JP7074358B2 - 外因性ミトコンドリアを含むナチュラルキラー細胞および同細胞を含む医薬組成物 - Google Patents
外因性ミトコンドリアを含むナチュラルキラー細胞および同細胞を含む医薬組成物 Download PDFInfo
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例1.外因性ミトコンドリアを導入したNK細胞の生成
ヒト正常肝細胞(WRL-68)(CRL1458、ATCC)を、10%のウシ胎仔血清(FBS、Gibco製)、100μg/mlのストレプトマイシン、および100U/mlのアンピシリンを追加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)に播種し、72時間培養した。培養完了後、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(DPBS、Gibco製)で細胞を2回洗浄した。洗浄した細胞を0.25%のトリプシン-EDTA(TE、Gibco製)で処理して細胞を得た。得られた細胞について、ミトコンドリアを抽出するために、血球計数器を使用して細胞数を測定し、細胞約3×106個/mlの量の細胞を採取した。
DNA精製キット(NucleoSpin、MACHEREY-NAGEL GmbH&Co.KG製)を使用して、例1で採取したNK細胞から遺伝子全体を抽出した。抽出したDNAをWRL-68ミトコンドリア特異的同定プライマー(F:5’-CTA TTC TCT GTT CTT TCA TGG-3’(配列番号1)、R:5’-AAG TAT TTA TGG TAC CGT ACG-3’(配列番号2))とそれぞれ混合した。次いで、2X PCR Master Mix(Applied Biosystems製、Foster City、CA、USA)および三次蒸留水を添加して、得られた総量を10μlとし、Veriti96ウェル型サーマルサイクラー(Applied Biosystems製)を使用して所望のDNA部分を増幅した。
蛍光活性化セルソーター(FACS)解析を実施して、肝細胞由来ミトコンドリアがNK細胞中に送達されたかどうかを確認した。ヒト正常肝細胞から単離したミトコンドリアを500nMのGreen mitotracker(Thermo Fisher Scientific製、Waltham、USA)で処理した。5%CO2のインキュベーター内に37℃で10分間、得られたミトコンドリアを反応させ、洗浄した。肝細胞由来の蛍光標識したミトコンドリアを、遠心分離法を使用して免疫細胞中に送達し、次いで、免疫細胞を1mLのPBS中に再懸濁した。次いで、ミトコンドリア送達を確認し、FACS Caliburフローサイトメーター(BDBiosciences製、San Jose、CA、USA)を使用して解析した。結果を図2に示す。
正常肝細胞(WRL-68)由来ミトコンドリアがヒトNK細胞(NK92mi)中に送達されたかどうかを確認するために、NK細胞のミトコンドリアを500nMのGreen mitotracker(Thermo Fisher Scientific製、Waltham、USA)で処理し、5%CO2のインキュベーター内に37℃で10分間、反応させた。肝細胞の単離したミトコンドリアを500nMのred mitotrackerで処理した。5%CO2のインキュベーター内に37℃で10分間、得られたミトコンドリアを反応させ、次いで、NK細胞中に送達した。5μgのミトコンドリアを送達した後、得られた細胞を24ウェルプレートに播種し、5%CO2のインキュベーター内に37℃でインキュベートした。次いで、蛍光顕微鏡を使用して、24時間以内に細胞内送達を確認した。核染色用DAPI試薬を対照染色試薬として使用した。結果を図3に示す。
例1で採取した、外因性ミトコンドリアを導入したヒトNK細胞(NK92mi)では、NK細胞活性の指標である脱顆粒によりCD107aの発現を確認するために、ヒトNK細胞および標的細胞(K562)を10:1の比率で混合し、次いで、混合物を蛍光物質共役抗CD107aで処理した。得られた混合物を4時間、コインキュベートした。コインキュベートした後、表面染色のために、得られた混合物を抗CD56で処理し、30分間反応させた。次いで、蛍光活性化セルソーター(FACS)解析を実施した。結果を図4Aおよび4Bに示す。
例1で採取したNK細胞の抗がん活性を確認するために、採取したNK細胞を緑色蛍光染色(CFSE、Invitrogen製)で標識した標的細胞(K562)と10:1で混合し、次いで、5%CO2、37℃の条件のインキュベーター内で4時間、混合物をコインキュベートした。コインキュベートした後、NK細胞により殺傷される標的細胞を解析するために、得られた混合物を赤色蛍光染色(7-AAD、Invitrogen製)で処理し、次いで、10分間反応させた。殺傷標的細胞の蛍光強度を、蛍光活性化セルソーター(FACS)により解析した。結果を図5に示す。
胎盤(CHA bundang医療センターより提供、IRB No.1044308-201511-BR-022-02)由来間葉幹細胞を10%のウシ胎仔血清(FBS、Gibco製)、100μg/mlのストレプトマイシン、および100U/mlのアンピシリンを追加したアルファ最小必須培地(アルファMEM)に播種し、72時間培養した。
