JP7022973B2 - ソフトカプセル充填用組成物およびソフトカプセル剤 - Google Patents

Description

本発明は、保存中に結晶が析出しにくい、保存安定性に優れ、かつ生体吸収性が向上したコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物等に関する。

コエンザイムＱ１０は、ユビデカレノン又は補酵素Ｑ１０として知られる補酵素Ｑの１種である。コエンザイムＱ１０は、ミトコンドリアに多く分布する脂溶性のビタミン様作用物質で、電子伝達系に作用してうっ血性心不全、肺水腫、心臓性喘息、末梢の浮腫、高血圧、筋ジストロフィー、パーキンソン病等の改善や免疫機能の向上等に有用なことが報告されている。また、コエンザイムＱ１０には、酸化型と還元型がある。

一般にコエンザイムＱ１０のような脂溶性物質は、油脂に溶解又は懸濁することにより生体への吸収性が高まることが知られている。しかしながら、コエンザイムＱ１０の溶解度は低く、３０℃以上の保存条件下では油脂に溶解しているものの、これが室温以下に冷やされるとコエンザイムＱ１０の粗大な結晶が析出するという問題があった。このコエンザイムＱ１０の粗大な結晶は胃や十二指腸で細かく分散されないため、生体への吸収率が悪くなる。また、外観的にも劣悪な品質を想起させるものであった。

従来、コエンザイムＱ１０の保存安定性を高める方法としては、例えば常温で液体の油脂に溶解してカプセルに封入する方法（特許文献１）、食用油と界面活性剤に加温溶解する方法（特許文献２）、ポリグリセロール脂肪酸エステル等の油脂に分散する方法（特許文献３）等が報告されている。しかしながら、いずれの方法によっても保存中にコエンザイムＱ１０の結晶が析出してしまい、カプセルの皮膜等に着色を施して結晶を隠蔽することにより対処していた。

本出願人は、コエンザイムＱ１０、中鎖脂肪酸モノグリセリド及びＨＬＢ値５以下のポリグリセリン脂肪酸エステルを共存させることにより、コエンザイムＱ１０の微細粒子が均一に分散し、保存中、３０℃を超えた後、室温以下になるような温度変化があっても粗大な結晶が析出しない、保存安定性に優れたコエンザイムＱ１０含有飲食品及び医薬品が得られることを報告している（特許文献４）。

特開昭５４－９２６１６号公報 特開昭５５－８１８１３号公報 特開昭５８－１３５０８号公報 特開２００７－３０２５８５公報

本発明の課題は、保存中の温度変化によってコエンザイムＱ１０の結晶が析出しにくい、コエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物や、それを用いたコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤を提供することにある。

本発明者らは、当該課題を解決すべく種々研究を重ねた結果、コエンザイムＱ１０に、ペンタステアリン酸デカグリセリル及びペンタオレイン酸デカグリセリルを共存させることによって、保存中に結晶が析出しにくい、保存安定性に優れたコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物が得られることを見いだした。さらに、かかる組成物をソフトカプセル皮膜に充填することにより、保存中の外観劣化が低減され、かつ吸収性の優れたソフトカプセル剤が得られることを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は以下のとおりである。
（１）コエンザイムＱ１０、ペンタステアリン酸デカグリセリル及びペンタオレイン酸デカグリセリルを含有することを特徴とするコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（２）ペンタステアリン酸デカグリセリルと、ペンタオレイン酸デカグリセリルとの質量比が２：８～８：２であることを特徴とする上記（１）に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（３）コエンザイムＱ１０の質量と、ペンタステアリン酸デカグリセリル及びペンタオレイン酸デカグリセリルの合計質量との比が１：０．５～１：４であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（４）組成物中コエンザイムＱ１０を３～３０質量％含有することを特徴とする上記（１）～（３）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（５）プロピレングリコール脂肪酸エステルを更に含有することを特徴とする上記（１）～（４）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（６）プロピレングリコール脂肪酸エステルがジカプリル酸プロピレングリコールであることを特徴とする上記（５）に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（７）コエンザイムＱ１０と、プロピレングリコール脂肪酸エステルとの質量比が１：０．５～１：３であることを特徴とする上記（５）又は（６）に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（８）マリーゴールド色素を更に含有することを特徴とする上記（１）～（７）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有組成物。
（９）コエンザイムＱ１０の結晶析出が抑制又は防止されたことを特徴とする上記（１）～（８）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
（１０）上記（１）～（９）のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物を充填したことを特徴とするコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤。

