JP7050148B2

JP7050148B2 - オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の有効成分含有量が高い錠剤

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Publication number: JP7050148B2
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Inventors: ゴットスタイントーマス; シュヴァルムミハエル; クナウプギュンター
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Priority date: 2017-08-15
Filing date: 2018-08-15
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Description

オメガ－３脂肪酸、特にエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、心血管系、炎症性疾患、脳の発達および機能、中枢神経系の破壊、およびその他の領域に対する数多くの健康へのプラスの影響に関係している（非特許文献１）。したがって、オメガ－３脂肪酸の摂取は、規制機関らの言明によって裏付けられている。たとえば、ＥＦＳＡ（欧州食品安全機関）は、成人に、２５０ｍｇのＥＰＡ＋ＤＨＡを毎日摂取することを推奨している（非特許文献２）。ＡＨＡ（アメリカ心臓協会）は、心臓血管疾患と診断されていない人には多脂魚の食事を少なくとも週に２回摂取すること、心臓血管疾患と診断されている人には魚または栄養補助食品から１日あたり約１ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡを摂取すること、および上昇した血中脂質値の治療のために１日あたり２～４ｇのＥＰＡ＋ＤＨＡを摂取することを推奨している（非特許文献３）。さらに、該機関らは、臨床研究に基づいて特定されたオメガ－３脂肪酸の栄養機能表示を明示的に承認している（非特許文献４）。したがって、オメガ－３脂肪酸（特に、魚油だけでなく、他の植物や微生物源からのオメガ－３脂肪酸）は、栄養補助食品、食品添加物、および医薬品としてますます使用されている。

標準的な命名法によると、多価不飽和脂肪酸は、二重結合の数と位置に従って分類される。脂肪酸のメチル末端に最も近い二重結合の位置に応じて、２つのシリーズまたはファミリーがある。オメガ－３シリーズには３番目の炭素原子に二重結合が含まれているが、オメガ－６シリーズには６番目の炭素原子まで二重結合がない。よって、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、２２個の炭素原子の鎖長と、メチル末端から３番目の炭素原子で始まる６つの二重結合と、を有し、「２２：６ｎ－３」（すべてのシス－４，７，１０，１３，１６，１９－ドコサヘキサエン酸）と呼ばれる。別の重要なオメガ－３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）であり、これは「２０：５ｎ－３」（すべてのシス－５，８，１１，１４，１７－エイコサペンタエン酸）と呼ばれる。

市場に導入されるオメガ－３脂肪酸製品のほとんどは、約３０％のオメガ－３脂肪酸を含む魚油から、９０％以上のＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはこれら２つのオメガ－３脂肪酸の混合物を含む濃縮物まで、のオイルの形態で提供される。使用される製剤は、主にソフトゼラチンカプセルである。加えて、マイクロカプセル化や粉末製剤など、さらに多くの製品形態が記載されている（非特許文献５および特許文献１）。化学的には、これらは通常、さまざまな濃度のオメガ－３脂肪酸を含むトリグリセリドまたは脂肪酸エチルエステルである。一方、例えば、水溶性ではないカリウム、ナトリウム、アンモニウム（特許文献６）、カルシウム、およびマグネシウム（非特許文献６および特許文献７）、アミノアルコール（特許文献８）、ピペラジンなどのアミン化合物（特許文献９）、メトホルミンなどのグアニジン化合物（特許文献１０～１３）とともに、リン脂質（例えば、オキアミ油としての遊離脂肪酸）（特許文献２～５）および脂肪酸のさまざまな塩も知られている。人体に対する、種々のオメガ－３誘導体の生物学的利用能は非常に多様である。モノアシルグリセリドと一緒に、遊離脂肪酸としてのオメガ－３脂肪酸が小腸で吸収されるため、遊離オメガ－３脂肪酸の生物学的利用能は、トリグリセリドまたはエチルエステルよりも優れている。なぜなら、これらはまず、消化管内で遊離脂肪酸に分解される必要があるためである（非特許文献７）。酸化に対する安定性も、オメガ－３誘導体によって大きく異なる。遊離オメガ－３脂肪酸は、酸化に非常に敏感であると言われている（非特許文献７）。固体オメガ－３形態での使用は、液体製品に比べて安定性が高いと予想されている（非特許文献８）。

さらに、リジンやアルギニンなどの多様なアミノ酸を含むオメガ－３脂肪酸の調製物は、混合物（特許文献１４）または塩（特許文献１５～２０および非特許文献９～１２）として知られている。噴霧乾燥によるオメガ－３アミノアルコール塩の調製も言及されている（特許文献２１）。一般的な形態において、ＤＨＡアミノ酸塩の調製は、高真空かつ低温下での蒸発乾燥または凍結乾燥によって記載されている（特許文献２２および２３）。結果として得られる製品は、非常に濃厚で透明なオイルであり、低温において、ワックス状の見た目の粘稠性の固体に変化する。

最後に、オメガ－３アミノ酸調製物の錠剤への加工は、原理上知られている。調製物中のアミノ酸の存在、および補助剤（バインダー、離型剤、造形物質など）の追加使用により、完成した錠剤中のオメガ－３脂肪酸の濃度は、実施例に記載されている式に従って、オメガ－３アミノ酸塩の場合、最大３８％であり（特許文献２２および２３、実施例１５）、またはオメガ－３脂肪酸アミノ酸混合物の場合、最大３４．６％である（特許文献２４）。腸溶性コーティングによるオメガ－３ソフトゲルカプセルのコーティングも記載されている。

