JP7028953B2 - Cea、muc1およびtertを含む免疫原性組成物 - Google Patents
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Description
本願は、2017年7月11日に出願された米国特許仮出願第62/531,227号、および2018年6月7日に出願された米国特許仮出願第62/682,044号の利益を主張する。前述の(forgoing)出願のそれぞれの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
本願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、2018年6月8日に作成された、963KBのサイズを有する、「PC72354A_FF_SeqList_ST25.txt」と題する.txtフォーマットのファイルとして提供される。.txtファイルに含有される配列表は、本明細書の一部であり、その全体(entity)を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、全般的には、免疫療法に関し、具体的には、新生物障害を処置または予防するためのワクチンおよび方法に関する。
(1)配列番号2のアミノ酸2~702、配列番号2のアミノ酸323~702もしくは配列番号2のアミノ酸323~677を含むもしくはこれからなるポリペプチド、
(2)配列番号15のアミノ酸配列もしくは配列番号15のアミノ酸4~704を含むもしくはこれからなるポリペプチド、
(3)配列番号17のアミノ酸配列もしくは配列番号17のアミノ酸4~526を含むもしくはこれからなるポリペプチド、
(4)配列番号19の配列もしくは配列番号19のアミノ酸4~468を含むもしくはこれからなるポリペプチド、または
(5)上述の(1)~(4)のポリペプチドのいずれかの機能的バリアントであるポリペプチド
からなる群から選択される、条項1~7のいずれか一項に記載の抗原構築物。
(1)配列番号9のアミノ酸配列または配列番号9のアミノ酸2~893を含むポリペプチド、
(2)配列番号11のアミノ酸配列または配列番号11のアミノ酸3~791を含むポリペプチド、
(3)配列番号13のアミノ酸配列または配列番号13のアミノ酸4~594を含むポリペプチド、および
(4)上述の(1)~(3)のポリペプチドのいずれかの機能的バリアントであるポリペプチド
からなる群から選択される、条項3~8のいずれか一項に記載の抗原構築物。
(1)配列番号5のアミノ酸配列または配列番号5のアミノ酸4~537を含むポリペプチド、
(2)配列番号7のアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸4~517を含むポリペプチド、および
(3)上述の(1)または(2)のポリペプチドの機能的バリアント
からなる群から選択される、条項2および4~9のいずれか一項に記載の抗原構築物。
(2)配列番号33のアミノ酸配列または配列番号33のアミノ酸4~1081を含むアミノ酸配列、
(3)配列番号35のアミノ酸配列または配列番号35のアミノ酸4~1085を含むアミノ酸配列、
(4)配列番号37のアミノ酸配列または配列番号37のアミノ酸4~1030を含むアミノ酸配列、
(5)配列番号39のアミノ酸配列または配列番号39のアミノ酸4~1381を含むアミノ酸配列、および
(6)配列番号41のアミノ酸配列または配列番号41のアミノ酸4~1441を含むアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、条項1~10のいずれか一項に記載の抗原構築物。
(2)配列番号32のヌクレオチド配列または配列番号32のヌクレオチド10~3243を含むヌクレオチド配列、
(3)配列番号34のヌクレオチド配列または配列番号34のヌクレオチド10~3255を含むヌクレオチド配列、
(4)配列番号36のヌクレオチド配列または配列番号36のヌクレオチド10~3090を含むヌクレオチド配列、
(5)配列番号38のヌクレオチド配列または配列番号38のヌクレオチド10~4143を含むヌクレオチド配列、
(6)配列番号40のヌクレオチド配列または配列番号40のヌクレオチド10~4323を含むヌクレオチド配列、および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、条項1~11のいずれか一項に記載の抗原構築物。
(2)配列番号45のアミノ酸配列または配列番号45のアミノ酸4~2001を含むアミノ酸配列、
(3)配列番号47のアミノ酸配列または配列番号47のアミノ酸4~2008を含むアミノ酸配列、
(4)配列番号49のアミノ酸配列または配列番号49のアミノ酸4~1996を含むアミノ酸配列、
(5)配列番号51のアミノ酸配列または配列番号51のアミノ酸4~1943を含むアミノ酸配列、および
(6)配列番号53のアミノ酸配列または配列番号53のアミノ酸4~1943を含むアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、条項1~12のいずれか一項に記載の抗原構築物。
(2)配列番号44のヌクレオチド配列または配列番号44のヌクレオチド10~6003を含むヌクレオチド配列、
(3)配列番号46のヌクレオチド配列または配列番号46のヌクレオチド10~6024を含むヌクレオチド配列、
(4)配列番号48のヌクレオチド配列または配列番号48のヌクレオチド10~5988を含むヌクレオチド配列、
(5)配列番号50のヌクレオチド配列または配列番号50のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列、
(6)配列番号52のヌクレオチド配列または配列番号52のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列、および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、条項1~13のいずれか一項に記載の抗原構築物。
(2)配列番号87、88、89、90、91および92のいずれかのヌクレオチド配列の縮重バリアント
を含む、条項1~14のいずれか一項に記載の抗原構築物。
用語「アジュバント」は、ヒト等の宿主哺乳動物に投与されると、宿主におけるワクチンまたは免疫原によって誘発される抗原特異的免疫応答を増強、加速または延長することができる物質を指す。
一部の態様では、本開示は、例えば、in vivo(例えば、ヒトを含む動物における)もしくはin vitroでの免疫応答の誘発、エフェクターT細胞の活性化、またはTAAに特異的な抗体の生成に、または膵、肺がん、結腸直腸がん、胃がんもしくは乳がん等のがんの処置のためのワクチンを含む医薬組成物中の成分としての使用に有用な、単離された免疫原性TAAポリペプチドを提供する。
一態様では、本開示は、ヒト天然MUC1タンパク質に1個または複数の突然変異を導入することにより、ヒト天然MUC1に由来する免疫原性MUC1ポリペプチドを提供する。突然変異の例として、MUC1タンパク質のVNTR領域における20アミノ酸のタンデム反復の全てではなく一部の欠失、全体的なまたは部分的なシグナルペプチド配列の欠失、およびMUC1アイソフォームに見出される非コンセンサスアミノ酸配列のアミノ酸の欠失が挙げられる。よって、一部の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、(1)ヒトMUC1タンパク質の20アミノ酸の3~30個のタンデム反復のアミノ酸配列、および(2)VNTR領域に隣接するヒトMUC1タンパク質のアミノ酸配列を含む。一部の特定の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、(1)ヒトMUC1の5~25個のタンデム反復のアミノ酸配列、および(2)VNTR領域に隣接するヒトMUC1タンパク質のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、(1)ヒトMUC1タンパク質の20アミノ酸の3~30個のタンデム反復のアミノ酸配列、および(2)VNTR領域に隣接するヒトMUC1タンパク質のアミノ酸配列からなる。一部の特定の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、(1)ヒトMUC1の5~25個のタンデム反復のアミノ酸配列、および(2)VNTR領域に隣接するヒトMUC1タンパク質のアミノ酸配列からなる。一部のさらなる実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、細胞質形態(または「cMUC1」)である。用語「細胞質形態」は、ヒト天然MUC1タンパク質の分泌配列(アミノ酸1~23;「シグナルペプチド配列」としても知られる)を全体的にまたは部分的に欠く免疫原性MUC1ポリペプチドを指す。分泌配列のアミノ酸の欠失は、細胞内で発現される際にポリペプチドが分泌経路に進入するのを防ぐと予想される。一部の他の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、膜結合形態である。免疫原性MUC1ポリペプチドは、例えば、Uniprotアイソフォーム1、2、3、4、5、6、Y、8、9、F、Y-LSP、S2、M6、ZD、T10、E2およびJ13(それぞれUniprot P15941-1からP15941-17)を含む、当技術分野で公知のまたは将来発見されるヒトMUC1アイソフォームのいずれかのアミノ酸配列に由来する、これから構築するまたはこれから調製することができる。一部の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、ヒトMUC1アイソフォーム1の一部であるアミノ酸配列を含み、ヒトMUC1アイソフォーム1のアミノ酸配列は、配列番号1に表記されている。一部の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、ヒトMUC1アイソフォーム1の一部であるアミノ酸配列からなり、ヒトMUC1アイソフォーム1のアミノ酸配列は、配列番号1に表記されている。特定の実施形態では、免疫原性MUC1ポリペプチドは、配列番号1のアミノ酸配列のアミノ酸22~225および946~1255を含む。一部の他の特定の実施形態では、本開示は、
(1)配列番号5のアミノ酸配列(プラスミド1027ポリペプチド)を含むまたはこれからなるポリペプチド;
(2)配列番号5のアミノ酸4~537を含むまたはこれからなるポリペプチド;
(3)配列番号5のアミノ酸24~537を含むまたはこれからなるポリペプチド;
(4)配列番号7のアミノ酸配列(プラスミド1197ポリペプチド)を含むまたはこれからなるポリペプチド;
(5)配列番号7のアミノ酸4~517を含むまたはこれからなるポリペプチド;
(6)配列番号7のアミノ酸4~517を含むまたはこれからなるポリペプチドであって、配列番号7における位置(positon)513のアミノ酸がTである、ポリペプチド;および
(7)上述の(1)~(6)のポリペプチドのいずれかの機能的バリアント
から選択される免疫原性MUC1ポリペプチドを提供する。
