KR20200040822A - 오메가-3 지방산 아미노산 염의 높은 활성 성분 함량을 갖는 정제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 오메가-3 지방산 아미노산 염을 포함하는 정제, 본 발명에 따른 정제를 제조하는 방법 및 본 발명에 따른 정제의 식품 보충제 또는 제약 제품으로서의 용도에 관한 것이다.
Description
오메가-3 지방산, 특히 에이코사펜타엔산 (EPA) 및 도코사헥사엔산 (DHA)은 심혈관계, 염증 장애, 뇌 발달 및 기능, 중추 신경계의 파열 및 다른 영역에 대한 많은 긍정적인 건강 효과와 연관된다 (C. H. S. Ruxton, S. C. Reed, M. J. A. Simpson, K. J. Millington, J. Hum. Nutr. Dietet 2004, 17, 449). 따라서, 오메가-3 지방산의 섭취는 규제 기관의 발표에 의해 뒷받침된다. 예를 들면, EFSA (유럽 식품 안전청)는 성인에게 매일 250 mg의 EPA + DHA의 섭취를 권장한다 (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies, EFSA Journal 2010, 8 (3), 1461). AHA (미국 심장 협회)는 문서화된 심혈관 장애를 갖지 않은 사람에 대해 주당 적어도 두끼의 기름진 생선의 섭취, 문서화된 심혈관 장애를 갖는 사람에 대해 생선 또는 식품 보충제로부터 하루에 약 1 g의 EPA + DHA의 섭취, 및 상승된 혈액 지질 수치의 치료에 대해 하루에 2-4 g의 EPA + DHA의 섭취를 권고한다 (P. M. Kris-Etherton, W. S. Harris, L. J. Appel, Circulation 2002, 106, 2747). 또한, 당국은 임상 연구에 기초하여 결정된 오메가-3 지방산에 대한 건강상 요구를 명시적으로 승인했다 (EU Register on Nutrition and Health Claims; 또한, 문헌 (EFSA Journal 2011, 9 (4), 2078) 참조). 따라서, 오메가-3 지방산, 특히 피쉬 오일 또한 다른 식물 또는 미생물 공급원으로부터의 오메가-3 지방산이 식품 보충제, 식품 첨가제 및 약제로서 점점 더 사용된다.
표준 명명법에 따르면, 다중불포화된 지방산은 이중 결합의 수 및 위치에 따라 분류된다. 지방산의 메틸 말단에 가장 가까운 이중 결합의 위치에 따르면, 2종의 시리즈 또는 패밀리가 있다. 오메가-3 시리즈는 제3 탄소 원자에 이중 결합을 포함하는 반면, 오메가-6 시리즈는 제6 탄소 원자까지 이중 결합을 갖지 않는다. 따라서, 도코사헥사엔산 (DHA)은 메틸 말단으로부터 제3 탄소 원자로 시작하여 6개의 이중 결합을 갖는 22개 탄소 원자의 쇄 길이를 가지며, "22:6 n-3" (올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산)으로 지칭된다. 또 다른 중요한 오메가-3 지방산은 "20:5 n-3" (올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산)으로 지칭되는 에이코사펜타엔산 (EPA)이다.
시장에 도입된 오메가-3 지방산 제품의 대부분은 약 30%의 오메가-3 지방산 함량을 갖는 피쉬 오일로부터 시작하여 90% 초과 함량의 EPA 또는 DHA 또는 이들 2종의 오메가-3 지방산의 혼합물을 갖는 농축물까지 오일 형태로 제공된다. 사용되는 제형은 주로 연질 젤라틴 캡슐이다. 또한, 다수의 추가의 제품 형태, 예컨대 미세캡슐화물 또는 분말 제제가 기재되었다 (C. J. Barrow, B. Wang, B. Adhikari, H. Liu, Spray drying and encapsulation of omega-3 oils, in: Food enrichment with omega-3 fatty acids (Eds.: C. Jacobsen, N. S. Nielsen, A. Frisenfeldt Horn, A.-D. Moltke Soerensen), pp. 194-225, Woodhead Publishing Ltd., Cambridge 2013, ISBN 978-0-85709-428-5; T.-L. Torgersen, J. Klaveness, A. H. Myrset, US 2012/0156296 A1). 화학적으로, 이들은 보통 다양한 농도의 오메가-3 지방산을 갖는 트리글리세리드 또는 지방산 에틸 에스테르이며, 예를 들어 크릴 오일로서의 인지질, 유리 지방산 (T. J. Maines, B. N. M. Machielse, B. M. Mehta, G. L. Wisler, M. H. Davidson, P. R. Wood, US 2013/0209556 A1; M. H. Davidson, G. H. Wisler, US 2013/0095179 A1; N. J. Duragkar, US 2014/0018558 A1; N. J. Duragkar, US 2014/0051877 A1) 및, 예를 들어 칼륨, 나트륨, 암모늄 (H. J. Hsu, S. Trusovs, T. Popova, US 8203013 B2), 수용성이 아닌 칼슘 및 마그네슘 (J. A. Kralovec, H. S. Ewart, J. H. D. Wright, L. V. Watson, D. Dennis, C. J. Barrow, J. Functional Foods 2009, 1, 217; G. K. Strohmaier, N. D. Luchini, M. A. Varcho, E. D. Frederiksen, US 7,098,352 B2), 아미노알콜 (P. Rongved, J. Klaveness, US 2007/0213298 A1), 아민 화합물, 예컨대 피페라진 (B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, US 2014/0011814 A1), 및 구아니딘 화합물, 예컨대 메트포르민 (M. Manku, J. Rowe, US 2012/0093922 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, US 2012/0178813 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, US 2013/0281535 A1; B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, WO 2014/011895 A2)을 갖는 다양한 지방산 염이 또한 공지되어 있다. 