JP7063813B2 - 術後認知機能障害の処置のための方法及び医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、術後認知機能障害の処置のための方法及び医薬組成物に関する。特に、本発明は、特許請求の範囲により定義される。
本発明者らは、アペリンが手術媒介性炎症に応答して分泌される可能性があり、POCDに関連する神経傷害に対して保護するだろうと仮定した。この仮説を検証するために、若いマウス及び年をとったマウスを、アペリンを毎日i.p.投与することにより慢性的に処置し、脛骨骨折手術後における記憶、疼痛及びストレスに対する処置の影響を決定した。更に、脛骨手術媒介性POCD中におけるアペリンの役割をより良好に評価するために、本発明者らは、組織中での炎症促進性プロファイル修飾(TNFアルファ、IL6...)におけるアペリン投与の結果を測定した。
[式中、
R1は、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール又はアルキルへテロアリール基であり、
R2は、水素原子又はアリール基であり、
R3及びR4は、水素原子又はヘテロシクロアルキル基を表わすが、ただし、R3及びR4は同時に水素を表わすことはできず、かつR3及びR4は両方ともヘテロシクロアルキル基の一部であることができ、
R5は、boc、fmoc、texas red、patent blue V、リサミン及びローダミン101からなる群より選択される基を表わし、
nは、0~1の整数であり、
Yは、-CO-(NH)n’-A-NH-基を表わし、ここで、
n’は、0~1の整数であり、
Aは、
-(CH2)n’’-
-[(CH2)2-O]n’’’-(CH2)2-
-(CH2)m-NH-CO-(CH2)m’-
-(CH2)m-NH-CO-(CH2)m’-NH-CO-(CH2)m’’-
-(CH2)m-CO-NH-(CH2)m’-
-(CH2)m-CO-NH-(CH2)m’-CO-NH-(CH2)m’’-
からなる群より選択される基であり、
ここで、n’’は、1~20の整数を表わし、
ここで、n’’’は、1~10の整数を表わし、
ここで、m、m’及びm’’は、他とは独立して、1~15の整数を表わし、
Xは、以下のリスト:
において選択される基を表わす]
を有する。
X1-X2-X3-R-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13 (I)
[式中、
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか又はpEかのいずれかであり、
X2は、R又はrであり、
X3は、P又は4-PhPであり、
X5は、L、Cha、D-L、F、Y、Y(Bzl)、3,4-Cl2-F又はNalであり、
X6は、D-アミノ酸、S又はAであり、
X7は、D-アミノ酸、L、H又はAibであり、X6及びX7のうちの少なくとも一方は、D-アミノ酸又はAibであり、
X8は、K、k、Q又はEであり、
X9は、G又はDであり、
X10は、P又はピペコリン酸であり、
X11は、D-Nle、Nle、f又はD-Nvaであり、
X12は、存在しないか、P又はD-アミノ酸であり、
X13は、C末端であり、存在しないか、F又はD-アミノ酸であり、X11、X12及びX13のうちの少なくとも1つは、D-アミノ酸であり、
ここで、
Nleは、L-ノルロイシンであり、
D-Nleは、D-ノルロイシンであり、
Nalは、L-ナフチル)アラニンであり、
D-Nvaは、D-ノルバリンであり、
Aibは、α-アミノイソ酪酸であり、
Chaは、(S)-β-シクロヘキシルアラニンであり、
D-Ticは、D-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸であり、
pEは、L-ピログルタミン酸であり、
3,4-Cl2-Fは、(S)-3,4-ジクロロフェニルアラニンであり、
Yは、L-チロシンであり、
Y(Bzl)は、L-ベンジル-チロシンである]
又は当該ポリペプチドのアミド、エステル若しくは塩
を有する。
X1-R-X3-R-L-X6-X7-K-X9-P-X11-X12-X13 (II)
[式中、
X1は、ポリペプチドのN末端であり、存在しないか又はQ、A及びpEから選択され、
X3は、Pであるか、又はX3は、C、c、hC及びD-hCから選択され、ここで、C、c、hC又はD-hCの側鎖は、X6の側鎖とジスルフィド結合を形成しており、
