JP7039606B2 - 近視の治療方法及び薬物調製における応用 - Google Patents

近視の治療方法及び薬物調製における応用 Download PDF

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Description

本発明は、近視治療技術の分野に関し、特に、近視の治療方法及び薬物調製における応用に関する。
脈絡膜は屈折発育及び近視発生において重要な役割を果たしている。大量の動物実験を行ったところ、近視が進行すると脈絡膜の厚さが薄くなることを見出した。人々の中では、同様の結果が観察され、遠視群の脈絡膜の厚さは正視及び近視群より有意に厚い。本発明者らの課題グループは、人の目が近くのものを見る時に眼前節の変化に加えて、脈絡膜の厚さが薄くなることを発見したが、このような変化のメカニズムはまだよく分かっていない。
強膜は近視の発生や進行の最終的なエフェクターであり、近視の発生後に強膜のコラーゲン線維が細くなり、配列が乱れ、強膜のコラーゲンが減少し、そして強膜が薄くなる。しかし、その制御メカニズム及びトリガー要素はまだ不明である。強膜には多種の細胞が存在し、過去の研究は強膜組織全体を研究対象とし、異なる細胞由来の情報が混在し、細胞の特異的な変化を正確に解明できないため、強膜線維芽細胞のコラーゲン合成の制御メカニズムを正確に解明することは困難である。本発明者らの課題グループは、近視の発生時に強膜低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）の発現がアップレギュレートされ、近視の回復時に正常に戻ることを既に発見し、近視の発生時に強膜組織が低酸素状態にあることを示唆した。
強膜組織の酸欠は、その細胞外マトリックスの再構築及び近視の原因となる可能性があり、強膜は、結合組織に属し、それ自体は血管が少なく、酸素の大部分が脈絡膜血管に由来し、脈絡膜が主に血管網で構成される。したがって、その厚さの変化は、脈絡膜血流の調節に起因する可能性が高い。脈絡膜の機能は、主に栄養素及び酸素を網膜に供給し、強膜成長の調節に関与することである。
従来技術の不足を補うために、本発明の目的は、近視の治療方法及び薬物調製における応用を提供し、脈絡膜血流量を増加させることにより、強膜酸欠による近視を治療することである。
近視の治療方法であって、脈絡膜血流量を増加させることにより、強膜酸欠による近視を治療する。
前記方法は、脈絡膜を拡張することによって、脈絡膜血流量を増加させて強膜酸欠による近視を治療することを達成する。
前記方法は、薬物によって脈絡膜を拡張することによって、脈絡膜血流量を増加させて強膜酸欠による近視を治療することを達成する。
近視治療薬物の調製における脈絡膜血流量増加薬物の応用である。
前記脈絡膜血流量増加薬物は血管又は血管平滑筋を直接的に弛緩させる薬物又は血管を間接的に弛緩させる薬物である。
前記血管又は血管平滑筋を直接的に弛緩させる薬物は、ニコチン酸、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、インダパミド、ベンダゾール、パパベリン、シンナリジン、ベタヒスチン又はニトログリセリンのうちの１種又は数種である。
前記血管を間接的に弛緩させる薬物は、ヒスタミン系薬物、α－アドレナリン受容体阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤薬物、カルシウムチャネル阻害剤、Ｍコリン受容体を遮断する抗コリン薬又は血液循環を改善する漢方薬のうちの１種又は数種である。
前記ヒスタミン系薬物はベタヒスチンである。
前記α－アドレナリン受容体阻害薬は、フェントラミン、ジヒドロエルゴトキシン又はプラゾシンのうちの１種又は数種である。
前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤薬物はテンシオミンである。
前記カルシウムチャネル阻害剤は、ニフェジピン又はベラパミルのうちの１種又は数種である。