別の態様では、本開示は、TERTタンパク質の最大600個のN末端アミノ酸の欠失によりヒトTERTタンパク質に由来する免疫原性TERTポリペプチドを提供する。よって、免疫原性TERTポリペプチドは、いずれかのヒトTERTタンパク質アイソフォームの位置601から始まるC末端アミノ酸配列を含むことができる。一部の実施形態では、免疫原性TERTポリペプチドは、配列番号3に表記されているTERTアイソフォーム1のアミノ酸配列を含み、TERTアイソフォーム1のアミノ酸配列のN末端(アミノ末端)から最大約600アミノ酸が存在しない。TERTアイソフォーム1のN末端から最大600個のいかなる数のアミノ酸も、免疫原性TERTポリペプチドにおいて存在しなくてもよい。例えば、配列番号3のTERTアイソフォーム1の位置1から位置50、100、50、200、250、300、350、400、450、500、550または600のN末端アミノ酸が、免疫原性TERTポリペプチドから存在しなくてもよい。よって、免疫原性TERTポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸51~1132、101~1132、151~1132、201~1132、251~1132、301~1132、351~1132、401~1132、451~1132、501~1132または551~1132を含むことができる。一実施形態では、免疫原性TERTポリペプチドは、配列番号3のアミノ酸配列のアミノ酸601~1132を含む。別の実施形態では、本開示は、配列番号3のアミノ酸配列のアミノ酸241~1132を含む免疫原性TERTポリペプチドを提供する。
(1)配列番号9のアミノ酸配列(プラスミド1112ポリペプチド)もしくは配列番号9のアミノ酸2~893を含むもしくはこれからなるポリペプチド;
(2)配列番号11のアミノ酸配列(プラスミド1326ポリペプチド)もしくは配列番号11のアミノ酸3~791を含むもしくはこれからなるポリペプチド;
(3)配列番号13のアミノ酸配列(プラスミド1330ポリペプチド)もしくは配列番号13のアミノ酸4~594を含むもしくはこれからなるポリペプチド;または
(4)上述の(1)~(3)のポリペプチドのいずれかの機能的バリアントであるポリペプチド
から選択される免疫原性TERTポリペプチドを提供する。
別の態様では、本開示は、ヒト天然CEA前駆体タンパク質に1個または複数の突然変異を導入することにより、ヒト天然CEAに由来する単離された免疫原性CEAポリペプチドを提供する。導入される突然変異の例として、C2様ドメインのうち1、2、3、4または5個の欠失、全体的なまたは部分的なシグナルペプチド配列の欠失、およびプロペプチドのアミノ酸の一部または全ての欠失が挙げられる。よって、一部の実施形態では、本開示によって提供される免疫原性CEAポリペプチドは、(1)N-ドメインのアミノ酸配列、および(2)ヒトCEAタンパク質の1~5個のC2様ドメインのアミノ酸配列を含む。一部の特定の実施形態では、免疫原性CEAポリペプチドは、(1)A2、B2、A3およびB3等の少なくとも4個のC2様ドメインのアミノ酸配列、ならびに(2)N-ドメインのアミノ酸配列を含む。一部のさらなる実施形態では、免疫原性CEAポリペプチドは、細胞質形態(または「cCEA」)である。用語「細胞質形態」は、ヒト天然CEA前駆体タンパク質のシグナルペプチド配列(アミノ酸1~34)を全体的にまたは部分的に欠く免疫原性CEAポリペプチドを指す。シグナルペプチドのアミノ酸の欠失は、細胞内で発現される際にポリペプチドが分泌経路に進入するのを防ぐと予想される。一部の他の実施形態では、免疫原性CEAポリペプチドは、膜結合形態(または「mCEA」)である。免疫原性mCEAポリペプチドは、シグナルペプチドのアミノ酸を含み、宿主細胞によって発現された後に、宿主細胞の膜に結合または他の形で会合されたままとなる。
(1)配列番号2のアミノ酸2~702、配列番号2のアミノ酸323~702もしくは配列番号2のアミノ酸323~677を含むポリペプチド;
(2)配列番号2のアミノ酸2~702、配列番号2のアミノ酸323~702もしくは配列番号2のアミノ酸323~677からなるポリペプチド;
(3)配列番号15のアミノ酸(プラスミド1361にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号15のアミノ酸4~704を含むポリペプチド;
(4)配列番号15のアミノ酸(プラスミド1361にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号15のアミノ酸4~704からなるポリペプチド;
(5)配列番号17のアミノ酸配列(プラスミド1386にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号17のアミノ酸4~526を含むポリペプチド;
(6)配列番号17のアミノ酸配列(プラスミド1386にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号17のアミノ酸4~526からなるポリペプチド;
(7)配列番号19の配列(プラスミド1390にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号19のアミノ酸4~468を含むポリペプチド;
(8)配列番号19の配列(プラスミド1390にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号19のアミノ酸4~468からなるポリペプチド;または
(9)上述の(1)~(8)のポリペプチドのいずれかの機能的バリアントであるポリペプチド。
一部の態様では、本開示は、1、2、3種以上の別々の免疫原性TAAポリペプチドをコードする単離された核酸分子を提供する。かかる核酸分子は、本開示で「抗原構築物」とも称される。1種のみの免疫原性TAAポリペプチドをコードする核酸分子は、本明細書で、「単一抗原構築物」とも称され、1種より多い免疫原性TAAポリペプチドをコードする核酸分子は、「多重抗原構築物」とも称される。2種の異なる免疫原性TAAポリペプチドをコードする核酸分子は、「二重抗原構築物」とも称され、3種の異なる免疫原性TAAポリペプチドをコードする核酸分子は、「三重抗原構築物」とも称される。核酸分子は、デオキシリボ核酸(DNA)またはリボ核酸(RNA)であり得る。よって、核酸分子は、本明細書に開示されるヌクレオチド配列を含むことができ、チミジン(T)は、ウラシル(U)であってもよく、これは、DNAおよびRNAの化学構造の間の差を反映する。本開示におけるDNAのヌクレオチド配列に対応するRNAのヌクレオチド配列を参照すると、用語「対応する」または「対応すること」は、DNAヌクレオチド配列におけるチミジン(T)が、RNAヌクレオチド配列においてウラシル(U)に置き換えられていることを除いて、DNAの参照ヌクレオチド配列と同一であるRNAのヌクレオチド配列を指す。核酸分子は、修飾形態、一本鎖もしくは二本鎖形態、または直鎖状もしくは環状形態であり得る。
一部の実施形態では、本開示は、本明細書に上述されている免疫原性CEAポリペプチドのいずれかをコードする抗原構築物を提供する。
(1)配列番号2のアミノ酸2~702、配列番号2のアミノ酸323~702もしくは配列番号2のアミノ酸323~677を含むポリペプチド;
(2)配列番号15のアミノ酸(プラスミド1361にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号15のアミノ酸4~704を含むポリペプチド;
(3)配列番号17のアミノ酸配列(プラスミド1386にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号17のアミノ酸4~526を含むポリペプチド;
(4)配列番号19の配列(プラスミド1390にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号19のアミノ酸4~468を含むポリペプチド;または
(5)上述の(1)~(4)のポリペプチドのいずれかの機能的バリアントであるポリペプチド
から選択される免疫原性CEAポリペプチドをコードする。
(1)配列番号2のアミノ酸2~702、配列番号2のアミノ酸323~702もしくは配列番号2のアミノ酸323~677からなるポリペプチド;
(2)配列番号15のアミノ酸(プラスミド1361にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号15のアミノ酸4~704からなるポリペプチド;
(3)配列番号17のアミノ酸配列(プラスミド1386にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号17のアミノ酸4~526からなるポリペプチド;
(4)配列番号19の配列(プラスミド1390にコードされるアミノ酸配列)もしくは配列番号19のアミノ酸4~468からなるポリペプチド;または
(5)上述の(1)~(4)のポリペプチドのいずれかの機能的バリアントであるポリペプチド
から選択される免疫原性CEAポリペプチドをコードする。
(1)配列番号14のヌクレオチド配列(プラスミド1361オープンリーディングフレーム)または配列番号14のヌクレオチド10~2112を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号16のヌクレオチド配列(プラスミド1386オープンリーディングフレーム)または配列番号16のヌクレオチド10~1578を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号18のヌクレオチド配列(プラスミド1390オープンリーディングフレーム)または配列番号18のヌクレオチド10~1404を含むヌクレオチド配列;および
(4)(1)~(3)のヌクレオチド配列の縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む抗原構築物を提供する。
(1)配列番号14のヌクレオチド配列(プラスミド1361オープンリーディングフレーム)または配列番号14のヌクレオチド10~2112からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号16のヌクレオチド配列(プラスミド1386オープンリーディングフレーム)または配列番号16のヌクレオチド10~1578からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号18のヌクレオチド配列(プラスミド1390オープンリーディングフレーム)または配列番号18のヌクレオチド10~1404からなるヌクレオチド配列;および
(4)(1)~(3)のヌクレオチド配列の縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列からなる抗原構築物を提供する。一部の他の特定の実施形態では、本開示は、RNAであり、
(1)配列番号14のヌクレオチド配列(プラスミド1361オープンリーディングフレーム)または配列番号14のヌクレオチド10~2112を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号16のヌクレオチド配列(プラスミド1386オープンリーディングフレーム)または配列番号16のヌクレオチド10~1578を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号18のヌクレオチド配列(プラスミド1390オープンリーディングフレーム)または配列番号18のヌクレオチド10~1404を含むヌクレオチド配列;および