本発明によれば、保存中に結晶が析出しにくい、保存安定性に優れたコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物を提供することができる。また、かかる組成物をソフトカプセル皮膜に充填することにより、保存中の外観劣化が低減され、かつ、粗大な結晶が生じないため胃や腸での消化性に優れるコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤を得ることができる。

コエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤１を、２５℃で約３カ月間保管した後の外観に変化がなかったことを示す写真である。 比較例１で調製したコエンザイムＱ１０含有組成物（左）及び実施例４で調製した処方３のコエンザイムＱ１０含有組成物（右）を、室温（２５℃）で２週間、１ヶ月及び２ヶ月保管した後の、実体顕微鏡写真である。 図３Ａは、実施例６のソフトカプセル剤を、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで２週間、１ヶ月及び２ヶ月保管した後のソフトカプセル剤から取り出した内容物の、実体顕微鏡写真であり、図３Ｂは、結晶の析出が見られた比較例２のソフトカプセル剤から取り出した内容物の、実体顕微鏡写真である。 本発明のソフトカプセル剤のＸ線ＣＴ画像である。Ａ、Ｃ：５℃で２ヶ月保管した実施例６のソフトカプセル剤。Ｂ、Ｄ：結晶の析出が見られた比較例２のソフトカプセル剤。

本発明は、コエンザイムＱ１０、ペンタステアリン酸デカグリセリル及びペンタオレイン酸デカグリセリルを含有することを特徴とするコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物に関する。

本発明の組成物において、ペンタステアリン酸デカグリセリルと、ペンタオレイン酸デカグリセリルとの質量比は、組成物中のコエンザイムＱ１０結晶の析出を抑制することができる範囲であればよく、例えば１：９～９：１、２：８～９：１、３：７～９：１、４：６～９：１、５：５～９：１、６：４～９：１、７：３～９：１、８：２～９：１、１：９～８：２、２：８～８：２、３：７～８：２、４：６～８：２、５：５～８：２、６：４～８：２、７：３～８：２、１：９～７：３、２：８～７：３、３：７～７：３、４：６～７：３、５：５～７：３、６：４～７：３、１：９～６：４、２：８～６：４、３：７～６：４、４：６～６：４、５：５～６：４、１：９～５：５、２：８～５：５、３：７～５：５、４：６～５：５、１：９～４：６、２：８～４：６、３：７～４：６、１：９～３：７、２：８～３：７、又は１：９～２：８であり、好ましくは２：８～８：２、より好ましくは３：７～７：３である。

本発明の組成物において、コエンザイムＱ１０の質量と、ペンタステアリン酸デカグリセリル及びペンタオレイン酸デカグリセリルの合計質量との比は、組成物中のコエンザイムＱ１０結晶の析出を抑制することができる範囲であれば特に制限されないが、コエンザイムＱ１０の分散性を高め、結晶析出を抑える観点から１：０．０１～１：１００が好ましく、１：０．１～１：１０がより好ましく、１：０．５～１：４がさらに好ましく、１：１～１：３がさらにより好ましい。

本発明において、コエンザイムＱ１０は、還元型コエンザイムＱ１０単独でも、酸化型コエンザイムＱ１０単独でも、これら還元型コエンザイムＱ１０と酸化型コエンザイムＱ１０との混合物であってもよく、本発明は、酸化型、還元型いずれにも差異なく利用可能である（効果には差がない）。また、本発明の組成物において、コエンザイムＱ１０の含有量は特に制限されないが、コエンザイムＱ１０の安定性や、ソフトカプセル剤に製剤化した際の投与の容易さ等に鑑み、例えば１～５０質量％、好ましくは２～４０質量％、より好ましくは３～３０質量％、さらに好ましくは４～２０質量％、さらにより好ましくは５～１５質量％を挙げることができる。