前記Ｍコリン受容体を遮断する抗コリン薬はアニソダミンである。
前記血液循環を改善する漢方薬は、センキュウ、タンジン、カッコン、ビルコン錠、川参カプセル又は舒血寧のうちの１種又は数種である。
本発明は近視の治療方法及び薬物調製における応用を提供し、薬物又は手術方法によって脈絡膜を拡張し、強膜の酸素供給を増加し、これにより脈絡膜血流量を増加させて強膜酸欠による近視を治療することを達成し、近視の治療に新しい考え方及び方法を提供する。
近視の発生時に強膜低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）の変化である。ＮＣ－Ｌ：正常対照左眼、ＮＣ－Ｒ：正常対照右眼、ＦＤ－Ｆ：形態剥奪僚眼、ＦＤ－Ｔ：形態剥奪実験眼、ＬＩ－Ｆ：マイナスレンズ誘導僚眼、ＬＩ－Ｔ：マイナスレンズ誘導実験眼、Ｒｅｃ－Ｆ：誘導因子除去済み僚眼、Ｒｅｃ－Ｔ：誘導因子除去済み実験眼。 自発性近視及び遠視の脈絡膜厚及び血流の図である。Ａ：脈絡膜厚図、Ｂ：脈絡膜血流図、Ｃ：脈絡膜厚と脈絡膜血流との相関性。Ｃｏｎｔｒｏｌ：正常群、Ｍｙｏｐｉａ：自発性近視群、Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（ＣｈＴ）：脈絡膜厚、Ｃｈｏｒｏｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ（ＣｈＢＦ）：脈絡膜血流。 形態剥奪７日間及び回復期間の各パラメータの図である。Ａ：両眼屈折の差分図、Ｂ：両眼眼軸長の差分図、Ｃ：両眼脈絡膜厚の差分図、Ｄ：両眼脈絡膜血流の差分図、Ｅ：脈絡膜厚と脈絡膜血流との相関性。Ｂａｓｅ：実験前、Ｃｏｎｔｒｏｌ７Ｄ：正常群７日間、ＦＤ７Ｄ：形態剥奪７日間、Ｃｏｎｔｒｏｌ１１Ｄ：正常群１１日間、Ｒ－ＦＤ：形態剥奪除去後４日間、Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（ＣｈＴ）：脈絡膜厚、Ｃｈｏｒｏｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ（ＣｈＢＦ）：脈絡膜血流。 レンズ誘導７日間及び回復期間の各パラメータの図である。Ａ：両眼屈折の差分図、Ｂ：両眼眼軸長の差分図、Ｃ：両眼脈絡膜厚の差分図、Ｄ：両眼脈絡膜血流の差分図、Ｅ：脈絡膜厚と脈絡膜血流との相関性。Ｂａｓｅ：実験前、Ｐｌａｎｏ７Ｄ：プラノレンズ７日間、ＬＩＭ７Ｄ：マイナスレンズ７日間、Ｒ－Ｐｌａｎｏ、プラノレンズ除去４日間、Ｒ－ＬＩＭ：マイナスレンズ除去４日間後、Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ（ＣｈＴ）：脈絡膜厚、Ｃｈｏｒｏｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ（ＣｈＢＦ）：脈絡膜血流。 血管を直接的に弛緩させる薬物又は血管平滑筋を直接的に拡張させる薬物（ニコチン酸）の形態剥奪に対する影響結果模式図である。Ａ：両眼屈折の差分図、Ｂ：両眼眼軸長の差分図、Ｃ：両眼脈絡膜血流図、Ｄ：脈絡膜厚と脈絡膜血流との相関性。Ｖｅｈｉｃｌｅ：溶媒、ＮＡ：ニコチン酸、ＣｈＴ：脈絡膜厚、Ｃｈｏｒｏｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ（ＣｈＢＦ）：脈絡膜血流、ＣｈＢＦ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｏｉｎｔｓ：脈絡膜血流シグナルポイント。 α－アドレナリン受容体阻害薬（α－阻害薬：プラゾシン）の形態剥奪に対する影響結果模式図である。Ａ：両眼屈折の差分図、Ｂ：両眼眼軸長の差分図、Ｃ：両眼脈絡膜血流図、Ｄ：脈絡膜厚と脈絡膜血流との相関性。Ｖｅｈｉｃｌｅ：溶媒、Ｐｒ：プラゾシン、ＣｈＴ：脈絡膜厚、Ｃｈｏｒｏｄａｌ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ（ＣｈＢＦ：脈絡膜血流、ＣｈＢＦ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｏｉｎｔｓ、脈絡膜血流シグナルポイント。