しかし、広範な先行技術にもかかわらず、すべての既知の製品形態には、さらなる改善が必要な１つまたは複数の欠点がある。例えば、最も一般的なオメガ－３トリグリセリドおよびエチルエステル油は、遊離オメガ－３脂肪酸よりも容易に生物学的に利用できない。これらは、酸化に対して特に敏感である。軟ゼラチンカプセルとして確立された製剤は、固体の単純な錠剤化よりも、より複雑で、より高価で、より欠陥を起こしやすい。さらに、多くの消費者は、宗教やその他の理由につき動物由来のゼラチンの消費に反対している。これまでにマイクロカプセル化／結合油、アミノ酸との混合物、または塩として記載された固体オメガ－３製剤には、他の重大な欠点がある。例えば、アルカリ金属塩は、水溶液中で強アルカリ性であるのに対し、アルカリ土類金属塩は、実質的に水不溶性であり、生物学的利用能を制限する。アミノ酸との混合物または塩は可溶性であり、したがって容易に生物学的に利用できるはずであるが、記載されている錠剤は、オメガ－３脂肪酸含有量が、オメガ－３脂肪酸とアミノ酸の塩に対して最大で３８％、オメガ－３脂肪酸とアミノ酸の混合物に対して最大で３４．６％と、まだ比較的低い。これは、安定した錠剤の調製に用いられる大量の補助剤（離型剤、バインダー、および造形物質など）に左右される。しかし、オメガ－３脂肪酸の含有量が少ないと、消費者は、推奨される１日あたりの摂取量に達するために、対応する製品を頻繁かつ比較的大量に摂取する必要があり、それは、国や健康状態に応じて、１日あたり数百ミリグラムから数グラムになり得る。

Ｔ．－Ｌ．Ｔｏｒｇｅｒｓｅｎ，Ｊ．Ｋｌａｖｅｎｅｓｓ，Ａ．Ｈ．Ｍｙｒｓｅｔ，ＵＳ２０１２／０１５６２９６Ａ１Ｔ．Ｊ．Ｍａｉｎｅｓ，Ｂ．Ｎ．Ｍ．Ｍａｃｈｉｅｌｓｅ，Ｂ．Ｍ．Ｍｅｈｔａ，Ｇ．Ｌ．Ｗｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｐ．Ｒ．Ｗｏｏｄ，ＵＳ２０１３／０２０９５５６Ａ１Ｍ．Ｈ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ，Ｇ．Ｈ．Ｗｉｓｌｅｒ，ＵＳ２０１３／００９５１７９Ａ１Ｎ．Ｊ．Ｄｕｒａｇｋａｒ，ＵＳ２０１４／００１８５５８Ａ１Ｎ．Ｊ．Ｄｕｒａｇｋａｒ，ＵＳ２０１４／００５１８７７Ａ１Ｈ．Ｊ．Ｈｓｕ，Ｓ．Ｔｒｕｓｏｖｓ，Ｔ．Ｐｏｐｏｖａ，ＵＳ８２０３０１３Ｂ２Ｇ．Ｋ．Ｓｔｒｏｈｍａｉｅｒ，Ｎ．Ｄ．Ｌｕｃｈｉｎｉ，Ｍ．Ａ．Ｖａｒｃｈｏ，Ｅ．Ｄ．Ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎ，ＵＳ７，０９８，３５２Ｂ２Ｐ．Ｒｏｎｇｖｅｄ，Ｊ．Ｋｌａｖｅｎｅｓｓ，ＵＳ２００７／０２１３２９８Ａ１Ｂ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ，Ｆ．Ｃ．Ｓｃｉａｖｏｌｉｎｏ，ＵＳ２０１４／００１１８１４Ａ１Ｍ．Ｍａｎｋｕ，Ｊ．Ｒｏｗｅ，ＵＳ２０１２／００９３９２２Ａ１Ｂ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ，Ｆ．Ｃ．Ｓｃｉａｖｏｌｉｎｏ，ＵＳ２０１２／０１７８８１３Ａ１Ｂ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ，Ｆ．Ｃ．Ｓｃｉａｖｏｌｉｎｏ，ＵＳ２０１３／０２８１５３５Ａ１Ｂ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ，Ｆ．Ｃ．Ｓｃｉａｖｏｌｉｎｏ，ＷＯ２０１４／０１１８９５Ａ２Ｐ．ＬｉｔｅｒａｔｉＮａｇｙ，Ｍ．Ｂｏｒｏｓ，Ｊ．Ｓｚｉｌｂｅｒｅｋｙ，Ｉ．Ｒａｃｚ，Ｇ．Ｓｏｏｓ，Ｍ．Ｋｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｐｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｎｅｍｅｔｈ，ＤＥ３９０７６４９Ａ１Ｂ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ，Ｆ．Ｃ．Ｓｃｉａｖｏｌｉｎｏ，ＷＯ２０１４／０１１８９５Ａ１Ｔ．Ｂｒｕｚｚｅｓｅ，ＥＰ０６９９４３７Ａ１Ｔ．Ｂｒｕｚｚｅｓｅ，ＥＰ０７３４３７３Ｂ１Ｔ．Ｂｒｕｚｚｅｓｅ，ＵＳ５７５０５７２Ｈ．Ｓｈｉｂｕｙａ，ＵＳ２００３／０１００６１０Ａ１Ｐ．Ｒｏｎｇｖｅｄ，Ｊ．Ｋｌａｖｅｎｅｓｓ，ＵＳ２００７／０２１３２９８Ａ１Ｔ．Ｂｒｕｚｚｅｓｅ，ＥＰ０７３４３７３Ｂ１ＵＳ５７５０５７２Ｐ．ＬｉｔｅｒａｔｉＮａｇｙ，Ｍ．Ｂｏｒｏｓ，Ｊ．Ｓｚｉｌｂｅｒｅｋｙ，Ｉ．Ｒａｃｚ，Ｇ．Ｓｏｏｓ，Ｍ．Ｋｏｌｌｅｒ，Ａ．Ｐｉｎｔｅｒ，Ｇ．Ｎｅｍｅｔｈ，ＤＥ３９０７６４９Ａ１

