JP7037940B2 - 特発性肺線維症の治療方法 - Google Patents
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Description
雌C57BL/6マウス(6~8週齢)は、Jackson Laboratory社から購入された。全てのマウスは、病原菌フリー条件下で維持され、自由に飼料および水を与えられた。肺損傷は、マウスが8~10週齢(体重19~21g)のとき、0日目において、ブレオマイシンの咽頭滴下(0.045ユニット/マウス)によって誘導された。コントロール動物は、PBSの咽頭滴下を受けた。0日目、2日目、および5日目において、1mgのMQ22.101、または1mgのコントロール抗体MQ20.101を含む咽頭滴下を受けた(無関係のアイソタイプ同一コントロール抗体)。全ての動物の体重は、0日目から14日目まで一日おきに評価された(図1)。
実施例1において得られた結果は、わずかに変更された実験設定の別の独立した実験で確かめられた。
脱イミノ化ヒストンH2A、または脱イミノ化ヒストンH4のN末端のシトルリン化エピトープを含むペプチドに対する抗体は、WO2011/070172に以前記載されたように、DBA/J1マウスにおいて、配列番号1および配列番号2で表わされるペプチドを用いてマウスを免疫することによって産生された。
96ウェルELISAプレートは、4℃で一晩ニュートラアビジン(0.1μg/ウェル)を用いて被覆された。ウェルは、PBS-Tween20(PBS-T)を用いて5回洗浄され、PBS-T + 1%ウシ血清アルブミン(BSA)を用いて室温(RT)で1時間インキュベートすることによってブロックされた。PBS-Tを用いてさらに5回洗浄後、ウェルは、シトルリン由来のヒストンH2Aと、ビオチンを含む配列番号1および配列番号2で表わされるペプチド(0.3μg/ウェル)を用いてRTで1時間インキュベートされた。全ての使用されたペプチドは、遊離のN末端NH2基を含むものであった。PBS-Tを用いてさらに5回洗浄後、ウェルは、10μg/ウェルの濃度で始まる、PBS-T + 1%BSA中のMQ22.101またはMQ22.101b/dの連続希釈を用いてRTで1時間インキュベートされた。ウェルは、PBS-Tを用いて5回洗浄され、RTで1時間にわたってウサギ抗ヒトHRP(1:2000)とともにインキュベートされ、PBS-Tを用いて5回洗浄され、PBSを用いる3回洗浄工程を行われた。ウェルは、2M H2SO4を用いて反応を停止する前に、TMB基質を用いて5分間インキュベートされた。光学密度は、450nmで測定され、使用された抗体の親和性の尺度とされた。
免疫応答は、配列番号1または配列番号2のシトルリン残基を含む合成ヒストンペプチドに対して、C57BL/6Nマウス(到着時19~21グラム)において誘導された(表1)。57日目と80日目との間において、免疫処理の開始後、血清試料は、採取され、シトルリン含有ペプチド特異的な抗原応答について分析された。シトルリンを含む配列番号1および/または配列番号2で表わされるペプチドに反応するが、アルギニンを含む配列番号3および配列番号4で表わされるペプチドには反応しない特異的抗原血清力価を示すマウスは、実施例1に説明されたようにブレオマイシンの咽頭滴下によって肺損傷を誘導するために使用された。全ての動物の体重は、0日目から始まり21日目まで一日おきに評価された。
治療特性を有する複数の抗体を識別するアッセイは、固体支持体上に固定化された、配列番号1または配列番号2で表わされる抗原タンパク質を用いて容易に開発可能である。たとえば、MQ22.101(または治療特性を有する他のACPA)は、標識され、試験抗体の有無に関わらず固定化抗原に接触させることができる。試験抗体が、結合を阻害する、つまり標識化M Q22.101によって得られるシグナルを低下させる場合、試験抗体は、標識化MQ22.101の結合と競合すると結論付けることができる。そのような競合抗体は、したがって、当該競合抗体が、シトルリン残基がアルギニン残基に置き換えられた同一配列(配列番号3、および配列番号4)を有するペプチドに反応しないとすれば、本発明の方法における使用に好適である。
ハイブリドーマMQ22.101に由来する可変重鎖(VH)および可変軽鎖(VL)フラグメントは、RT-PCRによって得られ、ヒトIgG1とヒトカッパ定常ドメインとを含む発現ベクターにクローン化された。VHドメインおよびVLドメインは、続いて、CDRグラフティングによって、ヒト化および生殖系列化(germlined)された。表2は、VH CDR1、2、および3ポリペプチド(配列番号5、6、および7)と、MQ22.101b/dに由来する、VL CDR1、2、および3ポリペプチド(配列番号8、9、および10)を示す。
Claims (4)
- 脱イミノ化ヒストンH2Aまたは脱イミノ化ヒストンH4のN末端におけるシトルリン化エピトープに特異的に反応する抗体を含み、
前記シトルリン化エピトープは、配列番号1または配列番号2で表わされる配列を含むペプチドに存在し、
前記抗体は、配列番号5で表わされるポリペプチドを含む重鎖CDR1ドメインと、配列番号6で表わされるポリペプチドを含む重鎖CDR2ドメインと、配列番号7で表わされるポリペプチドを含む重鎖CDR3ドメインと、配列番号8で表わされるポリペプチドを含む軽鎖CDR1ドメインと、配列番号9で表わされるポリペプチドを含む軽鎖CDR2ドメインと、配列番号10で表わされるポリペプチドを含む軽鎖CDR3ドメインとを含むことを特徴とする、特発性線維症の、予防または治療における使用のための組成物。 - 脱イミノ化ヒストンH2Aまたは脱イミノ化ヒストンH4のN末端におけるシトルリン化エピトープに特異的に反応する抗体を含み、
前記シトルリン化エピトープは、配列番号1または配列番号2で表わされる配列を含むペプチドに存在し、
前記抗体は、受入番号ACC3031としてDSMZに寄託されたハイブリドーマ細胞株によって産生されるモノクローナル抗体RmmAb22.101に含まれる、重鎖および軽鎖を含むことを特徴とする、特発性線維症の、予防または治療における使用のための組成物。 - 脱イミノ化ヒストンH2Aまたは脱イミノ化ヒストンH4のN末端におけるシトルリン化エピトープに特異的に反応する抗体を含み、
前記シトルリン化エピトープは、配列番号1または配列番号2で表わされる配列を含むペプチドに存在し、
前記抗体は、配列番号1または配列番号2で表わされるペプチドに対する結合について、モノクローナル抗体RmmAb22.101に競合することを特徴とする、特発性線維症の、予防または治療における使用のための組成物。 - 前記抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
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