蛍光活性化セルソーター(FACS)解析を実施して、臍帯由来間葉幹細胞由来のミトコンドリアがNK細胞中に送達されたかどうかを確認した。臍帯由来間葉幹細胞から単離したミトコンドリアを500nMのRed mitotracker(Thermo Fisher Scientific製、Waltham、USA)で処理した。5%CO2のインキュベーター内に37℃で30分間、得られたミトコンドリアを反応させ、洗浄した。臍帯由来間葉幹細胞の蛍光標識したミトコンドリアを、遠心分離法を使用して免疫細胞中に送達し、次いで、細胞を1mLのPBS中に再懸濁した。次いで、ミトコンドリア送達を確認し、FACS Caliburフローサイトメーター(BDBiosciences製、San Jose、CA、USA)を使用して解析した。結果を図6に示す。
例7で採取したNK細胞の抗がん活性を確認するために、採取したNK細胞を緑色蛍光染色(CFSE、Invitrogen製)で標識した標的細胞(K562)と10:1で混合し、次いで、5%CO2、37℃の条件のインキュベーター内で4時間、混合物をコインキュベートした。コインキュベートした後、NK細胞により殺傷される標的細胞を解析するために、得られた混合物を赤色蛍光染色(7-AAD、Invitrogen製)で処理し、10分間反応させた。殺傷標的細胞の蛍光強度を、蛍光活性化セルソーター(FACS)により解析した。結果を図7に示す。
6~8週齢の雄のNOD.cg-Prkdcscid IL2rgtm1Sug/JicKoatマウスをKoatech Co.,Ltd.(Gyeonggi-do、Korea)から購入した。購入したマウスをCHA大学にある実験動物センターの清浄域において適応期間に供し、次いで、実験を行った。適応期間中、マウスを保持する環境は、12時間間隔で昼夜を有し、23±2℃の室温および40%~60%の湿度に維持した。マウスをこのような7日間の適応期間に供し、次いで、実験に投入した。このように準備したマウスに、尾静脈を介して(静脈内(i.v.)注射)K562細胞を細胞2×105個/100μlの量で投与して、急性骨髄性白血病モデルを作製した。
腫瘍関連マーカーであるp53およびc-Mycの発現分布を確認するために、例10に従って実験が行われた、実験群および対照群の血液を採取し、次いで、12,000×gで15分間遠心分離して血清を単離した。ウエスタンブロットキット(WB、Bio-Rad Laboratories,Inc.製)を使用してp53およびc-Mycの発現分布について単離した血清を解析した。結果を図9に示す。
例12.外因性ミトコンドリアを導入したPBMCの生成
臨床医が採取しておいた発明者の末梢血を(CHA医療センターにおいて)ファルコン管内でFicoll-Paque(Amersham Biosciences製)により1:1で処理し、次いで、得られた物を400×gで35分間、遠心分離に供してPBMCペレットを採取した。採取したPBMCをPBSで2回洗浄した。次いで、例1に従って単離したヒト肝細胞(WRL-68)由来ミトコンドリアを受容細胞1×105個当たり0.05、0.05、0.5および5μgの重量でPBMC中に送達した。
例12で採取したPBMCの抗がん活性を確認するために、採取したPBMCを緑色蛍光染色(CFSE、Invitrogen製)で標識した標的細胞(K562)と10:1で混合し、次いで、5%CO2、温度37℃の条件のインキュベーター内で4時間、混合物をコインキュベートした。コインキュベートした後、NK細胞により殺傷される標的細胞を解析するために、得られた混合物を赤色蛍光染色(7-AAD、Invitrogen製)で処理し、次いで、10分間反応させた。殺傷標的細胞の蛍光強度を、蛍光活性化セルソーター(FACS)により解析した。結果を図10に示す。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
[1] 外因性ミトコンドリアを含むナチュラルキラー細胞。
[2] 前記外因性ミトコンドリアが、筋細胞、肝細胞、線維芽細胞、上皮細胞、神経細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、または粘膜細胞から得られたものである、[1]に記載のナチュラルキラー細胞。
[3] 前記外因性ミトコンドリアが、ナチュラルキラー細胞1個当たり1~103の量で含まれる、[1]に記載のナチュラルキラー細胞。
[4] 前記外因性ミトコンドリアおよび前記ナチュラルキラー細胞が混合された組成物を遠心分離することにより、前記外因性ミトコンドリアが前記ナチュラルキラー細胞中に送達されている、[1]に記載のナチュラルキラー細胞。
[5] [1]に記載のナチュラルキラー細胞を有効成分として含む、がんまたは感染性疾患を治療するための医薬組成物。
[6] 前記がんが、胃がん、肝臓がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、子宮頸がん、甲状腺がん、喉頭がん、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、唾液腺がん、およびリンパ腫からなる群から選択される、[5]に記載の医薬組成物。
[7] 前記感染性疾患が、B型肝炎、C型肝炎、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、サイトメガロウイルス感染症、ウイルス性呼吸器疾患、およびインフルエンザからなる群から選択される、[5]に記載の医薬組成物。
[8] 前記組成物が、液体または冷凍の形態である、[5]に記載の医薬組成物。
[9] [1]に記載のナチュラルキラー細胞を有効成分として含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、疾患を予防または治療する方法。
[10] 前記組成物が、静脈内、皮下、点眼、腹腔内、および筋内経路からなる群から選択される経路により投与される、[9]に記載の方法。