本発明の組成物は、コエンザイムＱ１０の結晶析出を抑制するために、プロピレングリコール脂肪酸エステルをさらに含むことができる。プロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコールと脂肪酸のエステルであり、モノエステル型、ジエステル型のものが挙げられる。具体的には、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、モノミリスチン酸プロピレングリコール、ジミリスチン酸プロピレングリコール、モノパルミチン酸プロピレングリコール、ジパルミチン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール等を挙げることができ、これらは単独で又は２種以上を併用して用いてもよいが、これらの中でも特にジカプリル酸プロピレングリコールが好ましい。コエンザイムＱ１０と、プロピレングリコール脂肪酸エステルとの質量比は、組成物中のコエンザイムＱ１０結晶の析出を抑制することができる範囲であれば特に制限されないが、例えば１：０．１～１：５、好ましくは１：０．５～１：３、より好ましくは１：１～１：２を挙げることができる。

本発明の組成物においては、コエンザイムＱ１０の他、必要に応じて、例えば、大豆油、菜種油、小麦胚芽油、ごま油、オリーブ油、サフラワー油、シソ油等の植物油；中鎖脂肪酸トリグリセリド、牛脂、魚油等の動物油；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコール；ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油等の界面活性剤；トコフェロールやトコトリエノール等のビタミンＥ類、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＣ、ビオチン、パントテン酸、ニコチン酸、葉酸等の各種ビタミン類；各種ミネラル類；ベータカロチン、マリーゴールド色素（ルテイン）、トマト色素（リコピン）、ヘマトコッカス藻色素（アスタキサンチン）などのカロチノイド；ブルーベリーエキス、カシスエキス、レスベラトロール等のポリフェノール関連物質；食物繊維、多価不飽和脂肪酸、カルニチン、セサミン、αリポ酸、にんにくエキス、ケルセチン、黒こしょう抽出物等のその他の栄養素等を適宜添加配合することができる。

本発明の組成物に、本発明の効果を損なわない範囲内で、さらに他の薬学上許容できる成分を添加してもよい。このような成分としては、特に制限されないが、例えば、酸化防止剤、着色剤、吸収促進剤、安定化剤、粘度調整剤等を挙げることができる。

上記酸化防止剤としては、例えばトコフェロール、ビタミンＡ、β－カロチン、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、クエン酸等を挙げることができる。

上記着色剤としては、例えば医薬品、食品に添加することが許可されているものを挙げることができ、天然色素やタール系色素を用いることができる。

上記吸収促進剤としては、例えば高級アルコール類、高級脂肪酸類や、医薬品、食品に添加することが許可されている界面活性剤等を挙げることができる。

上記安定化剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。

上記粘度調整剤としては、例えばミツロウ、カンデリラロウ、モクロウ、カルナウバロウ、コメヌカロウ、サトウキビロウ、シェラクロウ、ホホバロウ等を挙げることができる。好ましくは、上記粘度調整剤はミツロウ、カンデリラロウ、モクロウであり、特に好ましくはミツロウである。

上記分散剤としては、例えばグリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。

本発明のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤は、本発明のソフトカプセル充填用組成物を、ソフトカプセル皮膜に充填したものをいう。ここで、ソフトカプセル皮膜は、常法に従って製造することができ、例えば、ゼラチンを主成分とする基剤、並びに、ソルビトール、マルチトール及び／又はグリセリンを主成分とする可塑剤をそれぞれ水に撹拌・分散させ、６０～９８℃で撹拌・溶解させ、真空脱泡した後、アプリケータを用いてステンレス等の板上に均一の厚さになるように押し広げて調製することができる。また、後述するロータリーダイ式ソフトカプセル充填機等を用いた打ち抜き法の場合、ゼラチンを主成分とする基剤、並びに、ソルビトール、マルチトール及び／又はグリセリンを主成分とする可塑剤をそれぞれ水に撹拌・分散させ、６０～９８℃で撹拌・溶解させ、真空脱泡した後、キャスティング装置により、５～６０℃の回転ドラム上に展延してソフトカプセル皮膜を調製することができる。また、本発明のソフトカプセル剤は、所定のカプセル形状に成形した後に、その成形体にカプセル内容物を充填する侵潰法によって製造することもできるが、所定のカプセル形状への成形とカプセル内容物の充填を同時に行うことが好ましく、例えば、ロータリーダイ式ソフトカプセル充填機等を用いた打ち抜き法、平板法等により製造することができる。なかでも、工業的生産性の点から、ロータリーダイ式ソフトカプセル充填機によりソフトカプセル剤を製造するのが好ましい。

