CN107320725B - 一种抑制近视的方法及制备药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抑制近视的方法及制备药物的应用，通过抑制眼内HIF‑1α的表达起到抗缺氧作用而抑制近视，通过抑制眼内HIF‑1α的作用起到抗缺氧的作用，可以有效地延缓、抑制近视，本发明利用HIF‑1α抑制剂红景天苷和芒柄花黄素抑制HIF‑1α活性起到抗缺氧作用，可明显起到延缓近视的作用。

Description

一种抑制近视的方法及制备药物的应用
技术领域
本发明具体涉及一种抑制近视的方法及制备药物的应用。
背景技术
人类近视普遍表现为眼轴的过度延长，是为了取得清晰视网膜成像造成眼轴过度延长而引起的屈光不正。眼轴延长主要表现为后极部的延展。通过动物实验研究发现，小鸡、树鼩、猴子、豚鼠等的近视动物模型中均发现巩膜变薄和后极部巩膜扩张等病理学改变。以上证据提示，在近视发生发展过程中巩膜组织发生了重塑。
巩膜由细胞外基质和和分泌基质的成纤维细胞组成。哺乳动物近视模型研究发现近视眼巩膜病理改变主要是由于胶原数量的改变，包括胶原合成减少和降解增加。巩膜胶原的异常重塑将会改变巩膜的生化性质，使其变薄，继而使巩膜蠕变率增加、抗张能力降低，变薄的巩膜不能承受正常眼内压从而促使眼轴延长，形成近视。因此，巩膜是近视发生发展的一个重要靶点。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明在单细胞转录组分析发现在肌成纤维细胞中异常激活了与组织缺氧相关的 eIF2α和 Nrf2 等通路，提示组织缺氧可能在巩膜细胞外基质重塑中起重要作用。我们进一步研究发现，近视诱导时可特异性引起巩膜缺氧诱导因子 1α（HIF1α）表达上调，并在近视恢复期回复正常，提示近视发生时巩膜组织出现缺氧状态，而缺氧也诱导近视形成的一个关键，本发明的提供了一种抑制近视的方法及制备药物的应用，通过抑制HIF-1α的表达抑制眼内缺氧的作用对近视进行干预，找到一种抑制近视的方法。
本发明采用的技术解决方案是：一种抑制近视的方法，通过抑制眼内巩膜组织缺氧抑制近视。
所述的方法包括：通过抑制巩膜缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的表达起到抑制眼内巩膜组织缺氧从而抑制近视。
巩膜缺氧诱导因子-1α的抑制剂在制备抑制近视药物上的应用。
所述的巩膜缺氧诱导因子-1α的抑制剂为红景天苷或芒柄花黄素。
红景天苷或芒柄花黄素在制备抑制眼内巩膜组织缺氧药物上的应用。
本发明的有益效果是：本发明提供了了一种抑制近视的方法及制备药物的应用，通过抑制眼内HIF-1α的表达起到抗缺氧作用而抑制近视，通过抑制眼内HIF-1α的作用起到抗缺氧的作用，可以有效地延缓、抑制近视，本发明利用HIF-1α抑制剂红景天苷和芒柄花黄素抑制HIF-1α活性起到抗缺氧作用，可明显起到延缓近视的作用。
附图说明
图1是正常对照眼、形觉剥夺1周实验眼和对侧眼、形觉剥夺1周恢复2天实验眼和对侧眼巩膜HIF-1α蛋白表达量。
图2是红景天苷（SDS）注射实验眼和对侧眼屈光度差值图。
图3是红景天苷（SDS）注射实验眼和对侧眼玻璃体腔深度差值图。
图4是红景天苷（SDS）注射实验眼和对侧眼眼轴长度差值图。
图5是芒柄花黄素（FMN）注射实验眼和对侧眼屈光度差值图。
图6是芒柄花黄素（FMN）注射实验眼和对侧眼眼轴长度差值图。
图7是红景天苷（SDS）注射后巩膜HIF-1α和胶原表达改变。
图8是芒柄花黄素（FMN）注射后巩膜HIF-1α和胶原表达改变。
图中，“差值”指实验眼与对侧眼屈光度或眼轴参数的差值；红景天苷注射溶剂组和给药组之间比较采用重复测量的双因素方差分析：“*” 表示P< 0.05，“**” 表示P<0.01，“***” 表示P< 0.001。芒柄花黄素注射溶剂组和给药组之间比较采用单因素方差分析：“*” 表示P< 0.05。
具体实施方式
