JP7072803B2 - 広義原発開放隅角緑内障の発症リスクの判定方法 - Google Patents
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Description
〔1〕 被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、表1に記載の12個のSNPからなるコアSNP群と、表2に記載のプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義原発開放隅角緑内障の発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を含む、被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクの診断を補助する方法。
〔2〕 プロセッサ及び前記プロセッサの制御下にあるメモリを含むコンピュータを備え、前記メモリには、
被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、表1に記載の12個のSNPからなるコアSNP群と、表2に記載のプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義原発開放隅角緑内障の発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を前記コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムが記録されている、広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを有する被検者の検出装置。
〔3〕 プロセッサ及び前記プロセッサの制御下にあるメモリを含むコンピュータプログラムであって、
被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、表1に記載の12個のSNPからなるコアSNP群と、表2に記載のプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義原発開放隅角緑内障の発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を実行させる、コンピュータプログラム。
特定のSNPについてアレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて被検者の情報を取得する情報取得工程、及び
前記情報に基づいて被検者の発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を含む。以下に工程ごとに順を追って説明するが、先に、本発明において測定対象となる、広義POAGの発症に関連するSNP群を同定した方法を説明する。なお、広義POAGの発症に関連するSNP群のことを、本発明のSNP群と記載することもある。
本発明において、広義POAGの発症に関連するSNP群は、具体的には、先ず、広義POAGと診断された緑内障患者(単に、患者と記載することもある)、及び、広義POAGではないと診断され、かつ、問診によって緑内障家族歴を有さないと判断された非緑内障健常者(単に、非患者、対照者又は非広義POAG患者と記載することもある)からゲノムDNAをそれぞれ抽出する。そして、ヒトゲノム上の公知のSNP約20万~500万個を指標として、個々のSNPにおけるアレル頻度を患者群と非患者群において比較し種々解析することにより、頻度の差が統計学的に高い有意性で認められるマーカー候補のSNP群を見出す。次いで、この候補群から更に解析を行うことで、本発明で用いるSNP群(マーカーSNP群)を決定し、その中から、より高精度な判定結果を与える特定のSNP群(コアSNP群)と残りのSNP群(プールSNP群)を設定し、これらを組み合わせて用いることにより、広義POAGの発症リスクの有無の判定及び広義POAGの発症リスクの大小の予測が可能となる。なお、詳細は実施例の項にて説明するが、以下のような方法により、本発明で開示された広義POAGに関連するSNP群を同定することができる。
患者群と非患者群、それぞれの血液からゲノムDNAを抽出する。血液中のゲノムDNAは公知の任意の方法によって抽出することができるが、例えば細胞を溶解して溶出させたDNAを、シリカでコーティングした磁性ビーズの表面に結合させ、磁気を利用して分離、回収することによってDNAを抽出することができる。
次に、前記で得られたマーカー候補のSNP群について、ジェノタイプデータを数値化して抽出する。
コアSNP群は、前記で得られたマーカーSNP群からP値が低い順に50個程度のSNP群を選択し、選択されたSNP群について新たな集団による再現実験を行うことで決定することができる。また、プールSNP群は、マーカーSNP群からコアSNP群を除いた群とする。
アレル測定工程では、前記コアSNP群について必ず測定を行い、かつ、プールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)についても測定を行う。測定対象のSNP数は、コアSNP群を含めた合計が少なくとも30個であれば特に限定はなく、例えば、測定対象が30個の場合は、コアSNP 12個とプール選抜SNP 18個で構成される。測定対象が40個の場合は、コアSNP 12個とプール選抜SNP 28個で構成される。測定対象が50個の場合は、コアSNP 12個とプール選抜SNP 38個で構成される。測定対象が90個の場合は、コアSNP 12個とプール選抜SNP 78個で構成される。
コアSNP群から選ばれる1個以上のSNP(第1コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第1プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第1SNP群について測定を行う第1測定ステップと、
第1コアSNP群とは異なる1個以上のSNP(第2コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第2プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第2SNP群について測定を行う第2測定ステップ
を含む工程が例示され、ここで、前記第1プール選抜SNP群と第2プール選抜SNP群とは非同一である。各測定ステップにおける測定対象のSNP数を例示すると、例えば、第1SNP群における第1コアSNP群は6個、第1プール選抜SNP群が24個以上であり、第2SNP群における第2コアSNP群は6個、第2プール選抜SNP群が24個以上の例が挙げられる。なお、本明細書において「非同一」とは完全同一ではないことを意味し、例えば、1個のみ異なる場合であってもよく、プール選抜SNP群の構成SNPが全て異なる場合であってもよい。
コアSNP群から選ばれる1個以上のSNP(第1コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第1プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第1SNP群について測定を行う第1測定ステップと、
第1コアSNP群とは異なる1個以上のSNP(第2コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第2プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第2SNP群について測定を行う第2測定ステップと、
