JP7018075B2 - メトトレキサートとペプチドの結合体 - Google Patents
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Description
但し、以下の実施例は、本発明を例示するためだけのものであり、本発明の内容が以下の実施例によって限定されるのではない。
<1-1>配列番号1のペプチドの合成
700mgのクロロトリチルクロリド樹脂(Chloro trityl chloride resin;CTL resin,Nova biochem[0064]Cat No.01-64-0021)を反応容器に入れ、メチレンクロリド(MC)10mlを加えて3分間撹拌した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)10mlを入れて3分間撹拌した後、再び溶媒を除去した。反応器に10mlのジクロロメタン溶液を入れ、Fmoc-Trp-OH(Bachem、Swiss)200mmole及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)400mmoleを入れた後、撹拌してよく溶かし、1時間撹拌しながら反応させた。反応後、洗浄してメタノールとDIEA(2:1)をDCM(dichloromethane)に溶かし、10分間反応させて過量のDCM/DMF(1:1)で洗浄した。溶液を除去し、ジメチルホルムアミド(DMF)を10ml入れて3分間撹拌した後、再び溶媒を除去した。脱保護溶液(20%のピペリジン/DMF)10mlを反応容器に入れ、10分間常温で撹拌してから溶液を除去した。同量の脱保護溶液を入れ、再び10分間反応を維持してから溶液を除去し、それぞれ3分ずつDMFで2回、MCで1回、DMFで1回洗浄してTrp-CTL樹脂を製造した。
ペプチド反応器にペプチジル樹脂(1mmol)と1-メチル-2-ピロリドン(NMP)10mlを入れ、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)270mg(2.0equiv.)とN,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート759mg(2.0equiv.)とメトトレキサート277mg(2.0equiv.)添加し、30分間反応させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)388mg(3equiv.)を添加して常温で12~48時間反応し、濾過して反応されたペプチジル樹脂を収得した。収得された樹脂を、切断溶液(cleavage solution)を用いて常温で2時間反応しレジン及び保護基を除去し、ジエチルエーテル10ml(10mmol)を用いて再結晶を行い、ハイブリッドペプチドを収得した。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物が細胞毒性に与える影響を確認するために、細胞増殖実験を行った。具体的に、NIH3T3繊維芽細胞株とHaCaT角質細胞株を1×106細胞/ウェルで96-ウェルプレートに接種して培養し、翌日に前記実施例<1-2>で製造されたメトトレキサート-ペプチド化合物とメトトレキサートをそれぞれ3.9から500μMの濃度で処理した。48時間培養した後、Ez-cytoxキット(Daeillab/韓国)を用いたMTT分析を介して前記化合物が細胞の増殖に与える影響を確認した。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物が炎症反応に与える影響を確認するために、RT-PCR分析を行った。具体的に、生後6-7週のマウスを犠牲にし脾臓(spleen)を得て、細胞濾過器を用いて脾臓をつぶして無血清RPMI-1640培地とともに遠心分離した。上清は廃棄し、赤血球(RBC)を除去するためにRBC溶解バッファーを2回用いた。以後、無血清RPMI-1640培地で洗浄した後、適量の無血清RPMI-1640培地を添加した。細胞数を測定し、24-ウェルプレート(1×107細胞/ディッシュ)に接種しており、翌日実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物又はメトトレキサート(5μM及び50μM)及び刺激剤として用いられたLPS(10nM)とIL-17(200ng/ml)を処理した。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物が炎症反応に与える影響を確認するために、RT-PCR分析を行った。このために、用いた細胞株としてHaCaT角質細胞株を用い、炎症関連遺伝子として乾癬の進行に関連があるKeratin6A、Keratin16、Keratin5、Keratin14、S100A7、S100A8、S100A9及びS100A12を用いたことを除いては、前記実験例2と同一の方式でRT-PCRを行っており、このとき、前記遺伝子に特異的なプライマーとしては、下記表3に示したプライマーを用いた。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物がIL-17A+/CD4+細胞の集団に与える影響を確認するために、フローサイトメトリー(FACS)を行った。具体的に、前記実験例2に記載された通り、生後6-7週のマウスから脾臓細胞を分離した後、実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物又はメトトレキサート、刺激剤として用いられたLPS(2μg/ml)及びTh17分化促進サイトカインであるTGF-α及びIL-23(それぞれ20ng/ml)を処理した。24時間後、Th17分化マーカーであるIL-17A及びCD4に特異的な抗体を30分間処理した後、PBSで2回洗浄し、FACS分析を行った。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物がTNF-α+/CD4+細胞の集団に与える影響を確認するために、フローサイトメトリー(FACS)を行った。具体的に、肥満細胞(Raw264.7)を培養した後、実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物又はメトトレキサート及び刺激剤として用いられたLPS(2μg/ml)を処理した。24時間後、肥満細胞活性化マーカーであるTNF-α及びCD4に特異的な抗体を30分間処理した後、PBSで2回洗浄し、FACS分析を行った。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物が活性化された免疫及びAPC陽性細胞の集団に与える影響を確認するために、フローサイトメトリー(FACS)を行った。