X6は、C、c、hC及びD-hCから選択され、ここで、C、c、hC又はD-hCの側鎖は、X3、X9及びX13のいずれかのC、c、hC又はD-hCの側鎖とジスルフィド結合を形成しており、
X7は、H又はAibであり、
X9は、Gであるか、又はX9は、C、c、hC及びD-hCから選択され、ここで、C、c、hC又はD-hCの側鎖は、X6の側鎖とジスルフィド結合を形成しており、
X11は、D-Nle、Nle、M又はfであり、
X12は存在しないか又はP、f若しくはaであり、
X13は、存在しないか、F、f、a、y若しくはNalであるか、又はX13は、C、c、hC及びD-hCから選択され、ここで、C、c、hC又はD-hCの側鎖は、X6の側鎖とジスルフィド結合を形成しており、
ここで、X3、X9及びX13のうちの1つのみが、C、c、hC及びD-hCから選択され、
Nleは、L-ノルロイシンであり、
D-Nleは、D-ノルロイシンであり、
D-hCは、D-ホモシステインであり、
hCは、L-ホモシステインであり、
Nalは、L-ナファタリンであり、
Aibは、2-アミノイソ酪酸であり、
pEは、L-ピログルタミン酸である]
又は当該ポリペプチドのアミド、エステル若しくは塩、或いはそれと実質的に同等のポリペプチド
を有する。
材料及び方法
〔手術〕
全てのマウスを2~3% セボフルランにより麻酔した。つま先を激しくつまんだ後に足を引っこめる反射が無いことにより、十分な麻酔を確認した。脛骨閉鎖骨折を以前に記載されたように行った(Minville et al 2008)。簡潔には、ポビドン-ヨウ素による右足の消毒準備後に、特別に設計した骨折装置(鈍いギロチン)を使用して、一方向閉鎖骨折を右脛骨に作り出した。無菌技術を使用した髄内ピニングのために、27Gニードル(BD Microlance 27G 3/4L 19mm)を使用して、孔を脛骨結節上に経皮的に形成した。次いで、ニードルを骨髄管内に真っ直ぐに向けた。ニードルを回転させることにより、管を足首関節まで5mmに広げた。皮膚がニードル上に伸びニードルを覆うことができるように、ニードルの端部を可能な限り短く切断した。縫合を行わなかった。次いで、鈍いギロチンを頚骨のほぼ1/3と並ばせるために、アンビル上に足を着かせてマウスを置いた。300gの重りを高さ9~10cmから落下させて、脛骨シャフトを骨折させた。傷害に対する運動応答は、これらの条件下では起きなかった。
アペリン投与(ip、0.5umol/kg、Bachem)を骨折1時間前及び15連日の間毎日行った。同じ量のPBSを対照マウスに注入した。
機械的痛覚
傷を負った後ろ足にVon Freyフィラメントを適用するために、上昇させたワイヤ床を備えたケージに動物を入れた。15分の馴化期間を観察した。次いで、増大するサイズのVon Freyフィラメントを、傷を負った足の足底弓に適用して、特徴的な疼痛応答(足の引き込み、三重屈曲、足のリッキング、これら異なる応答の関連)を観察した。各フィラメントを、0.6gで開始して正の応答まで増大させて、6秒間わずかに曲がるように適用した。試験を、各試験間に5分の休憩期間をおいて3回繰返した。正の応答を生じるのに適用した最も低いフィラメントの値を、機械的痛覚の閾値とみなした。試験を、骨折後1日目、5日目及び15日目に繰り返した。
熱痛覚を、Hargreaves法を使用して評価した。動物を、光線刺激(52℃の熱を生じるように、最大強度の40%で予め設定された光強度で、4×6mm)の適用を可能にする透明な窓を備えた個々のケージに入れた。光線を後ろ足に適用した。15分の馴化期間を観察した。次いで、ビームの適用開始と疼痛応答との間の潜在期間(秒)を測定した。組織傷害を避けるために、熱刺激は20秒を超過させなかった。試験を3回繰返し、それぞれ、5分の休憩期間をおいた。記録された最も短い潜在期間を、熱痛覚についての閾値とみなした。試験を、骨折後1日目、5日目及び15日目に繰り返した。
長期記憶及び学習能力を試験するために、恐怖に対する適合性試験(恐怖条件付け試験)を使用した。
骨折72時間後、マウスを素早い頚動脈切断及び断頭により安楽死させた。海馬及び血腫を素早く収集し、急速凍結した。血液を頚動脈切断中に収集し、遠心分離し、血漿を急速凍結した。
IL-6及びTNFa mRNAレベルをRT-PCR技術により測定した(Dray et al. Cell metabolism 2008を参照のこと)。
〔疼痛がアペリン処置により減少する〕
Von Frey又はHargreaveの技術により測定された疼痛及び痛覚は、図1a及び1bにそれぞれ示されたように、アペリン処置により有意に減少する。