Ｃ．Ｈ．Ｓ．Ｒｕｘｔｏｎ，Ｓ．Ｃ．Ｒｅｅｄ，Ｍ．Ｊ．Ａ．Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｋ．Ｊ．Ｍｉｌｌｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｈｕｍ．Ｎｕｔｒ．Ｄｉｅｔｅｔ２００４，１７，４４９ＥＦＳＡＰａｎｅｌｏｎＤｉｅｔｅｔｉｃＰｒｏｄｕｃｔｓ，ＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｎｄＡｌｌｅｒｇｉｅｓ，ＥＦＳＡＪｏｕｒｎａｌ２０１０，８（３），１４６１Ｐ．Ｍ．Ｋｒｉｓ－Ｅｔｈｅｒｔｏｎ，Ｗ．Ｓ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｌ．Ｊ．Ａｐｐｅｌ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２００２，１０６，２７４７ＥＵＲｅｇｉｓｔｅｒｏｎＮｕｔｒｉｔｉｏｎａｎｄＨｅａｌｔｈＣｌａｉｍｓ；ｓｅｅａｌｓｏ：ＥＦＳＡＪｏｕｒｎａｌ２０１１，９（４），２０７８Ｃ．Ｊ．Ｂａｒｒｏｗ，Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｂ．Ａｄｈｉｋａｒｉ，Ｈ．Ｌｉｕ，Ｓｐｒａｙｄｒｙｉｎｇａｎｄｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎｏｆｏｍｅｇａ－３ｏｉｌｓ，ｉｎ：Ｆｏｏｄｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔｗｉｔｈｏｍｅｇａ－３ｆａｔｔｙａｃｉｄｓ（Ｅｄｓ．：Ｃ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｎ．Ｓ．Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ａ．ＦｒｉｓｅｎｆｅｌｄｔＨｏｒｎ，Ａ．－Ｄ．ＭｏｌｔｋｅＳｏｅｒｅｎｓｅｎ），ｐｐ．１９４－２２５，ＷｏｏｄｈｅａｄＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＬｔｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ２０１３，ＩＳＢＮ９７８－０－８５７０９－４２８－５Ｊ．Ａ．Ｋｒａｌｏｖｅｃ，Ｈ．Ｓ．Ｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｈ．Ｄ．Ｗｒｉｇｈｔ，Ｌ．Ｖ．Ｗａｔｓｏｎ，Ｄ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＦｏｏｄｓ２００９，１，２１７Ｊ．Ｐ．Ｓｃｈｕｃｈｈａｒｄｔ，Ａ．Ｈａｈｎ，ＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓＥｓｓｅｎｔ．ＦａｔｔｙＡｃｉｄｓ２０１３，８９，１Ｊ．Ａ．Ｋｒａｌｏｖｅｃ，Ｈ．Ｓ．Ｅｗａｒｔ，Ｊ．Ｈ．Ｄ．Ｗｒｉｇｈｔ，Ｌ．Ｖ．Ｗａｔｓｏｎ，Ｄ．Ｄｅｎｎｉｓ，Ｃ．Ｊ．Ｂａｒｒｏｗ，Ｊ．ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＦｏｏｄｓ２００９，１，２１７Ｊ．Ｔｏｒｒａｓｅｔａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｎ１９９４，６７，６６Ｊ．Ｔｏｒｒａｓｅｔａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｎ１９９５，６９，３１８Ｊ．Ｔｏｒｒａｓｅｔａｌ．，ＴｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎＰｒｏｃ．１９９２，２４（６），２５８３Ｓ．ＥｌＢｏｕｓｔａｎｉｅｔａｌ．，Ｌｉｐｉｄｓ１９８７，２２（１０），７１１

記載されている欠点により、錠剤として容易かつ費用効果的に製剤化でき、生物学的利用能が高く、標準の液体製剤よりも安定であり、さらに、１日あたりの摂取量を可能な限り低く抑えるために、オメガ－３脂肪酸が高濃度に含まれている固体オメガ－３脂肪酸調製物が必要である。