(4)(1)~(3)のヌクレオチド配列の縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含む抗原構築物を提供する。
別の態様では、本開示は、2、3種以上の異なる免疫原性TAAポリペプチドをそれぞれコードする抗原構築物を提供する。
TAA-スペーサー-CEA (I)
CEA-スペーサー-TAA (II)
式(I)および(II)のそれぞれにおいて、(i)CEAは、免疫原性CEAポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を表し、(ii)TAAは、免疫原性MUC1ポリペプチドまたは免疫原性TERTポリペプチドのいずれかをコードするヌクレオチド配列を表し、(iii)スペーサーは、スペーサーヌクレオチド配列であり、存在しなくてもよい。二重抗原構築物に含まれ得るスペーサーヌクレオチド配列の例として、口蹄疫ウイルス2Aペプチド(FMD2AまたはFMDV2A)、A型ウマ鼻炎ウイルス2Aペプチド(ERA2A)、B型ウマ鼻炎ウイルス2Aペプチド(ERB2A)、脳心筋炎ウイルス2Aペプチド(EMC2AまたはEMCV2A)、ブタテッショウウイルス2Aペプチド(PT2A)およびゾセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス2Aペプチド(T2A、TA2AまたはTAV2A)をコードするヌクレオチド配列が挙げられる。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性CEAポリペプチドのいずれかをコードする。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性TERTポリペプチドのいずれかをコードする。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性MUC1ポリペプチドのいずれかをコードする。
TAA1-スペーサー1-TAA2-スペーサー2-TAA3 (III)
式(III)において、(i)TAA1、TAA2およびTAA3はそれぞれ、免疫原性MUC1ポリペプチド、免疫原性CEAポリペプチドおよび免疫原性TERTポリペプチドからなる群から選択される免疫原性TAAポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を表し、TAA1、TAA2およびTAA3は、異なる免疫原性TAAポリペプチドをコードし、(ii)スペーサー1およびスペーサー2はそれぞれ、スペーサーヌクレオチド配列を表し、(a)スペーサー1およびスペーサー2は、同じであっても異なっていてもよく、(b)スペーサー1およびスペーサー2の一方または両方は、存在しなくてもよい。一部の実施形態では、スペーサー1およびスペーサー2は、独立して、2Aペプチドをコードするヌクレオチド配列またはGGSGGをコードするヌクレオチド配列である。一部の実施形態では、スペーサー1およびスペーサー2は、2Aペプチドをコードするヌクレオチド配列である。一部の実施形態では、スペーサー1およびスペーサー2は、GGSGGをコードするヌクレオチド配列である。一部の実施形態では、スペーサー1は、2Aペプチドをコードするヌクレオチド配列であり、スペーサー2は、GGSGGをコードするヌクレオチド配列である。一部の実施形態では、スペーサー1は、GGSGGをコードするヌクレオチド配列であり、スペーサー2は、2Aペプチドをコードするヌクレオチド配列である。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性CEAポリペプチドのいずれかをコードする。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性TERTポリペプチドのいずれかをコードする。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性MUC1ポリペプチドのいずれかをコードする。
(1)MUC1-2A-CEA-2A-TERT (IV)
(2)MUC1-2A-TERT-2A-CEA (V)
(3)CEA-2A-MUC1-2A-TERT (VI)
(4)CEA-2A-TERT-2A-MUC1 (VII)
(5)TERT-2A-MUC1-2A-CEA (VIII)
(6)TERT-2A-CEA-2A-MUC1 (IX)
からなる群から選択される式の多重抗原構築物を提供し、式(IV)~(IX)のそれぞれにおいて、(i)MUC1、CEAおよびTERTは、それぞれ免疫原性MUC1ポリペプチド、免疫原性CEAポリペプチドおよび免疫原性TERTポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を表し、(ii)2Aは、2Aペプチドをコードするヌクレオチド配列である。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性CEAポリペプチドのいずれかをコードする。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性TERTポリペプチドのいずれかをコードする。一部の実施形態では、抗原構築物は、本明細書に上述されている免疫原性MUC1ポリペプチドのいずれかをコードする。
(1)(i)配列番号2のアミノ酸323~677もしくは(ii)配列番号2のアミノ酸35~144および323~677を含むもしくはこれからなるアミノ酸配列;
(2)(i)配列番号2のアミノ酸323~702もしくは(ii)配列番号2のアミノ酸2~144および323~702を含むもしくはこれからなるアミノ酸配列;
(3)配列番号17のアミノ酸配列(プラスミド1386にコードされるアミノ酸配列)(mCEA)もしくは配列番号17のアミノ酸4~526;
(4)配列番号19のアミノ酸配列(プラスミド1390にコードされるアミノ酸配列)(cCEA)もしくは配列番号19のアミノ酸4~468;または
(5)上述の(1)~(4)のアミノ酸配列のいずれかの機能的バリアント
から選択されるアミノ酸配列を含む。
(1)(i)配列番号2のアミノ酸323~677もしくは(ii)配列番号2のアミノ酸35~144および323~677を含むもしくはこれからなるアミノ酸配列;
(2)(i)配列番号2のアミノ酸323~702もしくは(ii)配列番号2のアミノ酸2~144および323~702を含むもしくはこれからなるアミノ酸配列;
(3)配列番号17のアミノ酸配列(プラスミド1386にコードされるアミノ酸配列)(mCEA)もしくは配列番号17のアミノ酸4~526;
(4)配列番号19のアミノ酸配列(プラスミド1390にコードされるアミノ酸配列)(cCEA)もしくは配列番号19のアミノ酸4~468;または
(5)上述の(1)~(4)のアミノ酸配列のいずれかの機能的バリアント
から選択されるアミノ酸配列からなる。
(1)配列番号5のアミノ酸配列(プラスミド1027ポリペプチド);
(2)配列番号5のアミノ酸4~537を含むアミノ酸配列;
(3)配列番号5のアミノ酸24~537を含むアミノ酸配列;
(4)配列番号7のアミノ酸配列(プラスミド1197ポリペプチド);
(5)配列番号7のアミノ酸4~517を含むアミノ酸配列;および
(6)位置(positon)513におけるアミノ酸がTであるという条件で、配列番号7のアミノ酸4~517を含むアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
(1)配列番号5のアミノ酸配列(プラスミド1027ポリペプチド);
(2)配列番号5のアミノ酸4~537を含むアミノ酸配列;
(3)配列番号5のアミノ酸24~537を含むアミノ酸配列;
(4)配列番号7のアミノ酸配列(プラスミド1197ポリペプチド);
(5)配列番号7のアミノ酸4~517を含むアミノ酸配列;および
(6)位置(positon)513におけるアミノ酸がTであるという条件で、配列番号7のアミノ酸4~517を含むアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
(1)配列番号5のアミノ酸4~537からなるアミノ酸配列;
(2)配列番号5のアミノ酸24~537からなるアミノ酸配列;
(3)配列番号7のアミノ酸4~517からなるアミノ酸配列;および
(4)位置(positon)513におけるアミノ酸がTであるという条件で、配列番号7のアミノ酸4~517からなるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
(1)配列番号3のアミノ酸51~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~50を欠く、アミノ酸配列;
(2)配列番号3のアミノ酸101~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~100を欠く、アミノ酸配列;
(3)配列番号3のアミノ酸151~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~150を欠く、アミノ酸配列;
(4)配列番号3のアミノ酸201~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~200を欠く、アミノ酸配列;
(5)配列番号3のアミノ酸241~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~240を欠く、アミノ酸配列;
(6)配列番号3のアミノ酸301~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~300を欠く、アミノ酸配列;
(7)配列番号3のアミノ酸351~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~350を欠く、アミノ酸配列;
(8)配列番号3のアミノ酸401~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~400を欠く、アミノ酸配列;
(9)配列番号3のアミノ酸451~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~450を欠く、アミノ酸配列;
(10)配列番号3のアミノ酸501~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~500を欠く、アミノ酸配列;
(11)配列番号3のアミノ酸551~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~550を欠くアミノ酸配列;または
(12)配列番号3のアミノ酸601~1132を含み、配列番号3のアミノ酸1~600を欠くアミノ酸配列。
(1)配列番号3のアミノ酸51~1132、101~1132、151~1132、201~1132、251~1132、301~1132、351~1132、401~1132、451~1132、501~1132または551~1132からなるアミノ酸配列;
(2)配列番号3のアミノ酸601~1132からなるアミノ酸配列
(3)配列番号3のアミノ酸542~1132からなるアミノ酸配列
(4)配列番号3のアミノ酸344~1132からなるアミノ酸配列
(5)配列番号3のアミノ酸241~1132からなるアミノ酸配列。
(1)配列番号9のアミノ酸配列(プラスミド1112ポリペプチド)もしくは配列番号9のアミノ酸2~893を含むアミノ酸配列;