인체에 대한 상이한 오메가-3 유도체의 생체이용률은 매우 다양하다. 모노아실 글리세리드와 함께 유리 지방산으로서의 오메가-3 지방산은 소장에서 흡수되므로, 유리 오메가-3 지방산의 생체이용률은 트리글리세리드 또는 에틸 에스테르의 것보다 우수하며, 이는 이들이 먼저 소화관에서 유리 지방산으로 절단되어야 하기 때문이다 (J. P. Schuchhardt, A. Hahn, Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2013, 89, 1). 산화에 대한 안정성도 상이한 오메가-3 유도체에 대해 매우 상이하다. 유리 오메가-3 지방산은 산화에 매우 민감한 것으로 기재되어 있다 (J. P. Schuchhardt, A. Hahn, Prostaglandins Leukotrienes Essent. Fatty Acids 2013, 89, 1). 고체 오메가-3 형태의 사용에 대해, 액체 제품에 비해 증가된 안정성이 추정된다 (J. A. Kralovec, H. S. Ewart, J. H. D. Wright, L. V. Watson, D. Dennis, C. J. Barrow, J. Functional Foods 2009, 1, 217).
또한, 혼합물로서 (P. Literati Nagy, M. Boros, J. Szilbereky, I. Racz, G. Soos, M. Koller, A. Pinter, G. Nemeth, DE 3907649 A1) 또는 염으로서 (B. L. Mylari, F. C. Sciavolino, WO 2014/011895 A1; T. Bruzzese, EP 0699437 A1; T. Bruzzese, EP0734373 B1; T. Bruzzese, US 5750572, J. Torras et al., Nephron 1994, 67, 66; J. Torras et al., Nephron 1995, 69, 318; J. Torras et al., Transplantation Proc. 1992, 24 (6), 2583; S. El Boustani et al., Lipids 1987, 22 (10), 711; H. Shibuya, US 2003/0100610 A1) 다양한 아미노산, 예컨대 리신 및 아르기닌을 갖는 오메가-3 지방산의 제조는 공지되어 있다. 분무-건조에 의한 오메가-3 아미노알콜 염의 제조도 언급되어 있다 (P. Rongved, J. Klaveness, US 2007/0213298 A1). 일반적인 형태로, 높은 진공 및 낮은 온도 또는 동결-건조 하에 건조상태로의 증발에 의한 DHA 아미노산 염의 제조가 기재되어 있다 (T. Bruzzese, EP0734373 B1 및 US 5750572). 생성된 산물은 매우 농후한, 투명한 오일로 기재되며, 이는 낮은 온도에서 왁스상 외관 및 점조도의 고체로 변형된다.
마지막으로, 오메가-3 아미노산 제제의 정제로의 가공은 원칙적으로 공지되어 있다. 제제 중의 아미노산의 존재 및 보조제, 예컨대 결합제, 이형제 및 구조-형성 물질의 추가적 사용으로 인해, 가공 정제 중의 오메가-3 지방산의 농도는, 실시예에서 언급된 포뮬러에 따르면, 오메가-3 아미노산 염의 경우에 최대 38% (T. Bruzzese, EP0734373 B1 및 US 5750572, 실시예 15), 또는 오메가-3 지방산 아미노산 혼합물의 경우에 최대 34.6% (P. Literati Nagy, M. Boros, J. Szilbereky, I. Racz, G. Soos, M. Koller, A. Pinter, G. Nemeth, DE 3907649 A1)이다. 장용 코팅으로의 오메가-3 소프트겔 캡슐의 코팅이 또한 기재되어 있다.
그러나, 광범위한 선행 기술에도 불구하고, 모든 공지된 제품 형태는 추가의 개선 요구가 존재하도록 하는 하나 이상의 단점을 갖는다. 예를 들면, 가장 일반적인 오메가-3 트리글리세리드 및 에틸 에스테르 오일은 본질적으로 유리 오메가-3 지방산보다 생체이용률이 낮다. 결과적으로, 이들은 특히 산화에 민감하다. 연질 젤라틴 캡슐로서 확립된 제형은 고체의 단순 정제화보다 더 복잡하고, 더 비싸며, 결함이 생기기 쉽다. 또한, 많은 소비자는 종교적 또는 다른 이유로 동물 기원의 젤라틴의 소비를 반대한다. 미세캡슐화되거나 결합된 오일로서, 아미노산과의 혼합물로서 또는 염으로서 현재까지 기재된 고체 오메가-3 제형은 다른 심각한 단점을 갖는다. 예를 들면, 알칼리 금속 염은 수용액에서 강한 알칼리인 반면, 알칼리 토금속 염은 생체이용률을 실질적으로 제한하는 수-불용성이다. 아미노산과의 혼합물 또는 염은 가용성이므로 쉽게 생체이용이 가능해야 하지만, 기재된 정제는 여전히 오메가-3 지방산 및 아미노산의 염에 대해 최대 38% 및 오메가-3 지방산 및 아미노산의 혼합물에 대해 최대 34.6%의 비교적 낮은 오메가-3 지방산 함량을 갖는다. 이는 안정한 정제의 제조에 사용되는 다량의 첨가된 보조제, 이형제 및 결합제 및 구조-형성 물질에 의존한다. 그러나, 낮은 오메가-3 지방산 함량은, 소비자가 나라 및 건강 상태에 따라 하루에 수백 밀리그램에서 수 그램일 수 있는 권장 1일 섭취량에 도달하기 위해 해당 제품을 빈번히 비교적 다량으로 섭취해야 한다는 사실로 이어진다.