第1コアSNP群及び第2コアSNP群とは異なる1個以上のSNP(第3コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第3プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第3SNP群について測定を行う第3測定ステップ
を含む工程が例示され、ここで、前記第1プール選抜SNP群と第2プール選抜SNP群と第3プール選抜SNP群とはいずれも非同一である。また、各測定ステップにおける測定対象のSNP数を例示すると、例えば、第1SNP群における第1コアSNP群は4個、第1プール選抜SNP群が26個以上であり、第2SNP群における第2コアSNP群は4個、第2プール選抜SNP群が26個以上であり、第3SNP群における第3コアSNP群は4個、第3プール選抜SNP群が26個以上である例が挙げられる。
情報取得工程では、測定対象のアレルに基づいて広義POAGの発症リスクに関する情報を取得する。アレルの情報としては、バリアントが存在するか否かについての情報や測定されたアレルの種類についての情報であってもよく、その数を取得したものであってもよい。また、SNPと相関する値(統計値など)として算出されたものであってもよい。なかでも、本発明では、判定精度を向上する観点から、測定されたアレルがリスクアレルであるか否かを判別し、リスクアレルの総数をカウントしたものであることが好ましい。即ち、予め取得したリスクアレルデータに基づいて、測定されたアレルがリスクアレルであるか否かの判別を行って、測定対象のSNP群全体においてリスクアレルと判定されたアレルの総数(リスクアレル保有数ともいう)を数える。また、複数回の測定ステップを行う場合には、各測定においてリスクアレルの総数があらかじめ設定した所定の閾値を超えるかどうかで、陽性か陰性かを判定し、それらの数をカウントする。このようにして得られたリスクアレルの総数と、複数回の測定ステップを行う場合には、更に、各測定結果の陽性、陰性の個数をサンプル提供者の定量値として認定して、次の情報提供工程に進むことが好ましい。
情報提供工程では、得られた情報に基づいて被検者の発症リスクを判定するための情報を被検者に提供する。
態様1:リスクアレル保有数の数値によって発症リスクの有無を判定する態様
態様2:複数のリスクアレル保有数が得られる場合の発症リスクの有無を統合して判定する態様
態様3:リスクアレル保有数に基づいて発症リスクを有する確率を算出する態様
態様4:リスクアレル保有数に基づいて所定の確率で発症リスクを有する確率を算出する態様
被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、表1に記載の12個のSNPからなるコアSNP群と、表2に記載のプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義POAGの発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義POAGの発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を前記コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムが記録されている。
被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、表1に記載の12個のSNPからなるコアSNP群と、表2に記載のプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義POAGの発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義POAGの発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を実行させて、被検者における広義POAG発症リスクの判定を行わせる。
広義の原発開放隅角緑内障と診断された患者(広義POAG患者群)824例、及び、緑内障ではないと診断され、かつ、問診によって緑内障家族歴を有さないと判断された非患者686例、それぞれの血液から、市販の自動核酸抽出機を使用して、総DNAを抽出した。総DNAの抽出は機器及びキットの取扱説明書に従い実施した。本方法により、血液検体350μLから約5μgの総DNAを得た。
(1) ゲノムワイド関連解析(アレルデータによるχ2検定)でP<0.001を抽出条件とした。
(2) 抽出された全SNPについて、アフィメトリクス社のジェノタイピングソフトウェア (Genotyping Console) から得られる2Dクラスタープロット画像に基づき、3人の検者の目視による判定によってクラスター不良のSNPを除外した。
(1) ジェノタイピングデータを、以下の手順でコード化(数値変換)および正規化を行った。
(a) Risk Allele Homo: 2、Risk Allele Hetero: 1、Other Allele Homo: 0とした。
(b) 数値変換は広義POAG患者群および非緑内障健常群の各群で、平均値および観測アレル頻度を用いて、前述の数式に従って数値の正規化を行った。
(2) 連鎖不平衡(linkage disequilibrium, LD)を考慮したSNPマーカー候補群の組合せを主成分分析(principle component analysis, PCA)を用いたクラスター解析により算出した。
(a) SNPマーカー候補群を用いて、広義POAG群および非緑内障健常群の全検体をPCAに供し、検体で情報縮約(Cluster SNP)することで得られる因子負荷量(主成分と元の変数との間の相関係数に相当)を算出した。次に、各SNPの最も高い因子負荷量の絶対値を示す主成分を基準とするクラスターにより候補領域を決定し、各候補領域内で最小のP値を得たSNPをマーカーSNPの候補とした。
(b) 「各染色体」でのSNPマーカー候補群を用いて、(a) と同様に各染色体で候補領域を決定し、マーカーSNPの候補とした。
(c) (a) と (b) のマーカーSNP候補を組み合わせて、重複を除いた。
マーカーSNPの上位51個を用いて、別集団の広義POAG患者1,492例と非緑内障健常者1,052例を用いてマスアレイによる再現実験を実施した。QCフィルター (Call Rate, ≧0.9; MAF, ≧0.01; HWE, ≧0.001)を通過したSNP群を用いて関連解析(アレルデータによるχ2検定)を実施した。ゲノムワイド関連解析とマスアレイによる再現実験の再現性について、コクラン・マンテル・ヘンツェル検定結果(P<0.003)を基準とした12個のSNPをコアSNPとした。
マーカーSNPからコアSNPを除いた群をプールSNPとした。
広義POAG群680例と非緑内障健常者群680例について、試験例1と同様にして血液を採取してゲノムDNAを抽出し、実施例1(表3)及び比較例1(表4-1~表4-2)についてそれぞれ示すプローブを用いて、ハイブリダイゼーションでアレルデータを取得し、リスクアレルの総数をカウントした。なお、実施例1で用いたプローブは、表1に記載の12個のプローブ及び表2から選択された18個のプローブであり、比較例1で用いたプローブは、検定上位の30個である。
実施例1と用いるプローブが異なる以外は、実施例1と同様にしてデータ取得を行った。具体的には、下記表5に示すプローブを用いた。