(2)配列番号11のアミノ酸配列(プラスミド1326ポリペプチド)もしくは配列番号11のアミノ酸4~791を含むアミノ酸配列;
(3)配列番号13のアミノ酸配列(プラスミド1330ポリペプチド)もしくは配列番号13のアミノ酸4~594を含むアミノ酸配列;または
(4)上述の(1)~(3)のアミノ酸配列のいずれかの機能的バリアントであるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
(1)配列番号9のアミノ酸配列(プラスミド1112ポリペプチド)もしくは配列番号9のアミノ酸2~893を含むアミノ酸配列;
(2)配列番号11のアミノ酸配列(プラスミド1326ポリペプチド)もしくは配列番号11のアミノ酸4~791を含むアミノ酸配列;
(3)配列番号13のアミノ酸配列(プラスミド1330ポリペプチド)もしくは配列番号13のアミノ酸4~594を含むアミノ酸配列;または
(4)上述の(1)~(3)のアミノ酸配列のいずれかの機能的バリアントであるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
(1)配列番号9のアミノ酸2~893からなるアミノ酸配列;
(2)配列番号11のアミノ酸4~791からなるアミノ酸配列;
(3)配列番号13のアミノ酸4~594からなるアミノ酸配列;または
(4)上述の(1)~(3)のアミノ酸配列のいずれかの機能的バリアントであるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる。
(1)配列番号31のアミノ酸配列もしくは配列番号31のアミノ酸4~1088;
(2)配列番号33のアミノ酸配列もしくは配列番号33のアミノ酸4~1081;
(3)配列番号35のアミノ酸配列もしくは配列番号35のアミノ酸4~1085;
(4)配列番号37のアミノ酸配列もしくは配列番号37のアミノ酸4~1030;
(5)配列番号39のアミノ酸配列もしくは配列番号39のアミノ酸4~1381;または
(6)配列番号41のアミノ酸配列もしくは配列番号41のアミノ酸4~1441
を含むアミノ酸配列をコードする多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号31のアミノ酸配列もしくは配列番号31のアミノ酸4~1088;
(2)配列番号33のアミノ酸配列もしくは配列番号33のアミノ酸4~1081;
(3)配列番号35のアミノ酸配列もしくは配列番号35のアミノ酸4~1085;
(4)配列番号37のアミノ酸配列もしくは配列番号37のアミノ酸4~1030;
(5)配列番号39のアミノ酸配列もしくは配列番号39のアミノ酸4~1381;または
(6)配列番号41のアミノ酸配列もしくは配列番号41のアミノ酸4~1441
からなるアミノ酸配列をコードする多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号30のヌクレオチド配列もしくは配列番号30のヌクレオチド10~3264を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド配列もしくは配列番号32のヌクレオチド10~3243を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド配列もしくは配列番号34のヌクレオチド10~3255を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド配列もしくは配列番号36のヌクレオチド10~3090を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド配列もしくは配列番号38のヌクレオチド10~4143を含むヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド配列もしくは配列番号40のヌクレオチド10~4323を含むヌクレオチド配列;または
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号30のヌクレオチド10~3264からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド10~3243からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド10~3255からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド10~3090からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド10~4143からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド10~4323からなるヌクレオチド配列;または
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号30のヌクレオチド配列もしくは配列番号30のヌクレオチド10~3264を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド配列もしくは配列番号32のヌクレオチド10~3243を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド配列もしくは配列番号34のヌクレオチド10~3255を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド配列もしくは配列番号36のヌクレオチド10~3090を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド配列もしくは配列番号38のヌクレオチド10~4143を含むヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド配列もしくは配列番号40のヌクレオチド10~4323を含むヌクレオチド配列;または
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号30のヌクレオチド10~3264からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド10~3243からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド10~3255からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド10~3090からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド10~4143からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド10~4323からなるヌクレオチド配列;または
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号43のアミノ酸配列もしくは配列番号43のアミノ酸4~2003を含むアミノ酸配列;
(2)配列番号45のアミノ酸配列もしくは配列番号45のアミノ酸4~2001を含むアミノ酸配列;
(3)配列番号47のアミノ酸配列もしくは配列番号47のアミノ酸4~2008を含むアミノ酸配列;
(4)配列番号49のアミノ酸配列もしくは配列番号49のアミノ酸4~1996を含むアミノ酸配列;
(5)配列番号51のアミノ酸配列もしくは配列番号51のアミノ酸4~1943を含むアミノ酸配列;または
(6)配列番号53のアミノ酸配列もしくは配列番号53のアミノ酸4~1943を含むアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号43のアミノ酸4~2003からなるアミノ酸配列;
(2)配列番号45のアミノ酸4~2001からなるアミノ酸配列;
(3)配列番号47のアミノ酸4~2008からなるアミノ酸配列;
(4)配列番号49のアミノ酸4~1996からなるアミノ酸配列;
(5)配列番号51のアミノ酸4~1943からなるアミノ酸配列;または
(6)配列番号53のアミノ酸4~1943からなるアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド配列または配列番号42のヌクレオチド10~6009を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド配列または配列番号44のヌクレオチド10~6003を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド配列または配列番号46のヌクレオチド10~6024を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド配列または配列番号48のヌクレオチド10~5988を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド配列または配列番号50のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;
(6)配列番号52のヌクレオチド配列または配列番号52のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド10~6009からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド10~6003からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド10~6024からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド10~5988からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号52のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド配列または配列番号42のヌクレオチド10~6009を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド配列または配列番号44のヌクレオチド10~6003を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド配列または配列番号46のヌクレオチド10~6024を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド配列または配列番号48のヌクレオチド10~5988を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド配列または配列番号50のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;
(6)配列番号52のヌクレオチド配列または配列番号52のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド10~6009からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド10~6003からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド10~6024からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド10~5988からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号52のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号87のヌクレオチド配列;
