＢＣＯ、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）で３７℃、１時間インキュベートした。抗凝固処理された牛の全血１．５ｍＬを金属材料に滴下し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベート後、０．１ＭのＣａＣｌ₂水溶液１５０μＬを添加し、血液と混合し、血液を凝固させた。金属材料をＤＰＢＳで３回洗浄し、室温下で１時間、３７％のホルムアルデヒドで金属材料の表面状態を固定し、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％濃度のエタノールで順次各１５分処理し、乾燥させた。乾燥後の実施例１の金属材料の表面状態を観察し、血栓形成率を算出した。結果を図１１および表５に示す。

［実施例２］
実施例２では、図３および図４に示す手順にて、チタン上にチタニアを含有し、表面を正に分極させたナノチューブが配列した改質層を有する金属材料を製造した。

実施例２は、図４に示す分極ステップにおいて、実施例１と逆に電圧を印加した（図４において右の金属材料に相当）以外は実施例１と同様であるため説明を省略する。実施例１と同様に、実施例２の金属材料を、ＳＥＭおよびＡＦＭ観察し、ＸＲＤおよびＥＤＸによる同定、電気特性、濡れ性、接触角および抗血栓性の評価を行った。これらの結果を図１０、図１１および表２～表５に示す。

［比較例３］
比較例３では、実施例１において、図４に示す分極ステップを行うことなく、チタン上にチタニアを含有し、表面を分極させていないナノチューブを配列する金属材料を製造した。

実施例１と同様に、比較例３の金属材料を、ＳＥＭおよびＡＦＭ観察し、ＸＲＤおよびＥＤＸによる同定、電気特性、濡れ性、接触角および抗血栓性の評価を行った。これらの結果を図１０、図１１および表２～表５に示す。

［実施例４］
実施例４では、図３および図４に示す手順にて、チタン上にチタニアを含有し、表面を負に分極させたナノチューブが配列した改質層を有する金属材料を製造した。

実施例４は、図３に示す陽極酸化ステップにおいて、ＤＭＳＯに代えて、エチレングリコール（溶液中のフッ酸の濃度は０．５ｗｔ％）とした以外は実施例１と同様であるため説明を省略する。実施例１と同様に、実施例４の金属材料を、ＳＥＭおよびＡＦＭ観察し、ＸＲＤおよびＥＤＸによる同定、電気特性、濡れ性、接触角および抗血栓性の評価を行った。これらの結果を図６、図７、図９、図１０、図１２および表２～表５に示す。

［実施例５］
実施例５では、図３および図４に示す手順にて、チタン上にチタニアを含有し、表面を正に分極させたナノチューブが配列した改質層を有する金属材料を製造した。

実施例５は、図４に示す分極ステップにおいて、実施例４と逆に電圧を印加した（図４において右の金属材料に相当）以外は実施例４と同様であるため説明を省略する。実施例１と同様に、実施例５の金属材料を、ＳＥＭおよびＡＦＭ観察し、ＸＲＤおよびＥＤＸによる同定、電気特性、濡れ性、接触角および抗血栓性の評価を行った。これらの結果を図１０、図１２および表２～表５に示す。

［比較例６］
比較例６では、実施例４において、図４に示す分極ステップを行うことなく、チタン上にチタニアを含有し、表面を分極させていないナノチューブを配列する金属材料を製造した。

実施例１と同様に、比較例６の金属材料を、ＳＥＭおよびＡＦＭ観察し、ＸＲＤおよびＥＤＸによる同定、電気特性、濡れ性、接触角および抗血栓性の評価を行った。これらの結果を図１０、図１２および表２～表５に示す。

［比較例７］
比較例７では、コントロールとして、表面に改質層を有しない実施例１のチタンシートを用い、その電気特性、濡れ性、接触角および抗血栓性の評価を行った。結果を、図１０、図１３および表３～表５示す。