本発明の組成物は、従来のコエンザイムＱ１０含有組成物と比較して保存中にコエンザイムＱ１０の結晶が析出しにくい。ここで、保存中にコエンザイムＱ１０の結晶が析出しにくいかどうかの判断は、目視、実体顕微鏡、Ｘ線ＣＴ撮影等の公知の結晶観察方法で行うことができ、例えば室温、５℃、２５℃又は４０℃の環境下で、２週間以上、１ヶ月以上、２ヶ月以上、３ヶ月以上、４ヶ月以上、６ヶ月以上又は１２ヶ月以上保存後の組成物に、結晶が析出していないか、又は長径が０．２５ｍｍ以上、好ましくは０．１ｍｍ以上、より好ましくは０．０５ｍｍ以上、さらに好ましくは０．０１ｍｍ以上の結晶が析出していない場合に、結晶が析出しにくいと判断することができる。上記保存は、本発明の組成物をカプセル皮膜に充填した後で行っても、充填しないまま行ってもよい。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。

［コエンザイムＱ１０含有組成物１の調製］
ビーカーワークにより、ペンタステアリン酸デカグリセリルとペンタオレイン酸デカグリセリルを７：３の割合で使用することでコエンザイムＱ１０の結晶析出が抑制されることが確認された。その後のカプセル充填を考慮した処方検討及び安定性評価から、各種油基剤の中からジカプリル酸プロピレングリコールが優れた製剤性及び予備的安定性の効果を示すことがわかったので、下記表１の組成のコエンザイムＱ１０含有組成物を調製し、充填テスト及び安定性評価を実施した。

まず、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル及びジカプリル酸プロピレングリコールを加熱溶解し、マリーゴールド色素を添加して冷却撹拌した。その後、ビタミンＥ、コエンザイムＱ１０を順次加えて混合撹拌後、湿式粉砕（コロイドミル）処理、ろ過、脱泡を行い、コエンザイムＱ１０含有組成物１を調製した。かかる組成物１は作製後、５℃、室温、４０℃で保管し、７日後まで析出や分離が無いことを確認した。

２．ソフトカプセル皮膜への充填テスト
ゼラチン（新田ゼラチン株式会社製）１００重量部あたり食添グリセリン（阪本薬品工業株式会社製）４０重量部を混合し、ソフトカプセル皮膜を調製した。かかるソフトカプセル皮膜に、ロータリーダイ式ソフトカプセル充填機を用いて、実施例１で調製したコエンザイムＱ１０含有組成物１を２７０ｍｇずつ充填し、コエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤１を作製した。充填性に特に問題は見られなかった。

３．コエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤１の安定性評価
コエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤１を、２５℃で約３カ月保管し、外観の変化を目視にて確認した。

結果を図１に示す。２５℃約３カ月保管後のソフトカプセル剤ではコエンザイムＱ１０の析出、分離いずれもみられなかった。

４．コエンザイムＱ１０含有組成物２（処方１～３）の調製
コエンザイムＱ１０含有組成物１に、ミツロウとしてミツロウＦＰ（日本ワックス株式会社製）、グリセリン脂肪酸エステルとしてポエムＳ－１００（理研ビタミン株式会社製）を添加する下記表２の組成のコエンザイムＱ１０含有組成物２（処方１～３）を調製した。

まず、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル、ミツロウＦＰ、ポエムＳ－１００及びジカプリル酸プロピレングリコールを加熱溶解し、マリーゴールド色素、ビタミンＥを添加して冷却撹拌した。その後、コエンザイムＱ１０を加えて混合撹拌後、湿式粉砕（コロイドミル）処理、ろ過、脱泡を行い、コエンザイムＱ１０含有組成物２を調製した。

［比較例１］
比較例として、実施例４の処方１において、ペンタステアリン酸デカグリセリル、ペンタオレイン酸デカグリセリル及びジカプリル酸プロピレングリコールに代えてトリ(カプリル酸・カプリン酸)グリセリン（花王株式会社製）９２ｍｇを用いたこと以外は実施例４と同様の手順により、コエンザイムＱ１０含有組成物を調製した。