(2)配列番号88のヌクレオチド配列;
(3)配列番号89のヌクレオチド配列;
(4)配列番号90のヌクレオチド配列;
(5)配列番号91のヌクレオチド配列;
(6)配列番号92のヌクレオチド配列;および
(7)配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91または配列番号92のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアント
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を提供する。
(1)配列番号87のヌクレオチド配列;
(2)配列番号88のヌクレオチド配列;
(3)配列番号89のヌクレオチド配列;
(4)配列番号90のヌクレオチド配列;
(5)配列番号91のヌクレオチド配列;
(6)配列番号92のヌクレオチド配列;および
(7)配列番号87、配列番号88、配列番号89、配列番号90、配列番号91または配列番号92のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアント
からなる群から選択されるヌクレオチド配列からなる多重抗原構築物を提供する。
本発明の別の態様は、単一抗原構築物、二重抗原構築物、三重抗原構築物および他の多重抗原構築物を含む本開示によって提供される抗原構築物のいずれかのうち1種または複数を含有するベクターに関する。ベクターは、抗原構築物にコードされる免疫原性TAAポリペプチドのクローニングもしくは発現に、または宿主細胞へのもしくはヒト等の宿主動物へのワクチン等の組成物中の抗原構築物の送達に有用である。
(1)配列番号30のヌクレオチド配列または配列番号30のヌクレオチド10~3264を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド配列または配列番号32のヌクレオチド10~3243を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド配列または配列番号34のヌクレオチド10~3255を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド配列または配列番号36のヌクレオチド10~3090を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド配列または配列番号38のヌクレオチド10~4143を含むヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド配列または配列番号40のヌクレオチド10~4323を含むヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を含む。
(1)配列番号30のヌクレオチド配列または配列番号30のヌクレオチド10~3264を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド配列または配列番号32のヌクレオチド10~3243を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド配列または配列番号34のヌクレオチド10~3255を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド配列または配列番号36のヌクレオチド10~3090を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド配列または配列番号38のヌクレオチド10~4143を含むヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド配列または配列番号40のヌクレオチド10~4323を含むヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含むRNAベクターを提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド配列もしくは配列番号42のヌクレオチド10~6009を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド配列もしくは配列番号44のヌクレオチド10~6003を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド配列もしくは配列番号46のヌクレオチド10~6024を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド配列もしくは配列番号48のヌクレオチド10~5988を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド配列もしくは配列番号50のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;または
(6)配列番号52のヌクレオチド配列もしくは配列番号52のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を含むDNAベクターを提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド配列または配列番号42のヌクレオチド10~6009を含むヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド配列または配列番号44のヌクレオチド10~6003を含むヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド配列または配列番号46のヌクレオチド10~6024を含むヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド配列または配列番号48のヌクレオチド10~5988を含むヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド配列または配列番号50のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;
(6)配列番号52のヌクレオチド配列または配列番号52のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含むRNAベクターを提供する。
(1)配列番号30のヌクレオチド10~3264からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド10~3243からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド10~3255からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド10~3090からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド10~4143からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド10~4323からなるヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を含む。
(1)配列番号30のヌクレオチド10~3264からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号32のヌクレオチド10~3243からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号34のヌクレオチド10~3255からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号36のヌクレオチド10~3090からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号38のヌクレオチド10~4143からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号40のヌクレオチド10~4323からなるヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含むRNAベクターを提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド10~6009からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド10~6003からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド10~6024からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド10~5988からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;または
(6)配列番号52のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む多重抗原構築物を含むDNAベクターを提供する。
(1)配列番号42のヌクレオチド10~6009からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド10~6003からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド10~6024からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド10~5988からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号52のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(6)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対応するヌクレオチド配列を含むRNAベクターを提供する。
本開示はまた、本開示によって提供される単離された核酸分子(すなわち、抗原構築物)またはベクターを含む組成物を提供する。組成物は、二重抗原構築物または三重抗原構築物等の1種のみの個々の抗原構築物を含むことができる。組成物は、単一抗原構築物および二重抗原構築物の組合せ、または異なる免疫原性TAAポリペプチドをコードする3種以上の単一抗原構築物の組合せ等の2種以上の異なる個々の抗原構築物を含むこともできる。組成物は、ヒトを含む哺乳動物におけるin vitroまたはin vivoでのTAAタンパク質に対する免疫応答の誘発に有用である。一部の実施形態では、組成物は、免疫原性組成物または医薬組成物である。一部の特定の実施形態では、組成物は、(1)異常な細胞増殖を阻害し、がんの発症に対する保護をもたらす(予防薬として使用される)、(2)TAA過剰発現に関連するがんを処置する(治療薬として使用される)、または(3)CEA、MUC1およびTERT等の特定のヒトTAAに対する免疫応答を誘発するための、ヒトへの投与のためのワクチン組成物である。