[11] 前記方法が、前記細胞と組み合わせて、前記疾患を予防または治療する効果を有する別の薬物または生理活性物質を投与することを含む、[9]に記載の方法。
[12] 外因性ミトコンドリアを含む末梢血単核細胞。
[13] 前記外因性ミトコンドリアが、筋細胞、肝細胞、線維芽細胞、上皮細胞、神経細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、または粘膜細胞から得られたものである、[12]に記載の末梢血単核細胞。
[14] 前記外因性ミトコンドリアが、ナチュラルキラー細胞1個当たり1~103の量で含まれる、[12]に記載の末梢血単核細胞。
[15] [12]に記載の末梢血単核細胞を含む、がんまたは感染性疾患を治療するための医薬組成物。
[16] 前記がんが、胃がん、肝臓がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、子宮頸がん、甲状腺がん、喉頭がん、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、唾液腺がん、およびリンパ腫からなる群から選択される、[15]に記載の医薬組成物。
[17] 前記感染性疾患が、B型肝炎、C型肝炎、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、サイトメガロウイルス感染症、ウイルス性呼吸器疾患、およびインフルエンザからなる群から選択される、[15]に記載の医薬組成物。
Claims (15)
- 単離した外因性ミトコンドリアを含むナチュラルキラー細胞を有効成分として含む、がんまたは感染性疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記単離した外因性ミトコンドリアが、筋細胞、肝細胞、線維芽細胞、上皮細胞、神経細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、または粘膜細胞から得られたものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記単離した外因性ミトコンドリアが、ナチュラルキラー細胞1個当たり1~10 3 個の量で含まれる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記単離した外因性ミトコンドリアおよび前記ナチュラルキラー細胞が混合された組成物を遠心分離することにより、前記外因性ミトコンドリアが前記ナチュラルキラー細胞中に送達されている、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、胃がん、肝臓がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、子宮頸がん、甲状腺がん、喉頭がん、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、唾液腺がん、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記感染性疾患が、B型肝炎、C型肝炎、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、サイトメガロウイルス感染症、ウイルス性呼吸器疾患、およびインフルエンザからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、液体または冷凍の形態である、請求項1に記載の医薬組成物。
- がんまたは感染性疾患を予防または治療するための医薬組成物の製造のための請求項1に記載のナチュラルキラー細胞の使用。
- 前記組成物が、静脈内、皮下、点眼、腹腔内、および筋内経路からなる群から選択される経路により投与される、請求項8に記載の使用。
- 前記組成物が、前記がんまたは感染性疾患を予防または治療する効果を有する別の薬物または生理活性物質と組み合わせて投与される、請求項8に記載の使用。
- 単離した外因性ミトコンドリアを含む末梢血単核細胞を有効成分として含む、がんまたは感染性疾患を治療するための医薬組成物。
- 前記単離した外因性ミトコンドリアが、筋細胞、肝細胞、線維芽細胞、上皮細胞、神経細胞、脂肪細胞、骨細胞、白血球、リンパ球、または粘膜細胞から得られたものである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記単離した外因性ミトコンドリアが、末梢血単核細胞1個当たり1~10 3 個の量で含まれる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、胃がん、肝臓がん、肺がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、膵臓がん、子宮頸がん、甲状腺がん、喉頭がん、急性骨髄性白血病、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、頭頸部がん、唾液腺がん、およびリンパ腫からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記感染性疾患が、B型肝炎、C型肝炎、ヒトパピローマウイルス(HPV)感染症、サイトメガロウイルス感染症、ウイルス性呼吸器疾患、およびインフルエンザからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
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