기재된 단점으로 인해, 정제로서 쉽고 비용-효과적으로 제형화될 수 있고, 표준 액체 제형보다 생체이용률이 우수하고 또한 안정하며, 1일 섭취량을 가능한 한 낮게 유지하기 위해 가능한 한 오메가-3 지방산이 높게 농축된 고체 오메가-3 지방산 제제에 대한 요구가 존재한다.
통상적 조건 하에서, 순수한 오메가-3 아미노산 염은 정제로 압축가능하지 않다. 혼합물의 응집은 정제가 몰드로부터 제거될 때 정제의 분열을 피하기에 충분하지 않다. 압축 동안 더 높은 압력의 적용은 (과잉 압축으로 인해) 정제가 파괴되게 한다. 따라서, 조성물 중의 다량의 부형제 필요 없이 정제로 직접적으로 압축될 수 있는 다량의 오메가-3 지방산 염을 함유하는 조성물을 제공할 필요가 존재한다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 하나 이상의 오메가-3 지방산 아미노산 염을 함유하는 조성물이 < 110℃, 바람직하게는 < 100℃의 유리 전이 온도 Tg를 갖는 경우에, 상기 조성물을 포함하는 정제가 압축가능하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따르면, 정제로 압출될 조성물은 연화되어 조성물의 응집을 개선한다. 조성물의 응집은 그의 유리 전이 온도를 임계값 미만으로 낮춤으로써 개선된다. 본 발명에 이르러, 놀랍게도, 유리 전이 온도를 110℃ 미만으로 감소시킴으로써 오메가-3 아미노산 염의 정제화가 추가의 첨가제 필요 없이 가능하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 제1 측면에서 하나 이상의 오메가-3 지방산 아미노산 염을 함유하는 조성물을 포함하는 정제에 관한 것으로서, 아미노산은 염기성 아미노산, 바람직하게는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘, 시트룰린 및 그의 혼합물로부터 선택되고, 조성물은 < 110℃, 바람직하게는 < 100℃의 유리 전이 온도 Tg를 갖는 것을 특징으로 한다.
재료의 유리-전이 온도 Tg는 유리 전이가 발생하는 온도 범위를 특징으로 한다. 이는 존재하는 경우에 재료의 결정 상태의 용융 온도 Tm보다 항상 낮다. 유리 전이는 무정형 재료에서 (또는 반결정질 재료 내의 무정형 영역에서) 온도가 증가함에 따라 단단하고 비교적 부서지기 쉬운 "유리질" 상태로부터 점성 또는 고무질 상태로의 가역적 전이이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 유리-전이 온도 Tg는 90℃ 미만, 바람직하게는 80℃ 미만, 보다 바람직하게는 70℃ 미만의 값으로 감소된다.
대안적 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산 아미노산 염과 공융 시스템을 형성하며 이에 의해 가소제로서 작용하는 적어도 하나의 물질을 함유한다. 가소제의 함량은 조성물 중의 오메가-3 지방산 아미노산 염의 총량을 기준으로 하여 적어도 2 중량%, 바람직하게는 적어도 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 3 중량%인 것이 바람직하다.
오메가-3 지방산 아미노산 염과 공융 시스템을 형성하는 물질이 가소제로서 작용할 수 있다는 것은 놀라운 발견이었다.
유리한 구성에서, 가소제는 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트 및 폴리에틸렌글리콜 (MW >1500 g/mol)로부터 선택된다.
보통, 이들 물질은 윤활제로서 사용되며, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 3 중량% 초과의 농도로 적용되는 경우에 압축을 완전히 방지한다. 일반적으로, 이들 물질은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 1 중량%의 최대량으로 사용된다. 마그네슘 스테아레이트는 예를 들어 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 1 중량% 범위의 양으로 의료 정제, 캡슐 및 분말의 제조에 항부착제로서 종종 사용된다. 이와 관련하여, 물질은 또한 분말 조성물의 고체 정제로의 압축 동안 성분이 제작 장비에 붙는 것을 방지하는 윤활 특성을 갖는다. 사실, 마그네슘 스테아레이트는 정제에 대해 가장 일반적으로 사용되는 윤활제이다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 본 발명에 따라 기재된 양으로 사용되는 경우에 가소제로서 작용하고, 70:30의 오메가-3 아미노산 염 대 마그네슘 스테아레이트의 높은 농도에서도 정제화를 가능하게 한다는 것이 밝혀졌다.