(1)免疫原性CEAポリペプチドおよび免疫原性MUC1ポリペプチド;
(2)免疫原性CEAポリペプチドおよび免疫原性TERTポリペプチド;ならびに
(3)免疫原性CEAポリペプチド、免疫原性MUC1ポリペプチドおよび免疫原性TERTポリペプチド。
(1)配列番号31のアミノ酸配列または配列番号31のアミノ酸4~1088をコードするヌクレオチド配列;
(2)配列番号33のアミノ酸配列または配列番号33のアミノ酸4~1081をコードするヌクレオチド配列;
(3)配列番号35のアミノ酸配列または配列番号35のアミノ酸4~1085をコードするヌクレオチド配列;
(4)配列番号37のアミノ酸配列または配列番号37のアミノ酸4~1030をコードするヌクレオチド配列;
(5)配列番号39のアミノ酸配列または配列番号39のアミノ酸4~1381をコードするヌクレオチド配列;
(6)配列番号41のアミノ酸配列または配列番号41のアミノ酸4~1441をコードするヌクレオチド配列;
(7)配列番号30のヌクレオチド配列または配列番号30のヌクレオチド10~3264を含むヌクレオチド配列;
(8)配列番号32のヌクレオチド配列または配列番号32のヌクレオチド10~3243を含むヌクレオチド配列;
(9)配列番号34のヌクレオチド配列または配列番号34のヌクレオチド10~3255を含むヌクレオチド配列;
(10)配列番号36のヌクレオチド配列または配列番号36のヌクレオチド10~3090を含むヌクレオチド配列;
(11)配列番号38のヌクレオチド配列または配列番号38のヌクレオチド10~4143を含むヌクレオチド配列;
(12)配列番号40のヌクレオチド配列または配列番号40のヌクレオチド10~4323を含むヌクレオチド配列;および
(13)上述の(1)~(12)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
(1)配列番号43のアミノ酸配列または配列番号43のアミノ酸4~2003をコードするヌクレオチド配列;
(2)配列番号45のアミノ酸配列または配列番号45のアミノ酸4~2001をコードするヌクレオチド配列;
(3)配列番号47のアミノ酸配列または配列番号47のアミノ酸4~2008をコードするヌクレオチド配列;
(4)配列番号49のアミノ酸配列または配列番号49のアミノ酸4~1996をコードするヌクレオチド配列;
(5)配列番号51のアミノ酸配列または配列番号51のアミノ酸4~1943をコードするヌクレオチド配列;
(6)配列番号53のアミノ酸配列または配列番号53のアミノ酸4~1943をコードするヌクレオチド配列;
(7)配列番号42のヌクレオチド配列または配列番号42のヌクレオチド10~6009を含むヌクレオチド配列;
(8)配列番号44のヌクレオチド配列または配列番号44のヌクレオチド10~6003を含むヌクレオチド配列;
(9)配列番号46のヌクレオチド配列または配列番号46のヌクレオチド10~6024を含むヌクレオチド配列;
(10)配列番号48のヌクレオチド配列または配列番号48のヌクレオチド10~5988を含むヌクレオチド配列;
(11)配列番号50のヌクレオチド配列または配列番号50のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;
(12)配列番号52のヌクレオチド配列または配列番号52のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列;および
(13)上述の(1)~(12)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
(1)配列番号42のヌクレオチド10~6009からなるヌクレオチド配列;
(2)配列番号44のヌクレオチド10~6003からなるヌクレオチド配列;
(3)配列番号46のヌクレオチド10~6024からなるヌクレオチド配列;
(4)配列番号48のヌクレオチド10~5988からなるヌクレオチド配列;
(5)配列番号50のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;
(6)配列番号52のヌクレオチド10~5829からなるヌクレオチド配列;および
(7)上述の(1)~(7)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
他の態様では、本開示は、(1)医薬としての抗原構築物、ベクターおよび組成物の使用、(2)TAAに対する免疫応答を誘発するための、異常な細胞増殖を阻害するための、またはがんを処置するための医薬の製造における抗原構築物、ベクターおよび組成物の使用、ならびに(3)抗原構築物、ベクターおよび組成物を使用する方法を提供し、抗原構築物、ベクターおよび組成物は、本明細書に上述されている通りである。
4-({2-[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-N-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({2[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール3-カルボキシイミドアミド;
4-({2[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-N-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({2[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-N’-ヒドロキシ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,5オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;
4-({2[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール3-カルボキシイミドアミド;
4-({2[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-N-[(4-ブロモ-2-フリル)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド;または
4-({2[(アミノスルホニル)アミノ]エチル}アミノ)-N-[(4-クロロ-2-フリル)メチル]-N’-ヒドロキシ-1,2,5オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド。
3-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
(3-2H)-3-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
(-)-(R)-3-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
3-(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
(-)-(R)-3-(1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
(-)-(R)-3-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
3-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;
3-(5,6-ジフルオロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン;および
3-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)ピロリジン-2,5-ジオン。
次の実施例は、本発明のある特定の実施形態を説明するために提供される。実施例は、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。上の論述およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、様々な利用および条件に適応させるために、本発明に様々な変更および修正をなすことができる。
単一抗原構築物または多重抗原構築物を含有するプラスミドの構築
実施例1は、単一抗原構築物、二重抗原構築物または三重抗原構築物を含有するプラスミドベクターの構築を説明する。特に断りがなければ、MUC1、CEAおよびTERTタンパク質のアミノ酸位置または残基の参照は、それぞれ、配列番号1に表記されているヒトMUC1アイソフォーム1前駆体タンパク質のアミノ酸配列、配列番号2に表記されているヒト癌胎児抗原(CEA)アイソフォーム1前駆体タンパク質のアミノ酸配列、および配列番号3に表記されているヒトTERTアイソフォーム1前駆体タンパク質のアミノ酸配列を指す。プラスミド構築において使用されるプライマーのいくつかの構造は、表16に提示される。
プラスミド1027(MUC1)。遺伝子合成および制限断片交換の技法を使用して、プラスミド1027を生成した。5×タンデム反復VNTR領域を有するヒトMUC1のアミノ酸配列を、遺伝子最適化および合成のためにGeneArtに入れた。ポリペプチドをコードする遺伝子を、発現に関して最適化し、合成し、クローニングした。MUC-1オープンリーディングフレームは、NheIおよびBglIIによる消化によってGeneArtベクターから切除し、同様に消化されたプラスミドpPJV7563に挿入した。プラスミド1027のオープンリーディングフレーム(ORF)ヌクレオチド配列は、配列番号4に表記されている。プラスミド1027にコードされるアミノ酸配列は、配列番号5に表記(set for)されている。
プラスミド1269(Muc1-Tert240)。プラスミド1269は、PCRおよびシームレスクローニングの技法を使用して構築した。第一に、ヒトテロメラーゼアミノ酸241~1132をコードする遺伝子は、PCRによって、プラスミド1112から、プライマーf tg link Ter240およびr pmed Bgl Ter240を用いて増幅した。ヒトムチン-1アミノ酸2~225、946~1255をコードする遺伝子は、PCRによって、プラスミド1027から、プライマーf pmed Nhe Mucおよびr link mucを用いて増幅した。PCRは、Tertの5’端およびMuc1の3’端における重複するGGSGGリンカーの付加をもたらした。アンプリコンを一体に混合し、シームレスクローニングによってpPJV7563のNheI/BglII部位にクローニングした。プラスミド1269のオープンリーディングフレームヌクレオチド配列は、配列番号20に表記されている。プラスミド1269にコードされるアミノ酸配列は、配列番号21に表記(set for)されている。