上記表5に示す90個のプローブ(コアSNP群12個、プールSNP群78個)全てを一度に用いて測定を行い、リスクアレルの総数をカウントした。リスクアレルの総数を横軸にした度数分布図を作成し、ROC分析を行った結果を図5に示す。図5より、感度83.1%、特異度82.1%であるカットオフ値が108個の場合にAUCが0.908であり、度数分布図からも発症リスクを有する群と発症リスクを有さない群で区別がつくことが分かる。
次に、前記態様1で用いたプローブを30個ずつに分けて、測定ステップを測定ステップ1、測定ステップ2、測定ステップ3の3グループに分けて行い、リスクアレルの総数をカウントした。
態様2と同様にして、個々のグループでの判定結果を得た上で、ベイズ定理を用いてリスクアレル保有数に基づく発症リスクを有する数確率(平均発症リスク、95%信用区間)を算出した。また、ベイズ定理を用いた確率密度関数の発症リスクを有する確率が70以上となる密度を範囲とする面積を算出し、70%以上の確率で発症するリスクの確率を示した。結果を図8に示す。
(a) 事前分布π(θ)は一様分布(無情報事前分布)とした。事前分布は、ベータ分布を採用した。
(b) 尤度は患者群および非患者群の全検体からランダムに、患者群680例と非患者群680例を選び、各リスクアレル保有数でのデータ数(観察数)と患者数(陽性数)から算出した。分布は二項分布を採用した。
(c) 事後分布は、ベイズの定理(事後分布π(θ|D)∝事前分布×尤度)より算出した。
(d) 事後分布から、平均発症リスク(%)、95%信用区間(%)、発症リスクを有する確率(%)を算出した。
実施例1及び2と用いるプローブが異なる以外は、実施例1と同様にしてデータ取得を行った。具体的には、下記表6-1~表6-2に示すプローブを用いた。
上記表6-1~表6-2に示す120個のプローブ(コアSNP群12個、プールSNP群108個)全てを一度に用いて測定を行い、リスクアレルの総数をカウントした。実施例1と同様にして、リスクアレルの度数分布図とROC分析を行った結果を図9に示す。図9より、感度84.4%、特異度85.3%であるカットオフ値が141個の場合にAUCが0.929であり、度数分布図からも発症リスクを有する群と発症リスクを有さない群で区別がつくことが分かる。
次に、前記態様1で用いたプローブを40個ずつに分けて、測定ステップを測定ステップ1、測定ステップ2、測定ステップ3の3グループに分けて行い、リスクアレルの総数をカウントした。
態様2と同様にして、個々のグループでの判定結果を得た上で、実施例2と同様にして、平均発症リスク(%)、95%信用区間(%)、発症リスクを有する確率(%)を算出した。結果を図12に示す。これより、発症リスクを有する群と発症リスクを有さない群で区別がつくことが分かる。
実施例1~3と用いるプローブが異なる以外は、実施例1と同様にしてデータ取得を行った。具体的には、下記表7-1~表7-2に示すプローブを用いた。
上記表7-1~表7-2に示す150個のプローブ(コアSNP群12個、プールSNP群138個)全てを一度に用いて測定を行い、リスクアレルの総数をカウントした。実施例1と同様にして、リスクアレルの度数分布図とROC分析を行った結果を図13に示す。図13より、感度89.0%、特異度84.9%であるカットオフ値が170個の場合にAUCが0.940であり、度数分布図からも発症リスクを有する群と発症リスクを有さない群で区別がつくことが分かる。
次に、前記態様1で用いたプローブを50個ずつに分けて、測定ステップを測定ステップ1、測定ステップ2、測定ステップ3の3グループに分けて行い、リスクアレルの総数をカウントした。
態様2と同様にして、個々のグループでの判定結果を得た上で、実施例2と同様にして、平均発症リスク(%)、95%信用区間(%)、発症リスクを有する確率(%)を算出した。結果を図16に示す。これより、発症リスクを有する群と発症リスクを有さない群で区別がつくことが分かる。
実施例2又は実施例3又は実施例4の判定後の追跡研究により、広義POAGの発症および陰性の結果を得ることで、データの蓄積と更新(追加学習)を行う。追加学習は、追跡研究によって新たに得られた分類結果を用いてベイズの事前分布π(θ)を更新する。
・追跡研究により新たに得られたジェノタイプデータを従来の結果に加えた関連解析(アレルデータによるχ2検定)を実施し、プールSNPの入れ替えを実施する。また、入れ替えを実施する場合は、「情報取得工程」の各測定のROC分析の再計算による閾値の再設定を行い、「情報提供工程」におけるベイズの事前分布を忘却し、一様分布(無情報事前分布)として再計算する。
・データの蓄積と更新により、ジェノタイプデータを用いてアレルデータによるχ2検定の結果が変化した場合、マーカー候補SNPの入れ替えを実施する。
20 測定装置
30 コンピュータシステム
40 記録媒体
300 コンピュータ本体
301 入力部
302 表示部
310 CPU
311 ROM
312 RAM
313 ハードディスク
314 入出力インターフェイス
315 読出装置(読取装置)
316 通信インターフェイス
317 画像出力インターフェイス
318 バス
Claims (11)
- 被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、12個のSNPからなるコアSNP群と、471個のSNPからなるプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義原発開放隅角緑内障の発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を含む、被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクの診断を補助する方法であって、
前記情報提供工程が、前記情報取得工程により得られた被検者に関する結果が、アレル測定工程で用いられたSNPに基づいて予め定められたカットオフ値を、上回る場合は前記被検者が広義原発開放隅角緑内障を発症するリスクが高く、下回る場合は前記被検者が広義原発開放隅角緑内障を発症するリスクが低いとの情報を提供するステップを含む工程であり、
前記コアSNP群の12個のSNPが、rs7623847、rs11159830、rs4852079、rs10853035、rs7531982、rs4430527、rs1399216、rs12437660、rs9442、rs1149332、rs11136906及びrs11956913であり、
前記プールSNP群の471個のSNPが、rs6429703、rs659046、rs11583644、rs835337、rs960501、rs3768184、rs6669702、rs2786755、rs1469876、rs2039153、rs12048011、rs9661521、rs7516960、rs515194、rs1127313、rs2661275、rs7524938、rs16852409、rs7367640、rs12026361、rs4233520、rs16850250、rs2841385、rs16855905、rs17313689、rs11680265、rs12615616、rs9332420、rs4344916、rs10490195、rs12713615、rs17030916、rs2587702、rs1529292、rs6747239、rs12477346、rs13408246、rs1627497、rs10804383、rs4973518、rs940947、rs9878659、rs2437685、rs1993761、rs6779858、rs775779、rs775722、rs162871、rs1993802、rs1462793、rs4450855、rs9866028、rs7644682、rs1499787、rs9874964、rs7378503、rs7656362、rs956469、rs11945500