청구된 조성물의 압축가능성으로 인해, 이제 보다 높은 함량의 오메가-3 지방산을 갖는 정제를 제공하는 것이 가능하다. 충분히 높게 농축된 EPA 또는 DHA 출발 재료 또는 EPA/DHA 혼합물로부터 제조된 오메가-3 지방산 아미노산 염을 사용하는 경우에, 생성된 정제는 총 40% 초과의 오메가-3 지방산 함량을 가질 수 있다. 이러한 높은 오메가-3 지방산 함량의 경우에, 오메가-3 지방산의 권장된 1일 섭취량에 도달하기 위해 하루에 단지 몇개의 정제, 가능하게는 하루에 단지 하나의 정제의 섭취로 충분하다.
따라서, 본 발명의 유리한 구성에서, 오메가-3 지방산의 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 총 40 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상이다.
오메가-3 지방산 아미노산 염과 공융 시스템을 형성하고 가소제로서 작용하며 이에 의해 유리 전이 온도를 110℃ 미만으로 낮추는 물질만의 첨가로 오메가-3 지방산 아미노산 염이 정제로 직접적으로 압출될 수 있다는 발견은 특히 놀랍다. 마지막으로, 직접 압축에 의한 정제의 제조는 일반적으로 몇몇 물질, 예컨대 황산칼슘, 인산수소칼슘, (미세결정질) 셀룰로스, 락토스 또는 다른 당 및 당 유도체에 대해서만 기재되었고 오메가-3 지방산 또는 그의 유도체에 대해서는 기재되지 않았다 (Pharmazeutische Hilfsstoffe [Pharmaceutical Auxiliaries], Peter C. Schmidt, Siegfried Lang, p. 131f., GOVI-Verlag, ISBN 978-3-7741-1222-3).
본 발명에 따른 방법에서 개별적으로 또는 임의의 조합으로 사용될 수 있는 오메가-3 지방산은 예를 들어 α-리놀렌산 (ALA) 18:3 (n-3) (시스,시스,시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산 (SDA) 18:4 (n-3) (올-시스-6,9,12,15,-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산 (ETE) 20:3 (n-3) (올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산 (ETA) 20:4 (n-3) (올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 헤네이코사펜타엔산 (HPA) 21:5 (n-3) (올-시스-6,9,12,15,18-헤네이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산 (클루파노돈산) (DPA) 22:5 (n-3) (올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산, 테트라코사펜타엔산 24:5 (n-3) (올-시스-9,12,15,18,21-테트라코사펜타엔산), 테트라코사헥사엔산 (니신산) 24:6 (n-3) (올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사엔산)을 포함한다.
본 발명에 따른 정제를 제조하는데 사용될 수 있는 다중불포화된 오메가-3 지방산은 임의의 적합한 출발 재료로부터 수득될 수 있으며, 이는 또한 임의의 적합한 방법으로 가공될 수 있다. 전형적인 출발 재료는 생선 지육, 채소 및 다른 식물의 모든 부분 및 또한 미생물 발효 또는 조류 발효로부터의 재료를 포함한다. 이러한 출발 재료에 대한 전형적인 가공 방법은 특히 조 오일 추출, 예컨대 출발 재료의 추출 및 분리를 위한 단계 및 또한 조 오일 정제, 예컨대 침착 및 탈검, 제산, 표백 및 탈취를 위한 단계이다 (예를 들어 "EFSA Scientific Opinion on Fish Oil for Human Consumption" 참조). 출발 재료로서 상이한 식물 오일, 예컨대 린시드 오일, 해조 오일, 헴프 시드 오일, 레이프시드 오일, 보리지 시드 오일, 플랙스시드 오일, 카놀라 오일, 대두 오일를 사용하는 것이 유리하다. 추가의 가공 방법은 특히 오메가-3 지방산 에스테르의 상응하는 유리 오메가-3 지방산 또는 그의 무기 염으로의 적어도 부분적 전환을 위한 단계를 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 오메가-3 지방산에 대한 공급원은 피쉬 오일, 스퀴드 오일, 크릴 오일, 린시드 오일, 보리지 시드 오일, 해조 오일, 헴프 시드 오일, 레이프시드 오일, 플랙스시드 오일, 카놀라 오일, 대두 오일 중 적어도 하나로부터 선택된다.
오메가-3 지방산은 또한 오메가-3 지방산 에스테르를 절단하고 이에 의해 방출된 알콜을 주로 오메가-3 지방산 에스테르로 이루어진 조성물로부터 후속 제거함으로써 수득될 수 있다. 에스테르 절단은 바람직하게는 염기성 조건 하에서 수행된다. 에스테르 절단 방법은 선행 기술로부터 널리 공지되어 있다.
본 발명의 맥락에서, 사용될 바람직한 오메가-3 지방산은 에이코사펜타엔산 ("EPA") 및 도코사헥사엔산 ("DHA")이다. 에이코사펜타엔산 ("EPA") 및 도코사헥사엔산 ("DHA")의 혼합물을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 정제의 안정성은 지방산 성분이, 예를 들어, EPA 또는 DHA 농축물, EPA/DHA 반-농축물 또는 심지어 피쉬 오일의 가수분해물인지의 여부에 의존적이지 않다.
본 발명의 유리한 구성에서, 오메가-3 지방산은 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA) 및 그의 혼합물로부터 선택된다.