［実施例４及び比較例１のコエンザイムＱ１０含有組成物の安定性評価］
実施例４で調製した処方１～３のコエンザイムＱ１０含有組成物及び比較例１で調製したコエンザイムＱ１０含有組成物を、５℃、室温、４０℃で１週間保管した。全ての処方においてコエンザイムＱ１０の結晶析出が見られなかった。

さらに、実施例４で調製した処方３のコエンザイムＱ１０含有組成物及び比較例１で調製したコエンザイムＱ１０含有組成物を、室温（２５℃）で２週間、１ヶ月及び２ヶ月保管した後、実体顕微鏡写真を撮影した。結果を図２に示す。実施例４で調製した処方３のコエンザイムＱ１０含有組成物では結晶の析出が見られなかったのに対し、比較例１で調製したコエンザイムＱ１０含有組成物では結晶の析出が見られた。

［コエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤２の作製］
実施例５の結果、処方１～３の全てにおいてコエンザイムＱ１０の結晶析出、分離が見られなかったため、充填性を考慮して処方３のコエンザイムＱ１０含有組成物を用いてコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤２を作製した。ソフトカプセル皮膜への組成物の充填は、実施例２の方法に従って行った。

［比較例２］
比較例１で調製したコエンザイムＱ１０含有組成物を、実施例２の方法に従ってソフトカプセル皮膜に充填し、比較例のソフトカプセル剤を作製した。

［実施例６及び比較例２のソフトカプセル剤の性状評価］
図３Ａは、実施例６のソフトカプセル剤を、５℃、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで２週間、１ヶ月及び２ヶ月保管した後のソフトカプセル剤から取り出した内容物の、実体顕微鏡写真であり、図３Ｂは、結晶の析出が見られた比較例２のソフトカプセル剤から取り出した内容物の、実体顕微鏡写真である。実施例６のソフトカプセル剤では、いずれの保管条件でも、比較例２のソフトカプセル剤（図３Ｂ）で見られるような結晶析出が見られなかった。

図４は、５℃で２ヶ月保管した実施例６のソフトカプセル剤と、結晶の析出が見られた比較例２のソフトカプセル剤のＸ線ＣＴ画像である。比較例２のソフトカプセル剤ではコエンザイムＱ１０の結晶が白い斑点として確認できたが、実施例６のソフトカプセル剤には結晶析出が見られなかった。

本発明によれば、保存中に結晶が析出しにくい、保存安定性に優れたコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物を提供することができる。また、かかる組成物をソフトカプセル皮膜に充填することにより、保存中の外観劣化が低減され、かつ、粗大な結晶が生じないため胃や腸での消化性に優れるコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤を得ることができるため、医療・医薬品分野、サプリメント分野における産業上の利用可能性は高い。

Claims (10)

1. 酸化型コエンザイムＱ１０又は還元型コエンザイムＱ１０、ペンタステアリン酸デカグリセリル及びペンタオレイン酸デカグリセリルを含有することを特徴とする２５℃で２週間～２ヶ月保管中に結晶の析出が抑制されるコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
2. ペンタステアリン酸デカグリセリルと、ペンタオレイン酸デカグリセリルとの質量比が２：８～８：２であることを特徴とする請求項１に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
3. コエンザイムＱ１０の質量と、ペンタステアリン酸デカグリセリル及びペンタオレイン酸デカグリセリルの合計質量との比が１：０．５～１：４であることを特徴とする請求項１又は２に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
4. 組成物中コエンザイムＱ１０を３～３０質量％含有することを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
5. プロピレングリコール脂肪酸エステルを更に含有することを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
6. プロピレングリコール脂肪酸エステルがジカプリル酸プロピレングリコールであることを特徴とする請求項５に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
7. コエンザイムＱ１０と、プロピレングリコール脂肪酸エステルとの質量比が１：０．５～１：３であることを特徴とする請求項５又は６に記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
8. マリーゴールド色素を更に含有することを特徴とする請求項１～７のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有組成物。
9. コエンザイムＱ１０の結晶析出が抑制又は防止されたことを特徴とする請求項１～８のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物。
10. 請求項１～９のいずれかに記載のコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル充填用組成物を充填したことを特徴とするコエンザイムＱ１０含有ソフトカプセル剤。

Images