本発明の内容をより明確に説明するために、具体的な実施例を用いて以下に説明するが、具体的な実施例は本発明の内容範囲を限定しない。
強膜組織の酸欠は、その細胞外マトリックスの再構築及び近視の原因となる可能性があり、強膜は、結合組織に属し、それ自体は血管が少なく、酸素の大部分が脈絡膜血管に由来し、脈絡膜が主に血管網で構成される。したがって、その厚さの変化は、脈絡膜血流の調節に起因する可能性が高い。脈絡膜の機能は、主に栄養素及び酸素を網膜に供給し、強膜成長の調節に関与することから、本発明者らは実験を通じて脈絡膜血流量が減少することにより、強膜が酸欠となり、さらに近視を招くことを証明する。
［実験操作］
（１）本発明者らは３週齢のモルモットに対する形態剥奪又はレンズ誘導を行ったところ、近視の発生時に実験眼の強膜低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ－１α）の発現がアップレギュレートされ、近視の回復時に正常に戻ること（図１）を発見し、近視の発生時に強膜組織が低酸素状態にあることを示唆した。
（２）本発明者らは３週齢の自発性近視（屈光力：－５．９４±１．２８ Ｄｉｏｐｔｅｒ）及び正常なモルモット（屈光力：＋３．３６±０．８０ Ｄｉｏｐｔｅｒ）の脈絡膜に対する検出により、自発性近視の脈絡膜厚が正常なモルモットの脈絡膜厚より有意に薄くなり、血流が有意に減少することを発見した。（正常群ｖｓ．自発性近視群：脈絡膜厚：６７．６５±３．５８μｍ ｖｓ． ５０．６０±３．１４μｍ、Ｐ＜０．０１；脈絡膜血流：３５８２５．８９±２４４５．０３ ｖｓ． ２５６３３．２２±１６６５．０９、Ｐ＜０．０１）。しかも脈絡膜厚と脈絡膜血流との間には高い相関性がある（Ｒ＝０．９３４６、ｐ＜０．００１）、具体的には図２を参照する。
（３）本発明者らが３週齢のモルモットに対する７日間の形態剥奪（Ｆｏｒｍ ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ、ＦＤ）を行うことにより近視が有意に発生し、剥奪因子除去４日間後に有意に回復する。（Ｂａｓｅ ｖｓ． ＦＤ ７Ｄ：５．４６±０．６５Ｄ ｖｓ．１．００±１．１３Ｄ、ｐ＜０．０１；ＦＤ ｖｓ． Ｒ－ＦＤ：１．００±１．１３Ｄ ｖｓ．２．７３±０．６３Ｄ、ｐ＜０．０５）、眼軸がそれに応じて変化する。脈絡膜厚及び血流はＦＤ７日間に有意に薄くなるか又は減少し、且つ統計学的に有意である（正常群ｖｓ．ＦＤ群ｖｓ．Ｒ－ＦＤ：脈絡膜厚６９．８±１３．２μｍ ｖｓ． ６４．３±１１．３μｍ ｖｓ． ７７．０±１２．１μｍ；脈絡膜血流：３６５４８±６３６８ ｖｓ． ３２４４８±５８１５ ｖｓ． ３８７０６±６３５６）、しかも脈絡膜厚と脈絡膜血流との間には高い相関性がある（Ｒ＝０．９０５３、ｐ＜０．００１）、具体的には図３を参照する。
（４）本発明者らが３週齢のモルモットに対する７日間のレンズ誘導（Ｌｅｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ、ＬＩ）を行うことにより近視が有意に発生し、誘導因子除去４日間後に有意に回復する。（Ｂａｓｅ ｖｓ． ＬＩ ７Ｄ：５．７０ ±０．２５Ｄ ｖｓ． １．１１±０．５９Ｄ、ｐ＜０．００１；ＬＩ ７Ｄ ｖｓ． Ｒ－ＬＩＭ：１．１１±０．５９Ｄ ｖｓ． ３．５４±０．４３Ｄ、ｐ＜０．００１）、眼軸がそれに応じて変化する。脈絡膜厚及び血流はＬＩ７日間に有意に薄くなるか又は減少し、且つ統計学的に有意である（正常群ｖｓ． ＬＩ群ｖｓ． Ｒ－ＬＩ：脈絡膜厚７３．１±１０．０μｍ ｖｓ． ６８．２±７．９μｍ ｖｓ． ７４．６±８．６μｍ；脈絡膜血流：４０８８７±５１１６ ｖｓ． ３８９７５±３９３１ ｖｓ． ４１９６５±４０１２）、しかも脈絡膜厚と脈絡膜血流との間には高い相関性がある（Ｒ＝０．６３５３、ｐ＜０．００１）、具体的には図４を参照する。