通常の条件下では、純粋なオメガ－３アミノ酸塩を錠剤に圧縮できない。混合物の凝集力は、金型から取り出す際の錠剤の破壊を回避するほどには十分でない。圧縮時に高い圧力を加えると、（過剰な圧縮により）錠剤が破壊される。したがって、組成物中に多量の賦形剤を必要とせずに直接錠剤に圧縮可能な、オメガ－３脂肪酸塩を多く含む組成物を提供する必要がある。

驚くべきことだが、１つまたは複数のオメガ－３脂肪酸アミノ酸塩を含む組成物を含む錠剤は、該組成物のガラス転移温度（Ｔｇ）が＜１１０℃、好ましくは＜１００℃である場合、圧縮可能であることが見出された。

本発明によれば、錠剤に圧縮されるべき組成物を軟化させ、該組成物の凝集性を改善する。組成物の凝集性は、ガラス転移温度を臨界値以下に下げることにより改善される。驚くべきことだが、ガラス転移温度を１１０℃以下に下げることにより、さらなる添加剤を必要とせずに、オメガ－３アミノ酸塩の錠剤化が可能であることが見出された。

したがって、本発明は、第一の態様において、「アミノ酸が塩基性アミノ酸、好ましくはリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン、シトルリンおよびそれらの混合物から選択される１つまたは複数のオメガ－３脂肪酸アミノ酸塩を含み、かつガラス転移温度が＜１１０℃、好ましくは＜１００℃である組成物」を含む錠剤に関する。

材料のガラス転移温度（Ｔｇ）は、このガラス転移が起こる温度範囲を特徴付ける。それは、ガラス転移が生じる場合、材料の結晶状態の融解温度（Ｔｍ）よりも常に低くなる。ガラス転移とは、アモルファス材料（または半結晶材料内のアモルファス領域）における、温度上昇に伴う、硬く比較的脆い「ガラス状」状態から粘性状態またはゴム状状態への可逆的転移である。

本発明のさらに好ましい実施形態では、ガラス転移温度（Ｔｇ）は、９０℃未満、好ましくは８０℃未満、より好ましくは７０℃未満に低下する。

別の実施形態では、組成物は、「オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩と共晶系を形成し、かつそれにより可塑剤として作用する少なくとも１つの物質」を含む。可塑剤の含有量は、組成物中のオメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の総量に対し、少なくとも２重量％、好ましくは少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも３重量％であることが好ましい。

オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩と共晶系を形成する物質が可塑剤として作用し得ることは、驚くべき発見であった。

有利な構成では、可塑剤は、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル、およびポリエチレングリコール、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸スクロース、およびポリエチレングリコール（ＭＷ＞１，５００ｇ／ｍｏｌ）から選択される。

通常、これらの物質は潤滑剤として使用され、組成物の総重量に対し３重量％を超える濃度で適用される場合、圧縮を完全に防ぐ。一般に、これらの物質は、組成物の総重量に対し、０．５～１重量％の最大量で使用される。例えば、ステアリン酸マグネシウムは、しばしば、組成物の総重量に対し０．５～１重量％の範囲の量で、医療用錠剤、カプセル、および粉末の製造における付着防止剤として使用される。この点に関し、本物質は、潤滑特性を有しており、粉末組成物を固体錠剤に圧縮する際に成分が製造装置に付着するのを防ぐので、有用である。実際、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤に最も一般的に使用される潤滑剤である。

驚くべきことだが、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤は、本発明に従って記載された量で使用される場合、可塑剤として作用し、ステアリン酸マグネシウムに対するオメガ－３アミノ酸塩の濃度が７０：３０と高濃度であっても、錠剤化を可能にすることが見出された。

本願組成物の圧縮性により、オメガ－３脂肪酸の含有量がより高い錠剤を提供することが可能となった。十分に高濃度のＥＰＡまたはＤＨＡ出発物質またはＥＰＡ／ＤＨＡ混合物から調製されたオメガ－３脂肪酸アミノ酸塩を使用する場合、得られる錠剤のオメガ－３脂肪酸含有量は、合計で４０％を超える場合がある。このような高オメガ－３脂肪酸含有量の場合、オメガ－３脂肪酸の推奨１日摂取量に達するためには、１日あたり数錠、おそらく１日１錠のみで十分である。

したがって、本発明の有利な構成では、オメガ－３脂肪酸の含有量は、組成物の総重量に対し、合計で４０重量％以上、好ましくは５０重量％以上である。

特に驚くべきは、「オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩と共晶系を形成し、可塑剤として作用し、それによってガラス転移温度を１１０℃未満に低下させる物質」のみが添加されたオメガ－３脂肪酸アミノ酸塩を、直接錠剤に圧縮できるという発見であった。最後に、直接圧縮による錠剤の調製は、一般に、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、（微結晶）セルロース、乳糖または他の糖、および糖誘導体などの少数の物質についてのみ記載されているが、オメガ－３脂肪酸またはそれらの誘導体については記載されていない（ＰｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅＨｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ［ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ］，ＰｅｔｅｒＣ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，ＳｉｅｇｆｒｉｅｄＬａｎｇ，ｐ．１３１ｆ．，ＧＯＶＩ－Ｖｅｒｌａｇ，ＩＳＢＮ９７８－３－７７４１－１２２２－３）。