、rs4295245、rs6814828、rs6837917、rs6847630、rs7664412、rs13132427、rs1047626、rs2581441、rs7677091、rs13149904、rs12641050、rs2036455、rs10011515、rs6835198、rs1392874、rs2567388、rs12641140、rs10049967、rs13118455、rs2675531、rs261133、rs261162、rs1501958、rs4701849、rs835136、rs865036、rs9688120、rs4354048、rs12659589、rs6883614、rs10051972、rs17585205、rs27311、rs13168430、rs17165576、rs6875282、rs17097145、rs7744710、rs197962、rs197963、rs2815019、rs4311505、rs11968166、rs1518516、rs4895745、rs7753862、rs1873329、rs9493858、rs9376182、rs646695、rs4394230、rs4535568、rs311330、rs311329、rs4870148、rs9480313、rs6908330、rs2350842、rs2350835、rs13236851、rs7777579、rs7781607、rs7788738、rs10282694、rs1123227、rs879965、rs17152102、rs6968827、rs6943901、rs1015573、rs12698976、rs10271370、rs2079162、rs10215082、rs1476446、rs6466117、rs2267889、rs6959243、rs4725651、rs3779853、rs4876223、rs12548247、rs4457353、rs2440396、rs17077154、rs1079326、rs11988880、rs11786580、rs17250119、rs2853236、rs13248227、rs729005、rs16929、rs273393、rs2221770、rs7009780、rs10815523、rs1331260、rs10815020、rs10974623、rs10974624、rs4742008、rs301430、rs4742011、rs10120677、rs1890074、rs4448374、rs10965215、rs564398、rs10757270、rs10757272、rs4977574、rs2891168、rs1333042、rs815845、rs2798062、rs1777052、rs6479594、rs290221、rs1755938、rs16936272、rs563、rs1130635、rs3812591、rs7919331、rs11254023、rs11254057、rs6602142、rs12218350、rs11008621、rs6481756、rs2808068、rs10762738、rs7896131、rs7090670、rs7901883、rs2419836、rs1907220、rs17663978、rs10901799、rs11016590、rs7113375、rs12291056、rs4755436、rs10838418、rs17788930、rs656104、rs17286033、rs2640785、rs1056136、rs582146、rs575848、rs11603786、rs2343877、rs1049376、rs2570、rs7973582、rs11049085、rs12370473、rs4931245、rs929952、rs7980789、rs1729803、rs11178499、rs2137506、rs12580741、rs1526844、rs10861463、rs4293219、rs1009438、rs10773249、rs10847208、rs17083838、rs1322569、rs6563805、rs9532536、rs10492606、rs4942888、rs1413065、rs9564019、rs2134897、rs1965830、rs9514234、rs9587525、rs2179931、rs179562、rs179558、rs397080、rs761509、rs1450709、rs10133218、rs941714、rs941713、rs4417522、rs683922、rs1568679、rs8023369、rs4775035、rs11632583、rs1482929、rs922878、rs1482933、rs2672086、rs12441915、rs4338756、rs11633107、rs2015808、rs12903810、rs2667675、rs1029442、rs12599165、rs6497609、rs11649409、rs1424151、rs1056321、rs12451094、rs8070213、rs181535、rs9890602、rs7224525、rs12452064、rs199494、rs11079884、rs1003313、rs4476235、rs8075920、rs16976552、rs544748、rs891805、rs2269222、rs7234150、rs11659375、rs8085116、rs996919、rs11150、rs216283、rs1368456、rs2734456、rs2734454、rs2965106、rs6135852、rs8126205、rs6119304、rs6102788、rs2235862、rs4811206、rs3810550、rs6142738、rs2427293、rs735501、rs3003137、rs1543766、rs2839504、rs130414、rs4648462、rs1459764、rs10917476、rs666371、rs16828286、rs835340、rs4915844、rs9970705、rs11209252、rs1361493、rs7516969、rs1698598、rs1890303、rs6700410、rs41467544、rs7540764、rs11811532、rs17016333、rs6756667、rs11903594、rs2587693、rs7583123、rs17685106、rs896790、rs1441456、rs13007054、rs12989659、rs11901692、rs2727946、rs17234276、rs1558893、rs6766740、rs826431、rs4130090、rs844438、rs17069212、rs1502757、rs9871957、rs16849435、rs9815106、rs879394、rs6449420、rs16869447、rs2660341、rs6840349、rs17026134、rs2567372、rs41330746、rs3775851、rs1113890、rs8180155、rs3094356、rs386313、rs2973092、rs10514994、rs7729566、rs30997、rs6897211、rs409855、rs7705024、rs364211、rs13360374、rs7726729、rs17056003、rs7754459、rs4711718、rs7760603、rs1150093、rs4710773、rs4722237、rs788761、rs13311390、rs12718634、rs820935、rs10487463、rs3112341、rs4875712、rs10106492、rs3020282、rs11250152、rs4872203、rs