プラスミド1424(Muc1-ERB2A-Tert240-ERA2A-mCEA)。プラスミド1424は、PCRおよびシームレスクローニングの技法を使用して構築した。第一に、ヒトムチン-1アミノ酸2~225、946~1255、ERBV 2AペプチドおよびヒトTert240のアミノ末端側半分をコードする遺伝子は、PCRによって、プラスミド1270から、プライマーf pmed Nhe Mucおよびr tert 1602-1579を用いて増幅した。Tert240のカルボキシ末端側半分、ERAV 2AペプチドおよびヒトCEAアミノ酸2~144、323~702をコードする遺伝子は、PCRによって、プラスミド1440から、プライマーf tert 1584-1607およびr pmed CEA GPIを用いて増幅した。部分的に重複するアンプリコンをDpnIで消化し、一体に混合し、シームレスクローニングによってpPJV7563のNheI/BglII部位にクローニングした。プラスミド1424のオープンリーディングフレームヌクレオチド配列は、配列番号42に表記されている。プラスミド1424にコードされるアミノ酸配列は、配列番号43に表記(set for)されている。
本実施例は、多重抗原構築物を保有するベクターの構築を説明する。プラスミド1424、1425、1426、1427、1428および1429のそれぞれによって保有されるものと同じ三重抗原構築物(オープンリーディングフレーム)を保有するベクターは、国際特許出願公開WO2015/063647に記載されているチンパンジーアデノウイルスAdC68ゲノム配列から構築した。これらのベクターは、それぞれAdC68Y-1424、AdC68Y-1425、AdC68Y-1426、AdC68Y-1427、AdC68Y-1428およびAdC68Y-1429と称される。これらのベクターの構成は、図1に提示される。
MUC1単一抗原構築物の免疫原性
HLA-A2/DR1マウスにおける試験
試験設計。12匹の雌雄混合HLA-A2/DR1マウスに、PMED方法を使用して、DNA構築物プラスミド1027(配列番号5の膜結合型免疫原性MUC1ポリペプチドをコードする)またはプラスミド1197(配列番号7のサイトゾル型免疫原性MUC1ポリペプチドをコードする)を0日目に予備刺激し、14日目に追加免疫した。21日目に、マウスを屠殺し、インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)ELISpotおよび細胞内サイトカイン染色(ICS)アッセイにおいてMUC1特異的細胞性免疫原性に関して脾細胞を評価した。
試験設計。雌雄混合HLA-A24マウスに、PMED投与によってDNA構築物プラスミド1027を0日目に予備刺激し、14、28および42日目に追加免疫した。21日目に、マウスを屠殺し、MUC1特異的細胞性免疫原性に関して脾細胞を評価した(ELISpot)。
試験設計。14匹の中国起源のカニクイザルに、2e11個のウイルス粒子で、両側性筋肉内注射(総計1mL)により、サイトゾル型MUC1ポリペプチド(プラスミド1197にコードされるものと同じポリペプチド)または全長膜結合型MUC1ポリペプチド(プラスミド1027にコードされるものと同じポリペプチド)をコードするアデノウイルスベクターAdC68Wを予備刺激した。29日後に、動物に、エレクトロポレーションにより両側性に筋肉内送達されるプラスミド1197またはプラスミド1027を追加免疫した(総計2mL)。抗CTLA-4を1日目(32mg)および29日目(50mg)に皮下投与した。最後の免疫化から14日後に、動物を出血させ、PBMCおよび血清を単離して、それぞれMUC1特異的細胞性(ELISpot、ICS)および液性(ELISA)応答を評価した。本開示の本実施例および他の実施例において使用したアデノウイルスベクターAdC68Wは、国際特許出願WO2015/063647に記載されている方法に従ってチンパンジーアデノウイルスAdC68から構築した。
ELISpotアッセイ。個々の動物由来のPBMCを、二連で、IFN-y ELISpotプレートにおいて、2ug/mlの各ペプチド、ウェルあたり4e5細胞で、15mer Ag特異的ペプチドのプール(11アミノ酸により重複、Ag特異的アミノ酸配列全体を網羅)と共にコインキュベートした(表15を参照)。プレートを約16時間、37℃、5%CO2でインキュベートし、次いで、製造業者の説明書に従って洗浄し発色させた。IFN-γスポット形成細胞(SFC)の数をCTLリーダーにより計数した。二連の平均を計算し、ペプチドを含有しなかった陰性対照ウェルの応答を減算した。次いで、SFC計数を、1e6個のPBMCあたりの応答を表すように正規化した。表中の抗原特異的応答は、Ag特異的ペプチドプールに対する応答の和を表す。
CEA単一抗原構築物の免疫原性
パスツール(Pasteur)(HLA-A2/DR1)マウスにおける免疫応答試験
試験設計。雌雄混合HLA-A2/DR1マウスに、エレクトロポレーションによって、ヒト膜結合型(プラスミド1386)またはサイトゾル型CEAポリペプチド(プラスミド1390)をコードする単一抗原構築物を保有するプラスミドを0日目に予備刺激し、14日目に追加免疫した。抗原特異的T細胞応答を、IFN-γ ELISpotおよびICSアッセイにおいて7日後に測定した。
試験設計。16匹の雌雄混合HLA-A24マウスに、DNAエレクトロポレーションにより、ヒト膜結合型(プラスミド1386)またはサイトゾル型CEA(プラスミド1390)DNA構築物を0日目に予備刺激し、14日目に追加免疫した。CEA特異的T細胞応答を、IFN-γ ELISpotおよびICSアッセイにおいて、最後の免疫化の7日後に測定した。
TERT単一抗原構築物の免疫原性
HLA-A2/DR1マウスにおける免疫応答試験
試験設計。6匹の雌雄混合HLA-A2/DR1マウスに、1e10個のウイルス粒子で、筋肉内注射(50ul)により、短縮(Δ240)サイトゾル型免疫原性TERTポリペプチド(プラスミド1112)をコードするAdC68Wアデノウイルスベクターを予備刺激した。28日後に、動物に、短縮(Δ240)サイトゾル型TERT抗原(プラスミド1112)をコードする、エレクトロポレーションにより両側性送達される50ug DNAを筋肉内に追加免疫した(2×20ul)。抗原特異的T細胞応答を、IFN-γ ELISpotおよびICSアッセイにおいて7日後に測定した。
試験設計。8匹の雌雄混合HLA-A24マウスに、総計1e10個のウイルス粒子で、両側性筋肉内注射(各前脛骨筋に50ul)により、短縮(Δ240)サイトゾル型TERTポリペプチド(プラスミド1112にコードされるものと同じポリペプチド)をコードするAdC68Wアデノウイルスベクターを予備刺激した。14日後に、動物に、短縮(Δ240)サイトゾル型TERTポリペプチドをコードする、エレクトロポレーションにより両側性送達される50ug DNA(プラスミド1112)を筋肉内に追加免疫した(2×20ul)。抗原特異的T細胞応答を、IFN-γ ELISpotおよびICSアッセイにおいて7日後に測定した。
試験設計。8匹の中国起源のカニクイザルに、2e11個のウイルス粒子で、両側性筋肉内注射(総計1mL)により、短縮(Δ240)サイトゾル型TERT抗原をコードするAdC68Wアデノウイルスベクター(プラスミド1112)を予備刺激した。30および64日後に、動物に、エレクトロポレーションにより両側性に筋肉内送達される、短縮(Δ240)サイトゾル型TERT抗原をコードするDNA(プラスミド1112)を追加免疫した(総計2mL)。1日目(32mg)、31日目(50mg)および65日目(75mg)に、抗CTLA-4を皮下投与した。最後の免疫化から14日後に、動物を出血させ、PBMCを単離して、TERT特異的細胞性(ELISpot、ICS)応答を評価した。
二重抗原構築物の免疫原性
サルにおける免疫応答試験
試験設計。24匹の中国起源のカニクイザルに、2e11個のウイルス粒子で、両側性筋肉内注射(総計1mL)により、ヒト天然全長膜結合型MUC1(MUC1)およびヒト短縮(Δ240)サイトゾル型TERT(TERTΔ240)ポリペプチドをコードする二重抗原アデノウイルスAdC68Wベクター(プラスミド1270、1271および1269)を予備刺激した。30および64日後に、動物に、エレクトロポレーションにより両側性に筋肉内送達される同じ2種の抗原をコードする二重抗原DNA構築物(プラスミド1270、1271および1269)を追加免疫した(総計2mL)。1日目(32mg)、31日目(50mg)および65日目(75mg)に、抗CTLA-4を皮下投与した。最後の免疫化から14日後に、動物を出血させ、PBMCおよび血清を単離して、それぞれMUC1およびTERT特異的細胞性(ELISpot、ICS)ならびにMUC1特異的液性(ELISA)応答を評価した。全体として、両方の抗原を同時発現した3種の異なる二重抗原ワクチン構築物を評定した:a)MUC1-2A-TERTΔ240(プラスミド1270)、2Aペプチドによって連結されたMUC1およびTERTをコードするAdC68WベクターおよびDNAプラスミド;b)TERTΔ240-2A-MUC1(プラスミド1271)、2Aペプチドによって連結されたTERTおよびMUC1をコードするAdC68WベクターおよびDNAプラスミド;c)MUC1-TERTΔ240(プラスミド1269)、MUC1-TERT融合タンパク質をコードするAdC68WベクターおよびDNAプラスミド。
三重抗原構築物の免疫原性
実施例6は、ヒト天然全長膜結合型MUC1ポリペプチド(MUC1)、ヒト膜結合型またはサイトゾル型CEAポリペプチド(mCEAまたはcCEA)およびヒト短縮(Δ240)サイトゾル型TERTポリペプチド(TERTΔ240)を発現する三重抗原構築物を保有するプラスミドおよびアデノウイルスベクターの、全3種のコードされるがん抗原に対するAg特異的TおよびB細胞応答を誘発する能力を説明する。
試験設計。48匹の雌C57BL/6Jマウスを、ヒトMUC1、mCEAまたはcCEAおよびTERTΔ240をコードする三重抗原DNA構築物により免疫化した。三重抗原DNAワクチン(50ug)を、各ワクチン接種の間に2週間あけた予備刺激/追加免疫レジメンにおいて、同時的エレクトロポレーションにより両側性に筋肉内送達した(各前脛骨筋に総計20ul)。MUC1、CEAおよびTERT特異的細胞性応答ならびにMUC1およびCEA特異的液性応答を、それぞれIFN-γ ELISpotアッセイおよびELISAアッセイにおいて、最後の免疫化の7日後に測定した。全体として、2Aペプチドによって連結された3個のTAAポリペプチドをそれぞれコードする三重抗原DNA構築物を保有する6種の異なるプラスミドを次の通りに使用した:MUC1-2A-TERTΔ240-2A-mCEA(プラスミド1424)、mCEA-2A-MUC1-2A-TERTΔ240(プラスミド1425)、TERTΔ240-2A-MUC1-2A-mCEA(プラスミド1426)、TERTΔ240-2A-mCEA-2A-MUC1(プラスミド1427)、MUC1-2A-cCEA-2A-TERTΔ240(プラスミド1428)、cCEA-2A-TERTΔ240-2A-MUC1(プラスミド1429)。