本発明による方法において個々にまたは任意の組み合わせで使用され得るオメガ－３脂肪酸は、例えば、α－リノレン酸（ＡＬＡ）：（ｎ－３）（シス、シス、シス－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸）＝１８：３、ステアリドン酸（ＳＤＡ）：（ｎ－３）（全シス－６，９，１２，１５－オクタデカテトラエン酸）＝１８：４、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）：（ｎ－３）（全シス－１１，１４，１７－エイコサトリエン酸）＝２０：３、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）：（ｎ－３）（全シス－８，１１，１４，１７－エイコサテトラエン酸）＝２０：４、ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）：（ｎ－３）（全シス－６，９，１２，１５，１８－ヘンイコサペンタエン酸）＝２１：５、ドコサペンタエン酸（クルパノドン酸）（ＤＰＡ）：（ｎ－３）（全シス－７，１０，１３，１６，１９－ドコサペンタエン酸＝２２：５、テトラコサペンタエン酸：（ｎ－３）（全シス－９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸）＝２４：５、テトラコサヘキサエン酸（ナイシン酸）：（ｎ－３）（全シス－６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸）＝２４：６を含む。

本発明の錠剤の製造に使用可能な多価不飽和オメガ－３脂肪酸は、任意の適切な出発材料から得ることができ、さらに任意の適切な方法で処理することができる。典型的な出発材料には、魚の死骸、野菜、その他の植物のすべての部分、さらに微生物発酵または藻類発酵からの材料が含まれる。そのような出発材料の典型的な処理方法は、とりわけ、原油抽出のための方法（出発材料の抽出および分離など）、および原油精製のための方法（堆積、脱ガム、脱酸、漂白および脱臭など）（例えば、「ＥＦＳＡＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＯｐｉｎｉｏｎｏｎＦｉｓｈＯｉｌｆｏｒＨｕｍａｎＣｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ」を参照）である。亜麻仁油、藻油、大麻種子油、菜種油、ルリヂサ種子油、亜麻仁油、キャノーラ油、大豆油などの種々の植物油を、出発材料として使用することが好ましい。さらなる処理方法としては、とりわけ、オメガ－３脂肪酸エステルを、対応する遊離オメガ－３脂肪酸またはその無機塩に少なくとも部分的に転化するための方法がある。

本発明のさらに好ましい実施形態では、オメガ－３脂肪酸のソースは、少なくとも以下：魚油、イカ油、オキアミ油、亜麻仁油、ルリヂサ種子油、藻油、麻種子油、菜種油、亜麻仁油、キャノーラ油、大豆油、の１種から選択される。

オメガ－３脂肪酸はまた、オメガ－３脂肪酸エステルを開裂させ、続いてそれにより放出されたアルコールを、主にオメガ－３脂肪酸エステルからなる組成物から除去することにより得られる。エステル開裂は、好ましくは塩基性条件下で実施される。エステル開裂の方法は、先行技術から周知である。

本発明の文脈において、使用される好ましいオメガ－３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）およびドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）である。エイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）とドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）の混合物を使用することがさらに好ましい。

本発明による錠剤の安定性は、脂肪酸成分が、例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡ濃縮物の加水分解物であるか、ＥＰＡ／ＤＨＡ半濃縮物の加水分解物であるか、または魚油であるかどうかに左右されない。

本発明の有利な構成では、オメガ－３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびそれらの混合物から選択される。

有利な構成では、錠剤は、アントシアニン、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、およびタンパク質から選択される１つまたは複数の追加の有効成分をさらに含む。

オメガ－３脂肪酸とアミノ酸の塩は、消化管で溶解される。その際、体内での直接吸収に適した遊離オメガ－３脂肪酸が放出され、魚油中のオメガ－３トリグリセリドまたはそれから調製されたオメガ－３脂肪酸エチルエステルの場合のような、事前の化学的開裂または酵素的開裂は不要となる。腸溶性コーティングで錠剤をコーティングすることにより、オメガ－３脂肪酸は、小腸（消化管からの脂肪酸を実際に吸収する体内の場所）でのみ放出される。その結果、オメガ－３脂肪酸は、好ましい遊離形態で即時吸収され得る。それにより、胃内のオメガ－３脂肪酸油の放出と通常関連して生じることが多い影響（逆流や不快な吐き戻しなど）が回避される。

本発明の有利な構成では、本発明による錠剤は、ポリ（メタ）アクリレート、アルギン酸塩、酢酸ヒプロメロース酢酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、シェラック、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーの層で完全にコーティングされている。

本発明のさらに有利な構成では、本発明による錠剤は、「該錠剤を０．１Ｎ塩酸に２時間浸漬させる際に、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の含有量の１０重量％未満を放出するのに適した物質」で完全にコーティングされている。

消化管で錠剤を崩壊させるために、崩壊剤を組成物に加える。それらは、湿潤時に膨張して溶解し、消化管で錠剤をばらばらにし、吸収のための活性成分を放出する。それらは、錠剤が水と接触した際、錠剤が急速に小さな破片に分解されることを確保し、溶解を促進する。

さらなる態様では、本発明は、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩を、必要に応じて１つまたは複数のバインダー、および／または１つまたは複数の造形物質と共に圧縮することを特徴とする、本発明による錠剤の製造方法に関する。

好ましい構成では、本発明による方法は、錠剤への圧縮（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）の前に、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）されることを特徴とする。オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の圧縮は、例えば、１５～２０ｋＮ（３０．５～４０．７ＭＰａ）の圧縮力で、２５ｍｍ二平面パンチを備えたエキセントリックタブレットプレスを使用して実施され得る。結果として得られた製品は、１ｍｍふるいを通って再度砕かれてもよい。