本発明者らは、脈絡膜血流量が減少すると、強膜が酸欠となり、さらに近視を招くことを見出した。上記の実験から、脈絡膜を拡張することによって血流を増やし、酸素供給を増加させることによって近視を効果的に制御できると考えられている。
したがって、本発明は、脈絡膜血流量を増加させることによって強膜酸欠による近視を治療する。
本発明は薬物又は手術方法を用いて脈絡膜を拡張し、強膜の酸素供給を増加させ、これにより脈絡膜血流量を増加させ、強膜酸欠による近視を治療することを達成する。
本発明は以下の薬物により脈絡膜を拡張することによって血流を増やし、酸素供給を増加させることによって近視を効果的に制御することができる。
１、血管を直接的に弛緩させる薬物、血管平滑筋を直接的に拡張させる薬物：ニコチン酸、ヒドララジン、ニトロプルシドナトリウム、インダパミド、ベンダゾール、パパベリン、シンナリジン、ベタヒスチン、ニトログリセリンなど。
２、ヒスタミン系薬物であり、毛細血管を拡張するという作用を有し、脳血流量を増加させることができる：ベタヒスチンピリジン（メリスロン）など。
３、α－アドレナリン受容体阻害薬（α－阻害薬）：フェントラミン（レジチン）、ジヒドロエルゴトキシン、プラゾシンなど。
４、アンジオテンシン変換酵素阻害剤薬物：テンシオミン（カプトプリル）など。
５、カルシウムチャネル阻害剤：例えばニフェジピン、ベラパミル。
６、Ｍコリン受容体を遮断する抗コリン薬：アニソダミンなど。
７、血液循環を改善する漢方薬：センキュウ、タンジン、カッコン、ビルコン錠、川参カプセル、舒血寧など。
機序は以下のとおりである。
１、脈絡膜拡張薬物は、血管を直接的に弛緩させる薬物又は血管平滑筋を直接的に拡張させる薬物である。
原理：血管平滑筋に対する直接的な弛緩作用があり、末梢抵抗を下げ、血管拡張作用がある。
２、前記脈絡膜拡張薬物は、毛細血管を拡張するという作用を有し、血流量を増加させることができるヒスタミン系薬物である。
原理：ヒスタミンが血管平滑筋の受容体（Ｈ１Ｒ）に結合することにより、血管拡張が起こり、透過性が増加し、局部の血流量の増加を引き起こす。
３、脈絡膜拡張薬物はα－アドレナリン受容体阻害薬である。
原理：α受容体阻害薬とは、αアドレナリン受容体に選択的に結合可能であり、アドレナリン受容体を興奮させたりアドレナリン受容体の興奮を弱めたりすることなく、対応する神経伝達物質及び薬物がα受容体に結合することを阻害でき、これにより抗アドレナリン作用が発生するものを指す。血管平滑筋α１受容体を遮断する作用及び血管平滑筋を直接的に弛緩させる作用により、血管を拡張させ、抵抗を下げる。
１つは、カテコールアミンと受容体を相互に競合してα受容体阻害作用を発揮する薬物であり、α受容体との結合があまり強固ではなく、作用時間が速く持続時間が短いため、短時間作用型α受容体遮断薬と呼ばれ、また競合的α受容体遮断薬とも呼ばれる。通常用いられるのはフェントラミン（リチジン）である。もう１つは共有結合によってα受容体に結合し、結合が強固であり、受容体遮断作用が強く作用時間が長いなどの特徴があるため、長時間作用型α受容体遮断薬と呼ばれ、また非競合的α受容体遮断薬とも呼ばれ、例えばプラゾシンである。
４、脈絡膜拡張薬物はアンジオテンシン変換酵素阻害剤薬物である。
原理：アンジオテンシンＩＩの生成を減少し、アンジオテンシン変換酵素を抑制し、アンジオテンシンＩＩの生成を減少させ（アンジオテンシンＩＩの作用：アンジオテンシンＩＩはアンジオテンシン受容体に結合し、全身の細動脈、静脈を収縮させること、交感神経性血管収縮線維の放出量を増加させること、エンドセリンの放出を促進できることを含む相応の生理作用を引き起こす）、同時にブラジキニンの分解を減少し、血管を拡張させ、末梢抵抗を下げる。
５、脈絡膜拡張薬物はカルシウムチャネル阻害剤である。
原理：細胞外から細胞内へのＣａ２＋の流入を抑制し、細胞内の利用可能なＣａ２＋を減少して作用を発揮する。血管を拡張し、後負荷を低減させ、幾つかの重要な内因性成長因子の放出を減少するか又はそれらの成長促進作用を拮抗する：アンギオテンシンＩＩ（作用は４に言及される）、エンドセリン（エンドセリンは内因性長期血管収縮調節因子）、カテコールアミン（カテコールアミンの主要な生理作用は血管のα受容体を興奮させ、血管を収縮させること）など。