17652451、rs3739231、rs10974620、rs3780411、rs9632884、rs2798058、rs1777035、rs2798042、rs290226、rs573212、rs12339593、rs16929114、rs3124596、rs7099056、rs7922576、rs2688812、rs2688815、rs11199835、rs17104935、rs3781452、rs10159505、rs2057498、rs7107896、rs10769120、rs4752797、rs7120194、rs10502071、rs604411、rs7960985、rs4764380、rs863786、rs11177371、rs1512979、rs12230997、rs7990612、rs12018544、rs9315894、rs1588681、rs421841、rs9529485、rs8000868、rs179541、rs763388、rs10142332、rs4924127、rs17239763、rs14912、rs967180、rs2283462、rs1032955、rs12917583、rs3751664、rs757166、rs757164、rs16956781、rs10852333、rs12600303、rs4784219、rs12597838、rs9889056、rs6502937、rs4969326、rs1786809、rs11663052、rs16971109、rs17787324、rs4599012、rs12458940、rs7250638、rs1407033、rs2235863、rs3746417、rs7278259、rs5996894、rs138679、rs1894469及びrs5764733である、
被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクの診断を補助する方法。 - アレル測定工程が、
コアSNP群から選ばれる1個以上のSNP(第1コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第1プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第1SNP群について測定を行う第1測定ステップと、
第1コアSNP群とは異なる1個以上のSNP(第2コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第2プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第2SNP群について測定を行う第2測定ステップ
を含む工程であり、
ここで、前記第1プール選抜SNP群と第2プール選抜SNP群とは非同一である、請求項1記載の方法。 - アレル測定工程が、
コアSNP群から選ばれる1個以上のSNP(第1コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第1プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第1SNP群について測定を行う第1測定ステップと、
第1コアSNP群とは異なる1個以上のSNP(第2コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第2プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第2SNP群について測定を行う第2測定ステップと、
第1コアSNP群及び第2コアSNP群とは異なる1個以上のSNP(第3コアSNP群)と、プールSNP群から選ばれる複数のSNP(第3プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPを含む第3SNP群について測定を行う第3測定ステップ
を含む工程であり、
ここで、前記第1プール選抜SNP群と第2プール選抜SNP群と第3プール選抜SNP群とはいずれも非同一である、請求項1記載の方法。 - 情報取得工程が、測定されたアレルがリスクアレルであるか否かを判別し、リスクアレルの総数をカウントするステップを含む工程である、請求項1~3いずれか記載の方法。
- 生体試料が、全血、全血球、白血球、リンパ球、血漿、血清、リンパ液、涙液、唾液、鼻汁、脳脊髄液、骨髄液、精液、汗、粘膜組織、皮膚組織、又は毛根である、請求項1~4いずれか記載の方法。
- カットオフ値が、アレル測定工程で用いられたSNPに基づいて予めROC分析により定められたカットオフ値である、請求項1~5いずれか記載の方法。
- 情報提供工程が、前記アレル測定工程が複数の測定ステップを含む場合、前記情報取得工程により得られた被検者に関する各測定ステップでの結果が、各測定ステップで用いられたSNP群に基づいて予めROC分析により定められたカットオフ値を上回るか否かを指標として、前記被検者が広義原発開放隅角緑内障を発症するリスクの高低についての情報を提供するステップを含む工程である、請求項2~5いずれか記載の方法。
- 情報提供工程が、前記情報取得工程で得られた結果にベイズ定理を当てはめて、前記被検者が広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを有する確率を算出するステップを含む工程である、請求項1~5いずれか記載の方法。
- 情報提供工程が、前記情報取得工程で得られた結果にベイズ定理を当てはめて、前記被検者の広義原発開放隅角緑内障を予め設定されたパーセント(%)以上の確率で発症リスクを有する確率を算出するステップを含む工程である、請求項1~5いずれか記載の方法。
- プロセッサ及び前記プロセッサの制御下にあるメモリを含むコンピュータを備え、前記メモリには、
被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、12個のSNPからなるコアSNP群と、471個のSNPからなるプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義原発開放隅角緑内障の発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を前記コンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムが記録されている、広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを有する被検者の検出装置であって、
前記情報提供工程が、前記情報取得工程により得られた被検者に関する結果が、アレル測定工程で用いられたSNPに基づいて予め定められたカットオフ値を、上回る場合は前記被検者が広義原発開放隅角緑内障を発症するリスクが高く、下回る場合は前記被検者が広義原発開放隅角緑内障を発症するリスクが低いとの情報を提供するステップを含む工程であり、
前記コアSNP群の12個のSNPが、rs7623847、rs11159830、rs4852079、rs10853035、rs7531982、rs4430527、rs1399216、rs12437660、rs9442、rs1149332、rs11136906及びrs11956913であり、