具体的に、肥満細胞(Raw264.7)を培養した後、実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物又はメトトレキサート、刺激剤として用いられたLPS(2μg/ml)及びTh17分化促進サイトカインであるTGF-β 及びIL-23(それぞれ20ng/ml)を処理した。24時間後、肥満細胞分化マーカーであるCD11b及びCD86に特異的な抗体を30分間処理した後、PBSで2回洗浄し、FACS分析を行った。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物が脾臓細胞においてのIL-17A及びIFN-γ分泌に与える影響を確認するために、酵素免疫測定法(ELISA)を行った。具体的に、前記実験例2に記載された通り、生後6-7週のマウスから脾臓細胞を分離した後、実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物又はメトトレキサート、刺激剤として用いられたLPS(2μg/ml)及びTh17分化促進サイトカインであるTGF-β及びIL-23(それぞれ20ng/ml)を処理した。48時間後、Th17分化時の分泌マーカーであるIL-17A及びIFN-γに特異的なELISAキット(R&D社)を用いて吸光度測定(Spectramax M2、Molecular Devices社)を行った。
実施例<1-2>で合成された本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物が、TNF-α及びIL-17によって誘導されるMMPの活性に与える影響を確認した。具体的に、HaCaT角質細胞を培養後、5、10又は100μMの本発明のメトトレキサート-ペプチド化合物又はメトトレキサートを細胞に前処理し、30分後に刺激剤であるTNF-α及びIL-17を処理した。48時間培養した後、培養液を収去し、前記培養液とザイモグラフィー(zymography)バッファー(4%のSDS、0.01%のbromophenolblue、20%のglycerol、0.125MのTris-Cl(pH6.8))(Sigma)を1:1で反応させた後、20μlの反応液を8%のSDS-PAGE(sodium dodecylsulfate-polyacrylamide gel electrophoresis)(10%のgelatin)に電気泳動した。その後、ゲルを0.1%のTriton X-100(Daejung Chemicals&Metals Co.LTD)バッファーに10分間3回洗浄し、TNCB(50mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、10mMCaCl2/D.W)(Sigma-Aldrich)バッファーに活性化させ、クマシーブルー染色した後、バンドの強度を測定した。
<1-1>散剤の製造
本発明のメトトレキサートペプチド・・・・・・・・・・2g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1g
前記の成分を混合して気密包に充填し、散剤を製造した。
本発明のメトトレキサートペプチド・・・・・・・・・100mg
とうもろこし澱粉 ・・・・・・・・・・・・・・・・100mg
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100mg
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・2mg
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠し、錠剤を製造した。
本発明のメトトレキサートペプチド・・・・・・・・・100mg
とうもろこし澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・・100mg
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・100mg
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・2mg
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。
本発明のメトトレキサートペプチド・・・・・・・・・・1g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1.5g
グリセリン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1g
キシリトール・・・・・・・・・・・・・・・・・・0.5g
前記の成分を混合した後、通常の方法によって1錠当たり4gになるように製造した。
本発明のメトトレキサートペプチド・・・・・・・・・150mg
大豆抽出物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50mg
ブドウ糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・200mg
澱粉・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・600mg
前記の成分を混合した後、30%のエチルアルコール100mgを添加して60℃で乾燥し、顆粒を形成してから包に充填した。
本発明のメトトレキサートペプチド・・・・・・・・10μg/ml
薄い塩酸BP・・・・・・・・・・・・・・・・・・pH3.5になるまで
注射用の塩化ナトリウムBP・・・・・・・・・・・最大1ml
適切な容積の注射用の塩化ナトリウムBP中に本発明のTRPV1抑制ペプチドを溶解させ、生成された溶液のpHを、薄い塩酸BPを用いてpH3.5に調節した後、注射用の塩化ナトリウムBPを用いて容積を調節し、十分に混合した。溶液を透明ガラスでできた5mlタイプIアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることで空気の上部の格子下に封入し、120℃で15分以上オートクレーブして殺菌し、注射液剤を製造した。
Claims (4)
- メトトレキサートとペプチドが共有結合で連結された構造を有する化合物であって、
前記ペプチドは、配列番号1で表されるアミノ酸配列からなるペプチドである化合物。 - 前記ペプチドは、水溶性ペプチドである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含有する、抗癌又は抗炎症用の薬学的組成物。
- 散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液でなる群から選択される剤形を有する、請求項3に記載の薬学的組成物。
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