유리한 구성에서, 정제는 안토시아닌, 비타민, 미네랄, 섬유, 지방산, 아미노산 및 단백질로부터 선택된 하나 이상의 추가적 활성 성분을 추가로 포함한다.
오메가-3 지방산 및 아미노산의 염은 소화관에서 용해되며, 여기서 신체에 의한 직접적 흡수에 적합한 유리 오메가-3 지방산이 방출되며, 피쉬 오일 중의 오메가-3 트리글리세리드 또는 이로부터 제조되는 오메가-3 지방산 에틸 에스테르에서의 경우와 같이 선행의 화학적 또는 효소적 절단이 더 이상 요구되지 않는다. 정제를 장용 코팅으로 코팅함으로써, 오메가-3 지방산은 오메가-3 지방산이 바람직한 유리 형태로 즉시 흡수에 이용가능하도록 명백히 소화관으로부터 지방산 흡수를 위한 신체의 실제 위치인 소장에서만 방출된다. 따라서, 종종 보통 위에서 오메가-3 지방산 오일의 방출과 관련된 효과, 예컨대 역류 또는 불쾌한 비린내나는 구토가 피해진다.
본 발명의 유리한 구성에서, 본 발명에 따른 정제는 폴리(메트)아크릴레이트, 알기네이트, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 쉘락 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체의 층으로 완전히 코팅된다.
본 발명의 더 유리한 구성에서, 본 발명에 따른 정제는 정제가 2시간의 기간 동안 0.1N 염산에 완전히 침지될 때 오메가-3 지방산 아미노산 염의 함량을 10 중량% 미만으로 방출하는데 적합한 물질로 완전히 코팅된다.
소화관에서 정제의 붕해를 달성하기 위해, 붕해제가 조성물에 첨가되며, 이는 습윤 시 확장 및 용해되어 정제가 소화관에서 깨지게 하여 흡수를 위한 활성 성분을 방출시킨다. 그들은 정제가 물과 접촉될 때 보다 작은 단편으로 빠르게 붕괴되어 용해를 촉진하는 것을 확실하게 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 정제를 제조하는 방법으로서, 오메가-3 지방산 아미노산 염을, 임의적으로 하나 이상의 결합제 및/또는 하나 이상의 구조-형성 물질과 함께, 압축하는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
바람직한 구성에서, 본 발명에 따른 방법은 오메가-3 지방산 아미노산 염을 압축 전에 압밀하는 것을 특징으로 한다. 압밀은, 예를 들어, 15-20 kN (30.5 - 40.7 MPa)의 압축력에서 25 mm 복엽 펀치를 갖는 엑스젠터(Exzenter) 정제 프레스를 사용하여 달성될 수 있다. 생성된 산물은 후속적으로 1 mm 체를 통해 다시 부스러질 수 있다.
더 바람직한 구성에서, 본 발명에 따른 방법은 오메가-3 지방산 아미노산 염을 압축 전 및 임의적으로 압밀 전에 바람직하게는 용매, 예를 들어 물 또는 에탄올, 또는 용매 혼합물, 예를 들어 물/에탄올 혼합물로 과립화하는 것을 특징으로 한다.
오메가-3 지방산 아미노산 염은 원칙적으로 공지되어 있다. 처음에 기재된 바와 같이, 이들은 수성 또는 수성 알콜 매질로부터의 침전 또는 분무-건조에 의해 미세한 실질적으로 무색의 분말로서 수득될 수 있으며, 이는 유리하게는 지금까지 기재된 이들 물질의 왁스상 점조도와 상이하다.
바람직한 구성에서, 본 발명에 따른 방법은 오메가-3 지방산 아미노산 염을 수성 또는 알콜성 수용액으로부터 침전에 의해 수득하는 것을 특징으로 한다.
더 바람직한 구성에서, 본 발명에 따른 방법은 오메가-3 지방산 아미노산 염을 수성 또는 알콜성 수용액의 분무-건조에 의해 수득하는 것을 특징으로 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 정제의 식품 보충제 또는 제약 제품으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 맥락에서, 제약 제품은 또한 본원에 기재된 오메가-3 지방산 이외에, 제약상 허용되는 보조제 및 제약 활성 성분 둘 다, 예컨대 스타틴, 항고혈압제, 항당뇨제, 항치매제, 항우울제, 항비만제, 식욕 억제제 및 기억 및/또는 인지 기능 개선제를 포함할 수 있다.
추가의 측면에서, 본 발명은 오메가-3 리신 염, 및 정제로 압축될 때 색의 변화를 나타내는 가소제의 혼합물로서, 여기서 색의 변화율은 가소제의 양 및 불충분 가소화로부터 압축가능으로의 변화의 변화율에 0.57 이하의 계수, 바람직하게는 0.3 이하의 계수로 의존적인 것인 혼합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 비제한적 실시양태에 의해 상세히 설명된다.
실시예 1: 혼합물의 유리 전이 온도 (Tg)의 분석
표 1: 오메가-3-리신 염의 마그네슘 스테아레이트 (Mg-스테아레이트) 및 스테아르산의 상이한 혼합물의 유리 전이 온도의 분석 (n.d. = 검출 불가)
혼합물 300 g을 1l 분말 플라스크에 첨가하고, 약 2분 동안 수동으로 혼합하였다. 용융 피크 및 유리 전이 온도를 시차 주사 열량측정 (DSC)을 사용하여 측정하였으며, 이는 DIN-ISO_11357-2에 따라 수행되었다.