前記プールSNP群の471個のSNPが、rs6429703、rs659046、rs11583644、rs835337、rs960501、rs3768184、rs6669702、rs2786755、rs1469876、rs2039153、rs12048011、rs9661521、rs7516960、rs515194、rs1127313、rs2661275、rs7524938、rs16852409、rs7367640、rs12026361、rs4233520、rs16850250、rs2841385、rs16855905、rs17313689、rs11680265、rs12615616、rs9332420、rs4344916、rs10490195、rs12713615、rs17030916、rs2587702、rs1529292、rs6747239、rs12477346、rs13408246、rs1627497、rs10804383、rs4973518、rs940947、rs9878659、rs2437685、rs1993761、rs6779858、rs775779、rs775722、rs162871、rs1993802、rs1462793、rs4450855、rs9866028、rs7644682、rs1499787、rs9874964、rs7378503、rs7656362、rs956469、rs11945500、rs4295245、rs6814828、rs6837917、rs6847630、rs7664412、rs13132427、rs1047626、rs2581441、rs7677091、rs13149904、rs12641050、rs2036455、rs10011515、rs6835198、rs1392874、rs2567388、rs12641140、rs10049967、rs13118455、rs2675531、rs261133、rs261162、rs1501958、rs4701849、rs835136、rs865036、rs9688120、rs4354048、rs12659589、rs6883614、rs10051972、rs17585205、rs27311、rs13168430、rs17165576、rs6875282、rs17097145、rs7744710、rs197962、rs197963、rs2815019、rs4311505、rs11968166、rs1518516、rs4895745、rs7753862、rs1873329、rs9493858、rs9376182、rs646695、rs4394230、rs4535568、rs311330、rs311329、rs4870148、rs9480313、rs6908330、rs2350842、rs2350835、rs13236851、rs7777579、rs7781607、rs7788738、rs10282694、rs1123227、rs879965、rs17152102、rs6968827、rs6943901、rs1015573、rs12698976、rs10271370、rs2079162、rs10215082、rs1476446、rs6466117、rs2267889、rs6959243、rs4725651、rs3779853、rs4876223、rs12548247、rs4457353、rs2440396、rs17077154、rs1079326、rs11988880、rs11786580、rs17250119、rs2853236、rs13248227、rs729005、rs16929、rs273393、rs2221770、rs7009780、rs10815523、rs1331260、rs10815020、rs10974623、rs10974624、rs4742008、rs301430、rs4742011、rs10120677、rs1890074、rs4448374、rs10965215、rs564398、rs10757270、rs10757272、rs4977574、rs2891168、rs1333042、rs815845、rs2798062、rs1777052、rs6479594、rs290221、rs1755938、rs16936272、rs563、rs1130635、rs3812591、rs7919331、rs11254023、rs11254057、rs6602142、rs12218350、rs11008621、rs6481756、rs2808068、rs10762738、rs7896131、rs7090670、rs7901883、rs2419836、rs1907220、rs17663978、rs10901799、rs11016590、rs7113375、rs12291056、rs4755436、rs10838418、rs17788930、rs656104、rs17286033、rs2640785、rs1056136、rs582146、rs575848、rs11603786、rs2343877、rs1049376、rs2570、rs7973582、rs11049085、rs12370473、rs4931245、rs929952、rs7980789、rs1729803、rs11178499、rs2137506、rs12580741、rs1526844、rs10861463、rs4293219、rs1009438、rs10773249、rs10847208、rs17083838、rs1322569、rs6563805、rs9532536、rs10492606、rs4942888、rs1413065、rs9564019、rs2134897、rs1965830、rs9514234、rs9587525、rs2179931、rs179562、rs179558、rs397080、rs761509、rs1450709、rs10133218、rs941714、rs941713、rs4417522、rs683922、rs1568679、rs8023369、rs4775035、rs11632583、rs1482929、rs922878、rs1482933、rs2672086、rs12441915、rs4338756、rs11633107、rs2015808、rs12903810、rs2667675、rs1029442、rs12599165、rs6497609、rs11649409、rs1424151、rs1056321、rs12451094、rs8070213、rs181535、rs9890602、rs7224525、rs12452064、rs199494、rs11079884、rs1003313、rs4476235、rs8075920、rs16976552、rs544748、rs891805、rs2269222、rs7234150、rs11659375、rs8085116、rs996919、rs11150、rs216283、rs1368456、rs2734456、rs2734454、rs2965106、rs6135852、rs8126205、rs6119304、rs6102788、rs2235862、rs4811206、rs3810550、rs6142738、rs2427293、rs735501、rs3003137、rs1543766、rs2839504、rs130414、rs4648462、rs1459764、rs10917476、rs666371、rs16828286、rs835340、rs4915844、rs9970705、rs11209252、rs1361493、rs7516969、rs1698598、rs1890303、rs6700410、rs41467544、rs7540764、rs11811532、rs17016333、rs6756667、rs11903594、rs2587693、rs7583123、rs17685106、rs896790、rs1441456、rs13007054、rs12989659、rs11901692、rs2727946、rs17234276、rs1558893、rs6766740、rs826431、rs4130090、rs844438、rs17069212、rs1502757、rs9871957、rs16849