［比較例８］
比較例８では、別のコントロールとして、ガラス基板を用い、その抗血栓性の評価を行った。結果を、図１３および表５示す。

以上の実施例／比較例１～８の実験条件を簡単のため表１に示し、結果を詳述する。

図５は、実施例１の金属材料のＳＥＭ像を示す図である。
図６は、実施例４の金属材料のＳＥＭ像を示す図である。

図５および図６によれば、実施例１および実施例４の金属材料の表面には、少なくとも一端に開口部を有する複数のナノチューブが、チタンシートの表面から開口部が遠ざかるように配列した改質層が形成されていることを確認した。また、実施例４の金属材料の改質層におけるナノチューブは、実施例１よりも密に形成されていることが分かった。

図５および図６を比較すると、実施例４の金属材料におけるナノチューブは、実施例１の金属材料におけるナノチューブに比べて、チューブ長が短く、直径および壁厚ともに短いことが分かった。なお、実施例２および比較例３の金属材料におけるナノチューブの様態は、実施例１のそれと同じであり、実施例５および比較例６の金属材料におけるナノチューブの様態は、実施例４のそれと同じであることを確認した。図５および図６からナノチューブのチューブ長、直径および壁厚を求め、表２にまとめる。

図７は、実施例１および実施例４の金属材料の表面のＡＦＭ像を示す図である。

図７（Ａ）および（Ｂ）は、それぞれ、実施例１および実施例４の金属材料の表面のＡＦＭ像である。（Ａ）と（Ｂ）とを比較すると、実施例１の金属材料の表面は平滑であり、実施例４の金属材料の表面は、実施例１のそれよりも粗く、５０ｎｍ以上１５０ｎｍの範囲の平均表面粗さを有した。図示しないが、実施例２の金属材料および比較例３の金属材料の表面は、実施例１のそれと同様であり、実施例５の金属材料および比較例６の金属材料の表面は、実施例４のそれと同様であった。

これらの結果から、本発明の方法における陽極酸化ステップにおいて、電解質溶液の選択によって、得られるナノチューブの大きさ、密度、表面粗さを制御した改質層を形成できることが示された。特に、ＤＭＳＯを用いれば、径が大きく、長いナノチューブが形成され、滑らかな表面を有する改質層となる。ＥＧを用いれば、径が小さく、短いナノチューブが形成され、粗い表面を有し、密な改質層となる。また、本発明の方法における分極ステップは改質層の様態に影響を及ぼさないことを確認した。

図８は、実施例１の金属材料の熱処理前後のＸＲＤパターンを示す図である。
図９は、実施例４の金属材料の熱処理前後のＸＲＤパターンを示す図である。

図８および図９において、ＸＲＤパターン（Ａ）は熱処理前のＸＲＤパターンであり、ＸＲＤパターン（Ｂ）は熱処理後のＸＲＤパターンを示す。図８および図９のいずれも、熱処理前のＸＲＤパターン（Ａ）は、金属基体であるチタンシートと微量のルチル型のチタニアとのピークを示したが、主として、アナターゼ型のチタニアに指数付けされた。一方、図８および図９のいずれも、熱処理後のＸＲＤパターン（Ｂ）によれば、熱処理によりピークがシャープとなり結晶成長が確認され、アナターゼ型のチタニアに加えて、ルチル型のチタニアの明瞭なピークも見られた。なお、実施例２および比較例３の金属材料のＸＲＤパターンは、実施例１のそれと同じであり、実施例５および比較例６の金属材料のＸＲＤパターンは、実施例４のそれと同じであることを確認した。このことからも、本発明の方法における分極ステップは改質層の結晶性に影響を及ぼさないことを確認した。

また、ＥＤＸによれば、いずれの金属材料の表面からも、ＴｉおよびＯが検出され、それ以外の元素は検出されなかった。このことからも改質層を構成するナノチューブはチタニアであることが示された。また、金属材料の本発明の方法における陽極酸化ステップを実施しても、電解質に基づく不純物が表面に付着する等の影響はないことが分かった。

これらから、本発明の方法の陽極酸化を行えば、少なくともチタニアを含有し、少なくとも一端に開口部を有する複数のナノチューブが、チタンシートの表面から開口部が遠ざかるように配列した改質層を形成でき、チタニアは、アナターゼ型およびルチル型を含むことが示された。