마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산 둘 다는 가소제로서 잘 작용하였으며, 유리 전이 온도를 100℃ 미만으로 감소시킨다. 이들 실험에서, 유리 전이 온도는 심지어 65℃ 미만의 값으로 감소될 수 있었다.
100℃ 미만의 유리 전이 온도를 갖는 조성물은 쉽게 직접적으로 정제로 압축될 수 있었으며 (45-60 MPa), 연질 (55-70N)이나 탄성인 정제를 생성하였다.
가소제로서 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산을 사용하는 경우에, 최대 95% 함량의 오메가-3 지방산 리신 염을 갖는 정제를 압축할 수 있다.
용융 피크 값은 염의 전환이 일어나지 않았음을 입증하였다. 그러나, 7.5% 미만의 가소제를 사용한 측정의 경우에, DSC 측정으로 용융 피크를 검출할 수 없었다. 용융 피크의 사라짐은 보다 낮은 결정 한계를 제시한다. 장비는 혼합물 중 7.5%의 가소제 함량 미만에서는 용융 피크를 결정할 수 없지만, 전체 시스템의 DSC 변화는 여전히 검출할 수 있다. 따라서, 대안적 검출 방법이 요구되었다.
DSC에서 효과의 규모는 다른 방법으로 관찰된 효과를 설명하는 것을 유리하게 한다. 압축 동안 색의 변화는 정제가 균일한 배경 (예를 들어 페이퍼의 시트)에 놓이는 경우에 육안으로 관찰될 수 있다. 이러한 관찰은 이미지 분석에 의해 정량화될 수 있다. 또한, 최신의 정제 프레스는 펀치 위치 및 압축 동안 적용된 힘을 추적한다.
실시예 2: 힘-경로 데이터의 분석
본 발명에 따른 조성물의 가소제 함량의 하한을 결정하기 위해, 힘-경로 데이터를 분석하였다. 이들 힘-경로 다이어그램으로부터, 요구되는 작업을 계산하고, 마찰, 변형 및 탄성 완화로 구분할 수 있다.
관찰된 공융 거동은 또한 혼합물의 연화를 초래하므로, 효과가 존재하기 시작함에 따라 마찰과 관련된 작업의 감소 및 변형의 증가에 의해 검출가능해야 한다. 혼합물이 더욱 가소화되면 (Tg의 하락), 탄성 거동은 증가되므로, 변형을 위한 작업은 떨어지고 탄성 완화는 증가해야 한다.
분석을 위해, 오메가 3-리신-염을 실시예 1에 제시된 바와 같이 상이한 양의 마그네슘-스테아레이트와 혼합하였다. 재현가능한 결과를 수득하기 위해, 실리카 0.5% w/w를 혼합물에 첨가하였다. 이는 유동성 및 심지어 염료의 충전을 보장한다. 마찰, 변형 및 탄성 완화로 구분된 작업이 도 1에 도시되어 있다. 도 1은 압축 동안의 작업을 제시한다. % w/w의 (오메가-3-리신 염으로 지칭되는) Mg-스테아레이트 함량은 x-축에 도시되고 %의 작업 마찰, 소성 변형 및 탄성 완화의 부분은 y-축에 도시된다.
도 1에 제시된 바와 같이, 정제를 압축하는 작업은 오메가 3-리신 염에서 0 내지 2% w/w의 Mg-스테아레이트에 영향을 미치지 않는다. 2.5% w/w의 Mg-스테아레이트에서 이미 마찰이 상당히 감소하고 소성 변형의 증가가 일어나 혼합물은 압축될 수 있게 된다. Mg-스테아레이트의 추가 증가는 소성 변형을 감소시키고 탄성 완화를 증가시킨다.
이 데이터는 분당 20개 정제의 속도로 직경 25 mm의 둥근 복엽 펀치가 장착된 코르쉬(Korsch) XP1 편심 정제 프레스 상에서 오메가 3-리신 염 - Mg-스테아레이트 혼합물의 압축으로부터 생성되었다. 충전 깊이는 8.5 mm이었고, 22 kN의 적용 압축력으로 44.8 MPa의 압력이 생성되었다.
데이터를 코르쉬로부터의 파마 리서치(Pharma Research) 소프트웨어를 사용하여 기록하고 코르쉬로부터의 소프트웨어 "확장된 데이터 분석"을 사용하여 분석하였다.
실시예 3: 색 변화의 평가
프레스에서 오메가 3-리신-염 및 Mg-스테아레이트의 분말 블렌드를 압축시키는 경우에, 2가지 상황이 동시에 발생한다: Mg-스테아레이트가 증가함에 따라, 전체 혼합물은 백색으로 이동하고 (= RGB 색 공간을 사용하는 RGB-곱의 증가), 재료가 압축됨에 따라 경계 표면의 수가 감소한다. 기존 공동/열극은 사라지며, 이는 회절을 줄이고 이에 의해 기존 색의 강도를 증가시킨다.