術後、手術を受けたマウスは、認知機能障害を発症した(図2)。実際には、術後3日目になされた環境で試験した場合、手術を受けた動物は、手術を受けなかった動物よりも統計学的に低いすくみ割合を示した。これらの操作により、再度、本発明者らのチームにより開発された動物モデルは確認された。アペリンの毎日の注射を受けた手術を受けたマウスは、手術を受け生理食塩水の注射を受けたマウスと比較して増加したすくみ割合を有した(図2)。アペリンにより処置された手術を受けていないマウスは、そのすくみ割合に変化を示さなかった。
アペリン処置により、骨折マウスにおいて、血腫TNFa mRNa及び海馬IL-6 mRNAの発現が減少した。アペリンにより処置された骨折マウスは、血腫において、炎症促進性サイトカインであるTNFaの強力な減少を示した(図3a)。この減少と関連して、アペリン処置により、骨折マウスの海馬におけるIL-6の増大を避けることができる(図3b)。
材料及び方法
実施例1の材料及び方法を参照のこと。
図4は、その年齢(20月齢)にも関わらず、アペリンで処置された動物は、骨折後の海馬記憶喪失を示さないので、ペプチドに依然として感受性である。一方、PBSで処置した動物は、3ヶ月齢の動物と比較して、すくみの減少を示す。
材料及び方法
患者は、60歳以上で、56%が男性である。彼らは、可能性のある処置に関連するいずれの顕著な病理(ガン、心不全...)も示していない。これらの患者は、人工股関節置換を目的とする手術が計画されている。
図5に、手術後24時間でのアペリンの減少及び6日後での血中アペリン量の正常化を伴う、手術に応答した血漿アペリン変動を示す。
本明細書全体を通して、種々の参考文献が、本発明が属する分野の技術水準を記載している。これらの参考文献の開示は、参照により本開示に援用される。
Claims (7)
- APJレセプターアゴニストであるアペリンペプチドを含む、術後認知機能障害(POCD)を処置するための医薬組成物であって、POCDは、手術後に経験する認知機能の障害を指し、該手術は、疾患、傷害又は変形の治療又は予防のためのものである、医薬組成物。
- 術後認知機能障害のリスクにあると判定されている対象に投与される、請求項1記載の医薬組成物。
- 認知機能に障害があると診断されている又は認知機能に障害を有することが示されている対象に投与される、請求項1記載の医薬組成物。
- APJレセプターアゴニストであるアペリンペプチドが、手術に際して(すなわち、手術の前、術中及び/又は後)並びに退院後に、投与される、請求項1記載の医薬組成物。
- 術後認知機能障害が、腹部手術(例えば、腹部の内臓の手術)、ベンチサージェリー(例えば、その後に臓器が再移植されうる、身体から取り出された臓器に行われる手術)、心臓(例えば、心臓の手術)、脳(例えば、脳の手術)、動形成切断(例えば、義肢を動作させるのに筋肉を使用することを可能にするために、切断された四肢の断端に隣接する筋肉を通してトンネルを形成するための手術)、美容(例えば、傷の成形修復、矯正又は除去により対象の外観を改善するための手術)、歯牙顔面(例えば、顔の欠陥及び口の構造に関連する手術)、神経(例えば、末梢又は中枢神経系に関連する手術)、口腔(例えば、口、顎及び関連する構造の欠陥に関連する手術)、整形外科(例えば、骨及び骨構造(例えば人工股関節置換)を取り扱う手術)、骨盤(例えば、骨盤(主に産婦人科)に関連する手術)、形成(例えば、傷害、疾患、又は成長及び発達により欠損、損傷又は奇形している身体構造の形及び外観の修復、再建、修正又は改善に関連する手術)、又は直腸(例えば、直腸の手術)、泌尿器(例えば、尿生殖器系(主に男性における)に関連する手術)、血管(例えば、血管の手術)、又は耳鼻咽喉科に関連する手術(例えば、耳、鼻、喉又は関連する構造の手術)を含む手術後に経験する認知機能障害である、請求項1記載の医薬組成物。
- APJレセプターアゴニストであるアペリンペプチドが、麻酔剤と同時又は順次に対象に投与される、請求項1記載の医薬組成物。
- 麻酔剤が、ジエチルエーテル、メトキシプロパン、ビニルエーテル、ハロゲン化エーテル、例えば、デスフルラン、エンフルラン、ハロタン、イソフルラン、メトキシフルラン;ハロアルカン、例えば、クロロホルム、ハロタン、トリクロロエチレン、シクロプロパン、エチレン、亜酸化窒素、セボフルラン、キセノン、重水素化イソフルラン、ヘキサフルオロ-t-ブチル-ジフルオロメチルエーテル、及びメトキシフルランの重水素化アナログ、重水素化セボフルランからなる群より選択される、請求項6記載の医薬組成物。
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