次に、金属材料の電気特性を表３に示す。表３には比較のため、改質層を有しないチタンシート（比較例７）の電気特性も併せて示す。

表３に示すように、ナノチューブからなる改質層を有することにより、金属材料の電気抵抗は増大し、導電率は、１×１０^-6Ｓ／ｍ以上５×１０^-3Ｓ／ｍ以下まで低減することが分かった。特に、実施例／比較例３～６の結果を参照すれば、本発明の方法の陽極酸化ステップにおいて、電解質溶液にＥＧを用いれば、その傾向が顕著であり、改質層は、５．５×１０^-5Ｓ／ｍ以上１×１０^-3Ｓ／ｍ以下の導電率を有することができることが分かった。改質層は、本発明の方法における分極ステップを実施するに十分な抵抗を有していることが確認された。

図１０は、実施例／比較例１～７の金属材料の表面上の液滴の様子を示す図である。

図１０（Ｇ）と、図１０（Ａ）～（Ｆ）とを比較すると、表面にナノチューブからなる改質層を有することによって、金属材料の表面は親水性となることが分かった。図１０から接触角を算出した。結果を表４に示す。

表４によれば、ナノチューブからなる改質層を有することによって、金属材料の表面は劇的に親水性となることが分かった。実施例／比較例１～６を参照すれば、表面に分極電荷を有する（すなわち、ナノチューブが分極している）方が、さらに親水性が向上し、表面の分極電荷が負である方が、なおさらに親水性が向上する傾向を示した。また、実施例／比較例１～３と、実施例／比較例４～６とを比較すると、改質層の表面粗さが粗い方がさらに親水性が向上する傾向を示した。このような親水性の向上は、血液成分中の血漿タンパク質の吸着を抑制できるので、本発明の金属材料の抗血栓性の向上を示唆する。

図１１は、実施例／比較例１～３の金属材料の抗血栓性評価後の表面の様子を示す図である。
図１２は、実施例／比較例４～６の金属材料の抗血栓性評価後の表面の様子を示す図である。
図１３は、比較例７のチタンシートおよび比較例８のガラス基板の抗血栓性評価後の表面の様子を示す図である。

図１１（Ａ）～（Ｄ）は、それぞれ、試験前の実施例１の金属材料の表面、試験後の実施例１の金属材料の表面、試験後の実施例２の金属材料の表面、および、試験後の比較例３の金属材料の表面を表す。図１２（Ａ）～（Ｄ）は、それぞれ、試験前の実施例４の金属材料の表面、試験後の実施例４の金属材料の表面、試験後の実施例５の金属材料の表面、および、試験後の比較例６の金属材料の表面を表す。図１３（Ａ）～（Ｃ）は、それぞれ、試験前の比較例７のチタンシートの表面、試験後の比較例７のチタンシートの表面、および、試験後の比較例８のガラス基板の表面を示す。図１１～図１３では、グレースケールで示すが、暗く示されていたり、濁って示されていたりする部分が血餅を表す。

図１１～図１３によれば、分極したナノチューブからなる改質層（すなわち、改質層の表面に正または負の分極電荷を有する）を備えた金属材料（図１１（Ａ）～（Ｂ）、図１２（Ａ）～（Ｂ））は、分極していないナノチューブからなる改質層を備えた金属材料（図１１（Ｃ）および図１２（Ｃ））、改質層を有しないチタンシート（図１３（Ａ））あるいはガラス基板（図１３（Ｂ））に比較して、血餅が見られず、抗血栓性に優れることが分かった。

さらに、図１１～図１３を用いて血栓形成率を算出した。ここでは、血栓形成率は、各試料の下端（図１１～図１３の下端）から１×１ｃｍ²の範囲に形成された血栓面積から算出した。表５に示す。

表５によれば、改質層の表面が分極している方が、抗血栓性が高く、改質層の表面が負の分極電荷を有する方が、改質層の表面が正の分極電荷を有するよりもさらに抗血栓性が向上することが示された。特に驚くべきは、実施例４の金属材料は、血栓形成率が０％であった。このことから、少なくともチタニアを含有し、５μｍ以上１５μｍ以下の範囲のチューブ長を有し、３０ｎｍ以上８０ｎｍ以下の範囲の直径を有し、５ｎｍ以上２０ｎｍ以下の範囲の壁厚を有するナノチューブからなり、表面の分極電荷が負となるよう分極しており、平均表面粗さが５０ｎｍ以上１５０ｎｍを有する改質層を有する金属材料は、特に、抗血栓性に優れることが分かった。