435、rs9815106、rs879394、rs6449420、rs16869447、rs2660341、rs6840349、rs17026134、rs2567372、rs41330746、rs3775851、rs1113890、rs8180155、rs3094356、rs386313、rs2973092、rs10514994、rs7729566、rs30997、rs6897211、rs409855、rs7705024、rs364211、rs13360374、rs7726729、rs17056003、rs7754459、rs4711718、rs7760603、rs1150093、rs4710773、rs4722237、rs788761、rs13311390、rs12718634、rs820935、rs10487463、rs3112341、rs4875712、rs10106492、rs3020282、rs11250152、rs4872203、rs17652451、rs3739231、rs10974620、rs3780411、rs9632884、rs2798058、rs1777035、rs2798042、rs290226、rs573212、rs12339593、rs16929114、rs3124596、rs7099056、rs7922576、rs2688812、rs2688815、rs11199835、rs17104935、rs3781452、rs10159505、rs2057498、rs7107896、rs10769120、rs4752797、rs7120194、rs10502071、rs604411、rs7960985、rs4764380、rs863786、rs11177371、rs1512979、rs12230997、rs7990612、rs12018544、rs9315894、rs1588681、rs421841、rs9529485、rs8000868、rs179541、rs763388、rs10142332、rs4924127、rs17239763、rs14912、rs967180、rs2283462、rs1032955、rs12917583、rs3751664、rs757166、rs757164、rs16956781、rs10852333、rs12600303、rs4784219、rs12597838、rs9889056、rs6502937、rs4969326、rs1786809、rs11663052、rs16971109、rs17787324、rs4599012、rs12458940、rs7250638、rs1407033、rs2235863、rs3746417、rs7278259、rs5996894、rs138679、rs1894469及びrs5764733である、
広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを有する被検者の検出装置。 - プロセッサ及び前記プロセッサの制御下にあるメモリを含むコンピュータに実行させるためのコンピュータプログラムであって、
被検者から採取した生体試料における一塩基多型(SNP)のアレル情報に基づいて、12個のSNPからなるコアSNP群と、471個のSNPからなるプールSNP群から選ばれるSNP(プール選抜SNP群)とを合わせて少なくとも30個のSNPについて、アレルを測定するアレル測定工程、
前記アレルの測定結果に基づいて、前記被検者における広義原発開放隅角緑内障の発症リスクに関する情報を取得する情報取得工程、及び
前記で得られた情報に基づいて、前記被検者の広義原発開放隅角緑内障の発症リスクを判定するための情報を提供する情報提供工程
を実行させる、コンピュータプログラムであって、
前記情報提供工程が、前記情報取得工程により得られた被検者に関する結果が、アレル測定工程で用いられたSNPに基づいて予め定められたカットオフ値を、上回る場合は前記被検者が広義原発開放隅角緑内障を発症するリスクが高く、下回る場合は前記被検者が広義原発開放隅角緑内障を発症するリスクが低いとの情報を提供するステップを含む工程であり、
前記コアSNP群の12個のSNPが、rs7623847、rs11159830、rs4852079、rs10853035、rs7531982、rs4430527、rs1399216、rs12437660、rs9442、rs1149332、rs11136906及びrs11956913であり、
前記プールSNP群の471個のSNPが、rs6429703、rs659046、rs11583644、rs835337、rs960501、rs3768184、rs6669702、rs2786755、rs1469876、rs2039153、rs12048011、rs9661521、rs7516960、rs515194、rs1127313、rs2661275、rs7524938、rs16852409、rs7367640、rs12026361、rs4233520、rs16850250、rs2841385、rs16855905、rs17313689、rs11680265、rs12615616、rs9332420、rs4344916、rs10490195、rs12713615、rs17030916、rs2587702、rs1529292、rs6747239、rs12477346、rs13408246、rs1627497、rs10804383、rs4973518、rs940947、rs9878659、rs2437685、rs1993761、rs6779858、rs775779、rs775722、rs162871、rs1993802、rs1462793、rs4450855、rs9866028、rs7644682、rs1499787、rs9874964、rs7378503、rs7656362、rs956469、rs11945500、rs4295245、rs6814828、rs6837917、rs6847630、rs7664412、rs13132427、rs1047626、rs2581441、rs7677091、rs13149904、rs12641050、rs2036455、rs10011515、rs6835198、rs1392874、rs2567388、rs12641140、rs10049967、rs13118455、rs2675531、rs261133、rs261162、rs1501958、rs4701849、rs835136、rs865036、rs9688120、rs4354048、rs12659589、rs6883614、rs10051972、rs17585205、rs27311、rs13168430、rs17165576、rs6875282、rs17097145、rs7744710、rs197962、rs197963、rs2815019、rs4311505、rs11968166、rs1518516、rs4895745、rs7753862、rs1873329、rs9493858、rs9376182、rs646695、rs4394230、rs4535568、rs311330、rs311329、rs4870148、rs9480313、rs6908330、rs2350842、rs2350835、rs13236851、rs7777579、rs7781607、rs7788738、rs10282694、rs1123227、rs879965、rs17152102、rs6968827、rs6943901、rs1015573、rs12698976、rs10271370、rs2079162、rs10215082、rs1476446、rs6466117、rs2267889、rs6959243、rs4725651、rs3779853、rs4876223、rs12548247、rs4457