さらに好ましい構成では、本発明の方法は、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が、錠剤への圧縮前かつ必要に応じてオメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の圧縮前に、好ましくは溶媒（例えば、水またはエタノール）または溶媒混合物（例えば、水／エタノール混合物）で、造粒されることを特徴とする。

オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩は、原理的には公知である。冒頭で述べたように、これらは、これまでに述べたこれらの物質のワックス状の粘稠度とは有利に異なる、水性もしくは水性アルコール媒体からの沈殿、または噴霧乾燥により、微細な実質的に無色の粉末として得られる。

好ましい構成では、本発明による方法は、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が水溶液またはアルコール水溶液からの沈殿によって得られることを特徴とする。

さらに好ましい構成では、本発明による方法は、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が、水溶液またはアルコール水溶液の噴霧乾燥によって得られることを特徴とする。

さらなる態様では、本発明は、栄養補助食品または医薬品としての本発明による錠剤の使用に関する。

本発明の文脈において、医薬品は、本明細書に記載のオメガ－３脂肪酸に加えて、薬学的に許容される助剤および医薬品有効成分（スタチンなど）の両方、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、抗認知症薬、抗うつ薬、抗肥満剤、食欲抑制剤、ならびに記憶および／または認知機能改善薬を含んでいてもよい。

さらなる態様では、本発明は、錠剤に圧縮した時に色の変化を示す、オメガ－３リジン塩と可塑剤の混合物に関する。色の変化率は、可塑剤の量に左右され、可塑化が不十分な状態から圧縮可能な状態への変化率は０．５７以下、好ましくは０．３以下である。

圧縮時の仕事、フォースパスデータの分析を示す図である。圧縮時の色変化を示す図である。

本発明は、以下の非限定的実験により詳細に説明される。
実施例１：混合物のガラス転移温度（Ｔｇ）の分析

３００ｇの混合物を、１Ｌ容量の粉末フラスコに入れ、約２分間手動で混合した。融解ピークとガラス転移温度を、ＤＩＮ－ＩＳＯ＿１１３５７－２に準拠して示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用して測定した。

ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸の両方が可塑剤として良好に作用し、ガラス転移温度を１００℃未満に低下させた。これらの実験では、ガラス転移温度を６５℃未満の値まで下げることさえできた。

ガラス転移温度が１００℃未満の組成物は、錠剤に簡単かつ直接圧縮（４５－６０ＭＰａ）でき、柔らかい（５５－７０Ｎ）が弾力性のある錠剤となる。

可塑剤としてステアリン酸マグネシウムとステアリン酸を使用する場合、最大含有量９５％のオメガ３脂肪酸リジン塩で錠剤を圧縮することができる。

融解ピーク値は、塩の転化が起こらないことを確認した。しかし、可塑剤が７．５％未満の測定では、ＤＳＣ測定で融解ピークを検出できなかった。融解ピークの消失は、測定限界の下限を示す。この装置は、混合物中の可塑剤含有量が７．５％未満の融解ピークを測定することはできないが、システム全体のＤＳＣの変化を検出できる。したがって、別の検出方法が必要となった。

ＤＳＣの効果の重大さにつき、観察された効果を他の方法で説明することが有益である。圧縮中の色の変化は、錠剤を均一な背景（紙など）に置けば、肉眼で観察できる。この観察は、画像分析によって定量化できる。さらに、技術水準のタブレットプレスは、圧縮時のパンチ位置と加えられた力を記録する。

実施例２：フォースパス（ｆｏｒｃｅ－ｐａｔｈ）データの分析
本発明による組成物に関する可塑剤含有量の下限を測定するために、フォースパスデータを分析した。これらのフォースパス図から、必要な仕事を計算し、摩擦、変形、弾性緩和に分ける。

また、観察された共晶挙動は、混合物の軟化をもたらすため、効果が現れ始めると、摩擦の減少と変形の増加によって検出できるはずである。混合物がさらに可塑化されると（Ｔｇの低下）、弾性挙動が増加するため、変形が低下し、弾性緩和が増加するはずである。

分析のために、実施例１に示すように、オメガ３－リジン塩を、種々の量のステアリン酸マグネシウムと混合した。再現可能な結果を得るために、０．５％ｗ／ｗのシリカを混合物に加えた。これにより、たとえ染料が充填されても、流動性が確保される。摩擦、変形、弾性緩和に分けられた仕事を図１に示す。図１は、圧縮時の仕事を示す。ステアリン酸Ｍｇ（オメガ－３－リジン塩を指す）含有量（％ｗ／ｗ）はｘ軸に記載され、摩擦力、塑性変形および弾性緩和の割合（％）はｙ軸に記載されている。

図１に示すように、錠剤を圧縮する仕事では、オメガ３－リジン塩に含まれる０～２％ｗ／ｗのステアリン酸Ｍｇの影響はない。ステアリン酸Ｍｇ２．５％ｗ／ｗで、摩擦の大幅な低下と塑性変形の増加が起こり、混合物は圧縮可能になる。ステアリン酸Ｍｇをさらに増加させると、塑性変形が減少し、弾性緩和が増加する。