試験設計。48匹の雌C57BL/6Jマウスに、1e10個のウイルス粒子で、筋肉内注射(各前脛骨筋に50ul)により、ヒトMUC1、mCEAまたはcCEA、およびTERTΔ240をコードする三重抗原アデノウイルスベクターを予備刺激した。14日後に、動物に、同時的エレクトロポレーションにより、両側性に筋肉内送達される(各前脛骨筋に20ul)三重抗原DNA構築物(50ug)を追加免疫した。MUC1、CEAおよびTERT特異的細胞性応答、ならびにMUC1およびCEA特異的液性応答を、それぞれIFN-γ ELISpotおよびICSアッセイならびにELISAアッセイにおいて、最後の免疫化の7日後に測定した。全体として、2Aペプチドによって連結されたMUC1、mCEAまたはcCEA、およびTERTΔ240をコードする6種の三重抗原アデノウイルスおよびDNA構築物を次の通りに使用した:MUC1-2A-TERTΔ240-2A-mCEA(プラスミド1424)、mCEA-2A-MUC1-2A-TERTΔ240(プラスミド1425)、TERTΔ240-2A-MUC1-2A-mCEA(プラスミド1426)、TERTΔ240-2A-mCEA-2A-MUC1(プラスミド1427)、MUC1-2A-cCEA-2A-TERTΔ240(プラスミド1428)、cCEA-2A-TERTΔ240-2A-MUC1(プラスミド1429)。
試験設計。16匹の雌雄混合HLA-A24マウスに、1e10個のウイルス粒子で、筋肉内注射(各前脛骨筋に50ul)により、ヒトMUC1、mCEAまたはcCEA、およびTERTΔ240をコードするアデノウイルスAdC68Y三重抗原構築物(プラスミド1426:TERTΔ240-2A-MUC1-2A-mCEAまたはプラスミド1428:MUC1-2A-cCEA-2A-TERTΔ240)を予備刺激した。14日後に、動物に、同じ3種の抗原をコードする50ug三重抗原DNA構築物(プラスミド1426または1428)を筋肉内に追加免疫した(同時的エレクトロポレーションにより20ulを各前脛骨筋に送達)。HLA-A24拘束MUC1特異的細胞性応答を、IFN-γ ELISpotアッセイにおいて、最後の免疫化の7日後に測定した。
試験設計。42匹の中国起源のカニクイザルに、2e11個のウイルス粒子で、両側性筋肉内注射(総計1mL)により、ヒト天然全長膜結合型MUC1(MUC1)、ヒト膜結合型または細胞質型CEA(mCEAまたはcCEA)、およびヒト短縮(Δ240)サイトゾル型TERT(TERTΔ240)抗原をコードするAdC68Yアデノウイルスベクターを1日目に予備刺激した。30日目および57日目に、動物に、エレクトロポレーションにより両側性に筋肉内送達される同じ3種の抗原をコードするDNAを追加免疫した(総計2mL)。1日目(32mg)、30日目(50mg)および57日目(75mg)に、抗CTLA-4を皮下投与した。最後の免疫化の15日後に、動物を出血させ、PBMCおよび血清を単離して、それぞれMUC1、CEAおよびTERT特異的細胞性(ELISpot、ICS)ならびにMUC1およびCEA特異的液性(ELISA)応答を評価した。全体として、2Aペプチドによって連結されたMUC1、mCEAまたはcCEA、およびTERTΔ240をコードする6種の三重抗原アデノウイルスおよびDNA構築物を評定した:MUC1-2A-TERTΔ240-2A-mCEA(プラスミド1424)、mCEA-2A-MUC1-2A-TERTΔ240(プラスミド1425)、TERTΔ240-2A-MUC1-2A-mCEA(プラスミド1426)、TERTΔ240-2A-mCEA-2A-MUC1(プラスミド1427)、MUC1-2A-cCEA-2A-TERTΔ240(プラスミド1428)、cCEA-2A-TERTΔ240-2A-MUC1(プラスミド1429)。
配列番号42.プラスミド1424 ORF(ヌクレオチド配列)
配列番号43.プラスミド1424ポリペプチド
配列番号44.プラスミド1425 ORF(ヌクレオチド配列)
配列番号45.プラスミド1425ポリペプチド
配列番号46.プラスミド1426 ORF(ヌクレオチド配列)
配列番号47.プラスミド1426ポリペプチド
配列番号48.プラスミド1427 ORF(ヌクレオチド配列)
配列番号49.プラスミド1427ポリペプチド
配列番号50.プラスミド1428 ORF(ヌクレオチド配列)
配列番号51.プラスミド1428ポリペプチド
配列番号52.プラスミド1429 ORF(ヌクレオチド配列)
配列番号53.プラスミド1429ポリペプチド
配列番号65.プラスミド1428完全ベクター(ヌクレオチド配列)
配列番号66.AdC68Y 1428完全ベクター(ヌクレオチド配列)
配列番号87.プラスミド1424 ORF(RNA)
配列番号88.プラスミド1425 ORF(RNA)
配列番号89.プラスミド1426 ORF(RNA)
配列番号90.プラスミド1427 ORF(RNA)
配列番号91.プラスミド1428 ORF(RNA)
配列番号92.プラスミド1429 ORF(RNA)
Claims (30)
- 免疫原性CEAポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む抗原構築物であって、免疫原性CEAポリペプチドが、
(1)N-ドメインのアミノ酸配列、および
(2)ヒト天然CEA前駆体タンパク質の1~5個のC2様ドメインのアミノ酸配列を含み、免疫原性CEAポリペプチドがシグナルペプチドを含まない、抗原構築物。 - 免疫原性MUC1ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1に記載の抗原構築物。
- 免疫原性TERTポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1に記載の抗原構築物。
- 免疫原性MUC1ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、および免疫原性TERTポリペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1に記載の抗原構築物。
- スペーサーヌクレオチド配列をさらに含む、請求項2、3または4のいずれか一項に記載の抗原構築物。
- スペーサーヌクレオチド配列が、2Aペプチドをコードする、請求項5に記載の抗原構築物。
- スペーサーヌクレオチド配列が、EMC2A、ERA2A、ERB2AおよびT2Aからなる群から選択される2Aペプチドをコードする、請求項5に記載の抗原構築物。
- 免疫原性CEAポリペプチドが、
(1)配列番号2のアミノ酸323~702もしくは配列番号2のアミノ酸323~677を含むもしくはこれからなるポリペプチド、
(2)配列番号19の配列もしくは配列番号19のアミノ酸4~468を含むもしくはこれからなるポリペプチド、または
(3)上述の(1)~(2)のいずれかのポリペプチドのアミノ酸配列に対し95%よりも高い同一性を有するポリペプチド
からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原構築物。 - 免疫原性TERTポリペプチドが、
(1)配列番号9のアミノ酸配列または配列番号9のアミノ酸2~893を含むポリペプチド、
(2)配列番号11のアミノ酸配列または配列番号11のアミノ酸3~791を含むポリペプチド、
(3)配列番号13のアミノ酸配列または配列番号13のアミノ酸4~594を含むポリペプチド、および
(4)上述の(1)~(3)のいずれかのポリペプチドのアミノ酸配列に対し95%よりも高い同一性を有するポリペプチド
からなる群から選択される、請求項3または4に記載の抗原構築物。 - 免疫原性MUC1ポリペプチドが、
(1)配列番号5のアミノ酸配列または配列番号5のアミノ酸4~537を含むポリペプチド、
(2)配列番号7のアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸4~517を含むポリペプチド、および
(3)上述の(1)または(2)のいずれかのポリペプチドのアミノ酸配列に対し95%よりも高い同一性を有するポリペプチド
からなる群から選択される、請求項2または4に記載の抗原構築物。 - (1)配列番号37のアミノ酸配列または配列番号37のアミノ酸4~1030を含むアミノ酸配列、および
(2)配列番号39のアミノ酸配列または配列番号39のアミノ酸4~1381を含むアミノ酸配列、
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の抗原構築物。 - (1)配列番号36のヌクレオチド配列または配列番号36のヌクレオチド10~3090を含むヌクレオチド配列、
(2)配列番号38のヌクレオチド配列または配列番号38のヌクレオチド10~4143を含むヌクレオチド配列、および
(3)上述の(1)~(2)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の抗原構築物。 - (1)配列番号51のアミノ酸配列または配列番号51のアミノ酸4~1943を含むアミノ酸配列、および
(2)配列番号53のアミノ酸配列または配列番号53のアミノ酸4~1943を含むアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の抗原構築物。 - (1)配列番号50のヌクレオチド配列または配列番号50のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列、
(2)配列番号52のヌクレオチド配列または配列番号52のヌクレオチド10~5829を含むヌクレオチド配列、および
(3)上述の(1)~(2)のヌクレオチド配列のいずれかの縮重バリアントであるヌクレオチド配列
からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項1に記載の抗原構築物。 - (1)配列番号91および92のいずれかのヌクレオチド配列、または
(2)配列番号91および92のいずれかのヌクレオチド配列の縮重バリアント
を含む、請求項1に記載の抗原構築物。 - (i)請求項1から15のいずれか一項に記載の抗原構築物、および(ii)薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
- ワクチンである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項16または請求項17に記載の医薬組成物を含む、処置を必要とするヒトにおけるがんの処置剤。
- がんが、MUC1、CEAまたはTERTから選択される1種または複数の腫瘍関連抗原を過剰発現する、請求項18に記載の処置剤。
- がんが、膵がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、肺がんまたは結腸直腸がんである、請求項18に記載の処置剤。
- がんが、三重陰性乳がん、エストロゲン受容体陽性乳がんまたはHER2陽性乳がんである、請求項18に記載の処置剤。
- 有効量の免疫モジュレーターをさらに含む、請求項18に記載の処置剤。
- 免疫モジュレーターが、CTLA-4阻害剤、IDO1阻害剤、PD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤である、請求項22に記載の処置剤。
- アジュバントをさらに含む、請求項18に記載の処置剤。
- 請求項1から15のいずれか一項に記載の抗原構築物を含むベクター。
- プラスミドベクターである、請求項25に記載のベクター。
- 配列番号65、67、72および73のいずれかのヌクレオチド配列を含む、請求項26に記載のベクター。
- ウイルスベクターである、請求項25に記載のベクター。
- 配列番号66および68のいずれかのヌクレオチド配列を含む、請求項28に記載のベクター。
- がんの処置のための医薬の製造のための、(1)請求項1から15のいずれか一項に記載の抗原構築物、または(2)請求項25から29のいずれか一項に記載のベクターの使用。
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