따라서, 재료 거동의 변화를 적절히 설명하기 위해, 3-차원 색 공간, 혼합물 중 Mg-스테아레이트의 양 및 압력이 활용되어야 한다.
하기 데이터 세트는 앞서 언급된 것과 동일한 장비 설정을 이용하여 생성되었다. 레시피에서, 유동성이 이전 시험에서는 완전히 충분하지 않았으므로, 1%w/w 실리카가 첨가되었다. 오메가 3-리신-염은 연어와 유사한 붉은 색을 가지므로, RGB 색 공간의 적색 부분이 사용되었다.
각각의 혼합물 및 압력에 대한 RGB-값을 수득하기 위해, 4개의 압밀된 샘플을 검정색 배경 앞에서 스캐닝하였다 (반사된 빛, 300 dpi, 24 비트, 아도브 (Adobe) RGB). 여기에는 모든 획득 파라미터를 정의할 가능성을 갖는 평판 스캐너 엡슨 V850 프로 (Epson V850 Pro) (소프트웨어: 엡슨 스캔 Ver. 3.9.3) 뿐만 아니라 RGB 색 공간 및 무손실 파일 포맷 "TIF"를 사용하였다. 이는 각각의 색 (적색, 녹색, 청색 = RGB)에 대해 8 비트 강도 정보를 갖는 평가 가능한 이미지를 제공한다. 이는 결과적으로 0 내지 255의 수치가 된다. 각각의 압밀된 샘플에 대해, 관심 영역을 정의하고, 소프트웨어 이미지 프로 플러스 (Ver. 7.01)를 사용하여 평균 색을 결정하였다. 관심 영역 (AOI)은 어떠한 기계적 결합 (예를 들어 부서진 가장자리)도 없는 압밀된 샘플 상의 가장 큰 가능한 원이었다. 모든 샘플에 대해, 적어도 4개의 AOI (각각의 직경: 23 mm / 면적: 415 mm2)를 평균하여 색 값을 평가하였다. 적색 샘플의 경우에 적색 양이 증가한다. 적색 값은 적색 샘플에 따라 증가하고, 청색 및 녹색 값은 감소한다 (그 반대도 마찬가지임). 스캐닝 시스템은 기능성을 확인하기 위해 흑색 배경 및 백색-참조로 점검되었다. 흑색 샘플 (배경)은 (각각의 색에 대해) 30 미만의 RGB 값을 갖고; 백색-참조는 240을 초과한다. 모든 채색된 샘플은 이 한계 사이에 있다. 색 값을 곱함으로써 (RGB 곱, 3 * 8 비트 = 24 비트), 밝기가 등급화되고 비교될 수 있다.
하기 데이터가 수득되었다.
표 2: 오메가-3-리신 염 및 Mg-스테아레이트의 상이한 혼합물에 대한 RGB 값
혼합물이 충분히 가소화되면, 적색에 대한 Mg-스테아레이트의 상당한 효과가 관찰될 수 있으며, 즉 색이 덜 강해진다.
각각의 면의 데이터 포인트를 통해 표면을 피팅함으로써, 우메트릭스 아베(Umetrics AB)로부터의 모데(Modde) (버전 9.1.1)를 사용하여 하기 회귀 모델이 수득된다:
도 2는 상이한 Mg-스테아레이트 함량에 대해 측정된 적색-값 (도 2a) 및 압축 동안 상이한 Mg-스테아레이트 함량에 대한 RGB-곱 (도 2b)에 대한 곡선을 제시한다. 예상된 바와 같이, RGB-곱은, 또한 주요 효과에 제시된 바와 같이 (도 2b 비교), Mg-스테아레이트 함량에 대해 실질적으로 선형으로 작용한다.
반대로, 적색에 대한 Mg-스테아레이트 효과는 선형이 아니다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 0%와 2% 사이, 각각 1 및 3% Mg-스테아레이트의 기울기는 변화가 매우 작지만, 3%와 5% Mg-스테아레이트 사이의 기울기는 변화가 심하다. 따라서, 개선된 압축의 개시는 오메가-3-리신 염과 관련하여 2%와 3% Mg-스테아레이트 사이이다. 상응하는 기울기가 도 2c에 도시되며, 약 2.5 % Mg-스테아레이트에서 교차점을 명백히 제시한다. 기울기들 간의 차이는 6.83 대 11.9이며, 이는 0.57의 계수에 상응한다. 이 경우, 색의 변화율은 가소제의 양 및 불충분 가소화로부터 압축가능으로의 변화의 변화율에 0.57의 계수로 의존적이다.
실시예 4:
상이한 양의 오메가-3 지방산 염을 갖는 정제가 제조되었다. 오메가-3 지방산 리신 염 50.00 중량%를 함유하는 정제가 제조될 수 있었다. 사용된 마그네슘 스테아레이트의 양은 염의 양을 기준으로 하여 5 중량%에 상응한다.
모든 실시예에 대해, 오메가-3 지방산 리신 염을 텀블링 혼합기 (터뷸라 T-10(Turbula T-10), 윌리 에이. 바초펜 아게(Willy A. Bachofen AG))를 사용하여 다른 성분과 혼합하였다.