このデータは、毎分２０錠の速度での、円形（直径２５ｍｍ）の二方向パンチを備えたＸＰ１エキセントリック錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ社製）を用いたオメガ３リジン塩－ステアリン酸Ｍｇ混合物の圧縮から生成されたものである。充填深さは８．５ｍｍであり、２２ｋＮの圧縮力を加えた結果、４４．８ＭＰａの圧力になった。

Ｋｏｒｓｃｈ社製のファーマリサーチ（ＰｈａｒｍａＲｅｓｅａｒｃｈ）ソフトウェアを使用してデータを記録し、Ｋｏｒｓｃｈ社製のソフトウェア「ＥｘｔｅｎｄｅｄＤａｔａａｎａｌｙｓｉｓ」を使用して分析した。

実施例３：色の変化の評価
プレス上で、オメガ３－リジン塩とステアリン酸Ｍｇの粉末ブレンドを圧縮すると、２つのことが同時に起こる：ステアリン酸Ｍｇの増加により、混合物全体が白くなること（＝ＲＧＢ色空間を使用したＲＧＢ積の増加）、および材料が圧縮されるにつれて、境界面の数が減少すること。既存の空洞／裂け目が消失し、回折が少なくなり、それにより既存の色の彩度が増加する。

したがって、材料挙動の変化を適切に説明するには、色の３次元空間、混合物中のステアリン酸Ｍｇの量、および圧力を利用する必要がある。

次のデータセットは、前述したものと同じ機器設定を使用して作成された。以前の試験では流動性が十分ではなかったので、レシピに１％ｗ／ｗのシリカが加えられた。オメガ３－リジン塩は、鮭のような赤味がかった色をもつので、ＲＧＢ色空間の赤色部分を使用した。

各混合物と圧力のＲＧＢ値を取得するために、黒い背景の前で、４つの圧縮サンプルをスキャンした（反射光、３００ｄｐｉ、２４ビット、ＡｄｏｂｅＲＧＢ）。これには、すべての獲得パラメータ、ＲＧＢ色空間、ロスフリー（ｌｏｓｓ－ｆｒｅｅ）ファイル形式「ＴＩＦ」を定義可能なフラットベッドスキャナーＥｐｓｏｎＶ８５０Ｐｒｏ（ソフトウェア：ＥｐｓｏｎＳｃａｎバージョン３．９．３）を使用した。これにより、各色（赤、緑、青＝ＲＧＢ）の８ビットの色彩強度情報を持つ評価可能な画像となる。これにより、０～２５５の数値が得られる。凝縮されたサンプルごとに、関心領域を規定し、ソフトウェア「ＩｍａｇｅＰｒｏＰｌｕｓ（バージョン７．０１）」を使用して、平均色を測定した。関心領域（ＡＯＩ）は、機械的欠陥（エッジの欠けなど）のない、凝縮サンプルにおける可能な最大の円であった。すべてのサンプルについて、少なくとも４つのＡＯＩ（各直径：２３ｍｍ／面積：４１５ｍｍ^２）を平均して、色の値を評価した。赤いサンプルの場合、赤色の量が増える。赤色の値は、赤色のサンプルで上昇し、一方青色と緑色の値は低下する（逆も同様である）。スキャンシステムを黒い背景と白い背景でチェックし、機能を確認した。黒いサンプル（背景）のＲＧＢ値は、（各色に関し）３０未満であった。白い背景では２４０超であった。すべての色のサンプルは、この範囲内にある。明度を乗算する（ＲＧＢ積、３×８ビット＝２４ビット）ことにより、輝度を評価および比較できる。
以下のデータが得られた。

混合物が十分に可塑化されると、赤色に対するステアリン酸Ｍｇの顕著な効果が観察される。つまり、色彩強度が弱まる。

各プレーンのデータポイントを介して曲面をあてはめることにより、ＵｍｅｔｒｉｃｓＡＢ社製Ｍｏｄｄｅ（バージョン９．１．１）を使用して次の回帰モデルを得る：

図２は、圧縮時の種々のステアリン酸Ｍｇ含有量（図２ａ）の赤値と圧縮時の種々のステアリン酸Ｍｇ含有量（図２ｂ）のＲＧＢ積の曲線を示す。予想どおり、ＲＧＢ積は、主効果にも示されているように、ステアリン酸Ｍｇ含有量に対して実質的に作用する（図２ｂと比較）。

反対に、赤色に対するステアリン酸Ｍｇの効果は線形ではない。図２ａに示すように、０～２％のステアリン酸Ｍｇと１～３％のステアリン酸Ｍｇの勾配の変化は非常にわずかであるが、３～５％のステアリン酸Ｍｇの勾配は急激に変化している。したがって、圧縮向上が発現するのは、オメガ－３－リジン塩に対して２～３％のステアリン酸Ｍｇである。対応する勾配を図２ｃに示す。これは、約２．５％のステアリン酸Ｍｇでの交点を明確に示している。勾配の差は６．８３から１１．９であり、０．５７の係数に相当する。この場合、色の変化率は、可塑剤の量に左右され、可塑化が不十分な状態から圧縮可能な状態までの変化率は０．５７倍である。

実施例４：
種々の量のオメガ－３脂肪酸塩を含む錠剤を調製した。５０．００重量％のオメガ－３脂肪酸リジン塩を含む錠剤を調製できた。使用されるステアリン酸マグネシウムの量は、塩の量に対し５重量％に相当する。