本实验采用的实验动物均为为3周龄英国种短毛三色豚鼠。采用面罩法作为单眼形觉剥夺（FD）近视模型。近视眼巩膜HIF-1α表达实验将动物随机分为3组：正常对照组，FD1周组，FD1周恢复2天组。模型构建结束后取巩膜，Western Blot检测HIF-1α表达水平，说明巩膜存在缺氧；而恢复期HIF-1α表达恢复正常水平，说明缺氧是和近视存在密切相关。
给药实验中对形觉剥夺眼给予HIF-1α抑制剂红景天苷和芒柄花黄素球旁注射，从而抑制眼内HIF-1α活性。红景天苷注射实验中动物随机分为3组：形觉剥夺+溶剂对照组（FD+0.9%生理盐水(NS)），形觉剥夺+低浓度药物组（FD+SDS 1μg）, 形觉剥夺+高浓度药物组（FD+SDS 10μg）。芒柄花黄素注射实验中动物随机分为3组：形觉剥夺+溶剂对照组（FD+DMSO），形觉剥夺+低浓度药物组（FD+ FMN 0.5μg）, 形觉剥夺+高浓度药物组（FD+ FMN 5μg）。每天上午9点进行球旁注射药物，连续注射4周，对侧眼不做处理。分别于实验前、给药2周、给药4周用红外偏心摄影验光仪（EIR）测量屈光度、A超（11MHz）测量玻璃体腔深度和眼轴长度等眼轴参数。给药结束后取巩膜，Western Blot检测HIF-1α和Ⅰ型胶原表达水平。
近视眼巩膜HIF-1α检测发现FD1周实验眼（FD T）HIF-1α表达水平较其对侧眼（FDF）明显升高，FD1周恢复2天后（RC），HIF-1α表达双眼间的差异消失。提示近视发生时巩膜组织出现缺氧状态，缺氧可能参与调控近视发生发展。
比较实验前后测量参数，发现给药组的形觉剥夺眼，屈光近视程度和玻璃体腔及眼轴延长程度均小于形觉剥夺溶剂组，和溶剂对照组比较具有统计学意义。因此，球旁注射HIF-1α抑制剂红景天苷和芒柄花黄素抑制HIF-1α活性的作用可以抑制豚鼠形觉剥夺性近视的形成。
给药后检测HIF-1α和Ⅰ型胶原表达水平，发现球旁注射HIF-1α抑制剂红景天苷和芒柄花黄素后HIF-1α表达上调被抑制，Ⅰ型胶原表达下调被抑制。因此，球旁注射HIF-1α抑制剂红景天苷和芒柄花黄素可调控巩膜Ⅰ型胶原表达。
由图1可知，形觉剥夺1周后，剥夺眼巩膜对侧眼相比HIF-1α表达明显上调，而形觉剥夺恢复两天组双眼HIF-1α表达无差异，说明近视发生时巩膜组织处于缺氧状态。
由图2可知，实验4周后，形觉剥夺注射红景天苷与形觉剥夺注射溶剂组相比近视形成量明显减少，说明HIF-1α抑制剂红景天苷能抑制形觉剥夺性近视的进展。
由图3可知，实验4周后，注射红景天苷组玻璃体腔延长与溶剂组相比相对较小，说明HIF-1α抑制剂红景天苷能抑制形觉剥夺玻璃体腔的延长。
由图4可知，实验4周后，注射红景天苷组眼轴延长与溶剂组相比相对较小，说明HIF-1α抑制剂红景天苷能抑制形觉剥夺眼轴的延长。
由图5可知，实验4周后，形觉剥夺注射芒柄花黄素与形觉剥夺注射溶剂组相比近视形成量明显减少，说明HIF-1α抑制剂芒柄花黄素能抑制形觉剥夺性近视的进展。
由图6可知，实验4周后，注射芒柄花黄素组眼轴延长与溶剂组相比相对较小，说明HIF-1α抑制剂芒柄花黄素能抑制形觉剥夺眼轴的延长。
由图7可知，红景天苷注射后,FDM眼巩膜HIF-1α上调被抑制，胶原表达下调被抑制。说明HIF-1α抑制剂红景天苷可能通过调控巩膜Ⅰ型胶原抑制近视进展。
由图8可知，芒柄花黄素注射后，FDM眼巩膜HIF-1α上调被抑制，胶原表达下调被抑制。说明HIF-1α抑制剂芒柄花黄素可能通过调控巩膜Ⅰ型胶原抑制近视进展。
上述实验，证明近视发生时巩膜组织处于缺氧状态，利用HIF-1α抑制剂红景天苷和芒柄花黄素抑制HIF-1α活性起到抗缺氧作用，可明显起到延缓近视的作用。红景天苷和芒柄花黄素对近视的抑制作用可能通过调控巩膜Ⅰ型胶原实现。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.巩膜缺氧诱导因子-1α的抑制剂在制备抑制眼轴延长药物上的应用，其特征在于，所述的巩膜缺氧诱导因子-1α的抑制剂为红景天苷或芒柄花黄素。
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