모든 실시예에서, 포뮬러는 단일 펀치 정제 프레스 기계 XP1 (코르쉬)를 사용하여 800 mg의 표적 질량을 갖는 21x9 mm 장방향 펀치로 압축될 수 있었다. 용해/붕해는 붕해 테스터 (PTZ 오토 4 EZ, 파마 테스트 아파라테바우 아게(Pharma Test Apparatebau AG)에서 pH 6.8의 버퍼에서 시험되었다. 붕해 시간은 1 h 미만이었다.
요약하면, 정제화는 비교적 낮은 압력으로 회전 및 편심 프레스 둘 다에서 가능하였는데, 이는 예상치 못한 것이었으며, 가소제로서 소량의 마그네슘 스테아레이트만을 사용하는 경우에 조성물이 얼마나 잘 서로 접착되는지를 제시하였다.
실시예 5:
오메가-3 지방산 리신 염의 양을 기준으로 하여 5 중량%에 상응하는 마그네슘 스테아레이트 함량을 갖는 오메가-3 지방산 리신 염 50.00 중량%를 함유하는 정제를 제조하였다.
붕해 시간은 pH 6.8의 버퍼에서 분석되었으며, 3 kN 압밀력에서 7:38분이고 5 kN 압밀력에서 약 45분이었다.
실시예 6:
오메가-3 지방산 리신 염의 양을 기준으로 하여 6.25 중량%에 상응하는 마그네슘 스테아레이트 함량을 갖는 오메가-3 지방산 리신 염 40.00 중량%를 함유하는 정제를 제조하였다.
붕해 시간은 pH 6.8의 버퍼에서 분석되었으며, 3 kN 압밀력 및 5 kN 압밀력에서 1 h 미만이었다. FeSSIF에서 붕해 시간 분석은 3 kN 압밀력에서 ~ 15분이고 5 kN 압밀력에서 ~ 15-10분이었다.
실시예 7:
오메가-3 지방산 리신 염의 양을 기준으로 하여 6.25 중량%에 해당하는 마그네슘 스테아레이트 함량을 갖는 오메가-3 지방산 리신 염 40.00 중량%를 함유하는 정제를 제조하였다.
붕해 시간은 pH 6.8의 버퍼에서 분석되었으며, 5 kN 압밀력에서 ~ 26분이었다. 정제 경도는 76.8 N인 것으로 결정되었다.
Claims (17)
- 하나 이상의 오메가-3 지방산 아미노산 염을 함유하는 조성물을 포함하는 정제로서,
아미노산은 염기성 아미노산, 바람직하게는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘, 시트룰린 및 그의 혼합물로부터 선택되고,
조성물은 < 110℃, 바람직하게는 < 100℃의 유리 전이 온도 Tg를 갖는 것
을 특징으로 하는 정제. - 제1항에 있어서, 조성물이, 오메가-3 지방산 아미노산 염과 공융 시스템을 형성하며 이에 의해 가소제로서 작용하는 적어도 하나의 물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제2항에 있어서, 가소제의 함량이 조성물 중의 오메가-3 지방산 아미노산 염의 총량을 기준으로 하여 적어도 2 중량%, 바람직하게는 적어도 2.5 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 3 중량%인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제가 지방산, 지방산 염, 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 아연 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 수크로스 모노팔미테이트 및 폴리에틸렌글리콜 (MW >1500 g/mol)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산의 함량이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 총 40 중량% 이상, 바람직하게는 50 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산에 대한 공급원이 피쉬 오일, 스퀴드 오일, 크릴 오일, 린시드 오일, 보리지 시드 오일, 해조 오일, 헴프 시드 오일, 레이프시드 오일, 플랙스시드 오일, 카놀라 오일, 대두 오일 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산이 에이코사펜타엔산 (EPA), 도코사헥사엔산 (DHA) 및 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 안토시아닌, 비타민, 미네랄, 섬유, 지방산, 아미노산 및 단백질로부터 선택된 하나 이상의 추가적 활성 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 폴리(메트)아크릴레이트, 알기네이트, 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 쉘락, 펙틴 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체의 층으로 완전히 코팅되는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 정제가 2시간의 기간 동안 0.1N 염산에 완전히 침지될 때 오메가-3 지방산 아미노산 염의 함량을 10 중량% 미만으로 방출하기에 적합한 물질로 완전히 코팅되는 것을 특징으로 하는 정제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 정제를 제조하는 방법으로서, 오메가-3 지방산 아미노산 염을, 임의적으로 하나 이상의 결합제 및/또는 하나 이상의 구조-형성 물질과 함께, 압축하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 오메가-3 지방산 아미노산 염을 압축 전에 압밀하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 오메가-3 지방산 아미노산 염을 압축 전에 및 임의적으로 압밀 전에 용매 또는 용매 혼합물로 과립화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산 아미노산 염을 수성 또는 알콜성 수용액으로부터 침전에 의해 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산 아미노산 염을 수성 또는 알콜성 수용액으로부터 분무-건조에 의해 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 정제의 식품 보충제 또는 제약 제품으로서의 용도.
- 하나 이상의 오메가-3 지방산 아미노산 염, 및 정제로 압축될 때 색의 변화를 나타내는 가소제를 포함하는 혼합물로서, 여기서 색의 변화율은 가소제의 양 및 불충분 가소화로부터 압축가능으로의 변화의 변화율에 0.57 이하의 계수, 바람직하게는 0.3 이하의 계수로 의존적인 것인 혼합물.
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