すべての例で、オメガ－３脂肪酸リジン塩をタンブリングミキサー（ＷｉｌｌｙＡ．ＢａｃｈｏｆｅｎＡＧ社製ＴｕｒｂｕｌａＴ－１０）を使用して他の成分と混合した。

すべての例で、シングルパンチタブレットプレス機ＸＰ１（Ｋｏｒｓｃｈ社製）を使用して、目標質量８００ｍｇの２１×９ｍｍ長円形パンチで、錠剤を圧縮できた。崩壊テスター（ＰｈａｒｍａＴｅｓｔＡｐｐａｒａｔｅｂａｕＡＧ社製ＰＴＺＡｕｔｏ４ＥＺ）のｐＨ６．８の緩衝液中で、溶解／崩壊を試験した。崩壊時間は１時間未満であった。

まとめると、錠剤化は、比較的低い圧力の回転プレスおよびエキセントリックプレスの両方で可能であった。これは予想外であり、可塑剤として少量のステアリン酸マグネシウムを使用した場合に、組成物がいかに良好にくっつき合うかを示した。

実施例５：
５０．００重量％のオメガ－３脂肪酸リジン塩を含む錠剤を調製した。ステアリン酸マグネシウムの含有量は、オメガ－３脂肪酸リジン塩の量に対し、５重量％に相当した。

崩壊時間をｐＨ６．８の緩衝液中で分析し、崩壊時間は、３ｋＮの圧縮力で７：３８分、５ｋＮの圧縮力で約４５分であった。

実施例６：
４０．００重量％のオメガ－３脂肪酸リジン塩を含む錠剤を調製した。ステアリン酸マグネシウムの含有量は、オメガ－３脂肪酸リジン塩の量に対し、６．２５重量％に相当した。

崩壊時間をｐＨ６．８の緩衝液中で分析し、崩壊時間は、３ｋＮの圧縮力および５ｋＮの圧縮力で１時間未満であった。ＦｅＳＳＩＦでの崩壊時間の分析は、３ｋＮの圧縮力で約１５分、５ｋＮの圧縮力で約１５～１０分と測定された。

実施例７：
４０．００重量％のオメガ－３脂肪酸リジン塩を含む錠剤を調製した。ステアリン酸マグネシウムの含有量は、オメガ－３脂肪酸リジン塩の量に対し、６．２５重量％に相当した。

崩壊時間をｐＨ６．８の緩衝液中で分析し、崩壊時間は、５ｋＮの圧縮力で約２６分であった。錠剤硬度は７６．８Ｎと測定された。

Claims

１つまたは複数のオメガ－３脂肪酸アミノ酸塩および可塑剤を含む組成物を含む錠剤であり、前記アミノ酸は、リジンであり、オメガ－３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、およびそれらの混合物から選択され、前記オメガ－３脂肪酸の含有量は、前記組成物の総重量に対し、合計で４０重量％以上であり、前記可塑剤は、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸であり、
前記組成物のガラス転移温度Ｔｇは、１１０℃未満であり、
前記組成物中、前記可塑剤の含有量が、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の総量に対し、少なくとも２重量％を超えることを特徴とする、錠剤。
前記組成物のガラス転移温度Ｔｇは、１００℃未満である、請求項１記載の錠剤。
前記可塑剤が、前記オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩と共晶系を形成することを特徴とする、請求項１又は２記載の錠剤。
前記組成物中、前記可塑剤の含有量が、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の総量に対し、少なくとも２．５重量％であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項記載の錠剤。
前記組成物中、前記可塑剤の含有量が、オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の総量に対し、少なくとも３重量％であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項記載の錠剤。
オメガ－３脂肪酸の含有量が、前記組成物の総重量に対し、合計で５０重量％以上であることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項記載の錠剤。
オメガ－３脂肪酸のソースが、魚油、イカ油、オキアミ油、アマニ油、ルリヂサ種子油、藻類油、麻種子油、菜種油、亜麻仁油、キャノーラ油、大豆油の少なくとも１つから選択されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項記載の錠剤。
アントシアニン、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、アミノ酸、およびタンパク質から選択される１つまたは複数の追加活性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項記載の錠剤。
ポリ（メタ）アクリレート、アルギン酸塩、酢酸ヒプロメロース酢酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、シェラック、ペクチン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーの層で、完全にコーティングされていることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項記載の錠剤。
前記オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が、必要に応じて１つまたは複数のバインダー、および／または１つまたは複数の造形物質とともに、錠剤へ圧縮されることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項記載の錠剤の調製方法。
前記錠剤への圧縮の前に、前記オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が圧縮されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
前記錠剤への圧縮前かつ必要に応じて前記オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩の圧縮前に、前記オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が、溶媒または溶媒混合物で造粒されることを特徴とする、請求項１０又は１１記載の方法。
前記オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が、水溶液またはアルコール水溶液からの沈殿によって得られることを特徴とする、請求項１０～１２のいずれか一項記載の方法。
前記オメガ－３脂肪酸アミノ酸塩が、水溶液またはアルコール水溶液の噴霧乾燥によって得られることを特徴とする、請求項１０～１３のいずれか一項記載の方法。
栄養補助食品または医薬品としての請求項１～９のいずれか一項記載の錠剤の使用。