６、脈絡膜拡張薬物はＭコリン受容体を遮断する抗コリン薬である。
原理：Ｍコリン受容体に結合し、平滑筋を弛緩させ、血管痙攣を解除し、微小循環を改善するという作用を有する。
７、脈絡膜拡張薬物は血液循環を改善する漢方薬である。
現在、本発明者らは血管拡張薬物によって脈絡膜を拡張し、これにより脈絡膜血流量を増加させて強膜酸欠による近視の治療効果を検証することを実現し、結果は以下のとおりである。
図５に示すように、血管を直接的に拡張する薬、血管平滑筋を直接的に拡張する薬：ニコチン酸（Ｎｉａｃｉｎ、ＮＡ）を採用し、形態剥奪２週間後に、近視が有意に発生し、０．１ｍｇのニコチン酸が形態剥奪を効果的に抑制でき、ＦＤＭ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ ｖｓ． ＦＤＭ＋ＮＡ（０．１ｍｇ）：－５．４３±１．６９ ｖｓ． －３．４３±１．８０ Ｄ、ｐ＜０．０１（図５Ａ）、眼軸がそれに応じて抑制され、０．１７±０．０５ ｖｓ． ０．１０±０．０６ｍｍ、ｐ＜０．０１（図５Ｂ）。形態剥奪２週間後に、実験眼の血流は有意に減少し統計学的に有意であり、僚眼ｖｓ．実験眼：４５．３８±６．２２ ｖｓ． ３６．６２±４．４７Ｘ１０３、ｐ＜０．００１、０．１ｍｇのニコチン酸を眼周囲注射した後、両眼の間が有意ではない（図５Ｃ）、しかも脈絡膜厚と脈絡膜血流との間には高い相関性がある（Ｒ＝０．９４９、ｐ＜０．００１）、具体的には図５Ｄを参照する。
図６に示すように、本発明者らはα－アドレナリン受容体阻害薬（α－阻害薬）：プラゾシン（Ｐｒａｚｏｓｉｎ、Ｐｒ）を採用し、形態剥奪２週間後に、近視が有意に発生し、１０μＭのプラゾシンが形態剥奪を効果的に抑制でき、ＦＤＭ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ ｖｓ． ＦＤＭ＋Ｐｒ（１０μＭ）：－５．９８±２．２２ ｖｓ． －３．２６±２．２２ Ｄ、ｐ＜０．０１（図６Ａ）、眼軸がそれに応じて抑制され、０．１７±０．０５ ｖｓ． ０．１０±０．０６ｍｍ、ｐ＜０．０１（図６Ｂ）。形態剥奪２週間後に、実験眼の血流は有意に減少し統計学的に有意であり、僚眼ｖｓ．実験眼：４２．５０±８．０５ ｖｓ． ３５．７９±６．７６Ｘ１０３、ｐ＜０．００１）、１０μＭのプラゾシン０．１ｍｌを眼周囲注射した後、脈絡膜血流の減少を明らかに抑制し、ＦＤＭ＋Ｖｅｈｉｃｌｅ ｖｓ． ＦＤＭ＋Ｐｒ（１０μＭ）：３５．７９±６．７６ ｖｓ．３７．０１±６．２６Ｘ１０３、ｐ＜０．０５（図６Ｃ）、しかも脈絡膜厚と脈絡膜血流との間には高い相関性がある（Ｒ＝０．９１９、ｐ＜０．００１）（図６Ｄ）。
そのため、本発明者らは血管拡張薬物を採用して脈絡膜を拡張することにより、脈絡膜血流量を増加させ、強膜酸欠による近視を治療できることを証明した。
同様に、本発明は手術方法によって脈絡膜を拡張し、血流を増やし、これにより強膜酸欠による近視を治療することもできる。
当業者に自明なように、本発明は既に上記の具体的な実施形態を用いて説明したが、本発明の発明思想はこの発明に限定されず、本発明の思想を運用するいかなる改装は、いずれも本特許請求の保護範囲内に含まれる。
以上は本発明の好適な実施形態にすぎず、本発明の保護範囲は上記の実施例に限定されず、本発明の思想に属する技術的解決手段はいずれも本発明の保護範囲に属する。なお、当業者であれば、本発明の原理を逸脱することなく、幾つかの改良や修飾を行うことができ、これらの改良や修飾も本発明の保護範囲と見なされるべきである。

Claims (1)

  1. 脈絡膜血流量を増加させることによって強膜酸欠による近視を治療するための医薬であって、ニコチン酸又はプラゾシンを含む、医薬。
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