ここで、非特許文献１、２に記載されるように陽極酸化によってナノチューブが形成された表面を、非特許文献３に基づいて分極するという発想が容易でないことについて述べておきたい。すなわち、抗血栓性を向上させるために、生体親和性を向上（非特許文献３に記載の分極の効果）させるという発想はない。これは、生体親和性と抗血栓性とは一対一の対応ではなく、材料に応じて、それぞれの特性は異なるため、抗血栓性向上のために生体親和性に着目することはないためである。例えば、無機化合物として水酸アパタイトは、生体親和性が極めて高いが、抗血栓性は通常の程度である。有機化合物としてコラーゲンは、生体親和性が極めて高く、抗血栓性も高い。その他にも、アルミナ、ジルコニア、テフロン（登録商標）なども生体親和性が高いが、これらは抗血栓性を有しない、または、十分ではない。当業者であれば、生体親和性を有したとしても、抗血栓性の向上に必ずしもつながるものではないことから、本発明の顕著な効果ならびに飛躍的進歩を理解する。

本発明の医療用金属材料は、チタン系合金からなるので生体適合性に優れ、血液と接触しても血栓が生成せず、抗血栓性に優れる。このような金属材料を血液が接触する部位の少なくとも一部に利用すれば、血液の凝固を抑制できるので、生体に埋め込みまたは接合して使用される医療機器に利用できる。

１００医療用金属材料
１１０改質層
１２０金属基体
１３０ナノチューブ
４１０一対の白金箔
４２０ナノチューブからなる層
４３０チタンシート

Claims

改質層を備えた金属基体からなる血栓抑止のための抗血栓性医療用金属材料であって、
前記金属基体は、チタンまたはチタン合金からなり、
前記改質層は、少なくとも一端に開口部を有し、前記金属基体の表面に対して前記開口部が前記金属基体から遠ざかるように配列した複数のナノチューブからなり、
前記複数のナノチューブのそれぞれは、１０．５μｍ以上１５μｍ以下の範囲のチューブ長を有し、３０ｎｍ以上８０ｎｍ以下の範囲の直径を有し、５ｎｍ以上２０ｎｍ以下の範囲の壁厚を有し、
前記改質層は、５０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下の範囲の平均表面粗さを有し、
前記複数のナノチューブのそれぞれは、少なくともチタニアを含有し、
前記複数のナノチューブのそれぞれは、前記金属基体に対向する側の表面の分極電荷が負となるように分極している、金属材料。
前記チタニアは、アナターゼ型のチタニアを含有する、請求項１に記載の金属材料。
前記チタニアは、ルチル型のチタニアをさらに含有する、請求項２に記載の金属材料。
前記アナターゼ型のチタニアの含有量は、前記ルチル型のチタニアの含有量よりも多い、請求項３に記載の金属材料。
前記改質層は、１×１０^－６Ｓ／ｍ以上５×１０^－３Ｓ／ｍ以下の導電率を有する、請求項１～４のいずれかに記載の金属材料。
前記改質層は、５．５×１０^－５Ｓ／ｍ以上１×１０^－３Ｓ／ｍ以下の導電率を有する、請求項５に記載の金属材料。
チタンまたはチタン合金からなる金属基体の表面を、フッ酸、クロム酸および硫酸からなる群から選択される酸と、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびエチレングリコール（ＥＧ）からなる群から選択される極性溶媒とを用いて陽極酸化するステップと、
前記陽極酸化された金属基体の表面に負の電圧を印加するよう分極するステップと
を包含する、請求項１～６のいずれかに記載の血栓抑止のための抗血栓性医療用金属材料の製造方法。
前記陽極酸化された金属基体を熱処理するステップをさらに包含する、請求項７に記載の方法。
生体に埋め込みまたは接合して使用される医療機器であって、
血液が接触する部位の少なくとも一部は、請求項１～６のいずれかに記載の血栓抑止のための抗血栓性医療用金属材料からなる、医療機器。
前記医療機器は、人工心臓弁、血管ステント、人工心肺装置および透析装置からなる群から選択される、請求項９に記載の医療機器。