353、rs2440396、rs17077154、rs1079326、rs11988880、rs11786580、rs17250119、rs2853236、rs13248227、rs729005、rs16929、rs273393、rs2221770、rs7009780、rs10815523、rs1331260、rs10815020、rs10974623、rs10974624、rs4742008、rs301430、rs4742011、rs10120677、rs1890074、rs4448374、rs10965215、rs564398、rs10757270、rs10757272、rs4977574、rs2891168、rs1333042、rs815845、rs2798062、rs1777052、rs6479594、rs290221、rs1755938、rs16936272、rs563、rs1130635、rs3812591、rs7919331、rs11254023、rs11254057、rs6602142、rs12218350、rs11008621、rs6481756、rs2808068、rs10762738、rs7896131、rs7090670、rs7901883、rs2419836、rs1907220、rs17663978、rs10901799、rs11016590、rs7113375、rs12291056、rs4755436、rs10838418、rs17788930、rs656104、rs17286033、rs2640785、rs1056136、rs582146、rs575848、rs11603786、rs2343877、rs1049376、rs2570、rs7973582、rs11049085、rs12370473、rs4931245、rs929952、rs7980789、rs1729803、rs11178499、rs2137506、rs12580741、rs1526844、rs10861463、rs4293219、rs1009438、rs10773249、rs10847208、rs17083838、rs1322569、rs6563805、rs9532536、rs10492606、rs4942888、rs1413065、rs9564019、rs2134897、rs1965830、rs9514234、rs9587525、rs2179931、rs179562、rs179558、rs397080、rs761509、rs1450709、rs10133218、rs941714、rs941713、rs4417522、rs683922、rs1568679、rs8023369、rs4775035、rs11632583、rs1482929、rs922878、rs1482933、rs2672086、rs12441915、rs4338756、rs11633107、rs2015808、rs12903810、rs2667675、rs1029442、rs12599165、rs6497609、rs11649409、rs1424151、rs1056321、rs12451094、rs8070213、rs181535、rs9890602、rs7224525、rs12452064、rs199494、rs11079884、rs1003313、rs4476235、rs8075920、rs16976552、rs544748、rs891805、rs2269222、rs7234150、rs11659375、rs8085116、rs996919、rs11150、rs216283、rs1368456、rs2734456、rs2734454、rs2965106、rs6135852、rs8126205、rs6119304、rs6102788、rs2235862、rs4811206、rs3810550、rs6142738、rs2427293、rs735501、rs3003137、rs1543766、rs2839504、rs130414、rs4648462、rs1459764、rs10917476、rs666371、rs16828286、rs835340、rs4915844、rs9970705、rs11209252、rs1361493、rs7516969、rs1698598、rs1890303、rs6700410、rs41467544、rs7540764、rs11811532、rs17016333、rs6756667、rs11903594、rs2587693、rs7583123、rs17685106、rs896790、rs1441456、rs13007054、rs12989659、rs11901692、rs2727946、rs17234276、rs1558893、rs6766740、rs826431、rs4130090、rs844438、rs17069212、rs1502757、rs9871957、rs16849435、rs9815106、rs879394、rs6449420、rs16869447、rs2660341、rs6840349、rs17026134、rs2567372、rs41330746、rs3775851、rs1113890、rs8180155、rs3094356、rs386313、rs2973092、rs10514994、rs7729566、rs30997、rs6897211、rs409855、rs7705024、rs364211、rs13360374、rs7726729、rs17056003、rs7754459、rs4711718、rs7760603、rs1150093、rs4710773、rs4722237、rs788761、rs13311390、rs12718634、rs820935、rs10487463、rs3112341、rs4875712、rs10106492、rs3020282、rs11250152、rs4872203、rs17652451、rs3739231、rs10974620、rs3780411、rs9632884、rs2798058、rs1777035、rs2798042、rs290226、rs573212、rs12339593、rs16929114、rs3124596、rs7099056、rs7922576、rs2688812、rs2688815、rs11199835、rs17104935、rs3781452、rs10159505、rs2057498、rs7107896、rs10769120、rs4752797、rs7120194、rs10502071、rs604411、rs7960985、rs4764380、rs863786、rs11177371、rs1512979、rs12230997、rs7990612、rs12018544、rs9315894、rs1588681、rs421841、rs9529485、rs8000868、rs179541、rs763388、rs10142332、rs4924127、rs17239763、rs14912、rs967180、rs2283462、rs1032955、rs12917583、rs3751664、rs757166、rs757164、rs16956781、rs10852333、rs12600303、rs4784219、rs12597838、rs9889056、rs6502937、rs4969326、rs1786809、rs11663052、rs16971109、rs17787324、rs4599012、rs12458940、rs7250638、rs1407033、rs2235863、rs3746417、rs7278259、rs5996894、rs138679、rs1894469及びrs5764733である、
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