JP6991246B2 - Fgf21模倣抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出された配列表を含有し、これは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前記ASCIIコピー(2018年1月19日作成)は、PAT057578-WO-PCT_SL.txtと命名され、80,531バイトのサイズである。
本開示は、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)模倣抗体に関する。同様に開示されているのは、FGF21関連障害を処置する方法であり、例えば、肥満、1型糖尿病及び2型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリックシンドローム、及び他の代謝障害を処置する方法と、重症患者の死亡率及び罹患率を低下させる方法とである。
1.β-クロトーのエピトープに結合する単離抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
配列番号6、9、10、又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
配列番号19、31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。
配列番号6、9、10又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
配列番号31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む、態様1に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
配列番号6、9、10、又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
配列番号19、31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む、態様1に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号31のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(ii)配列番号9のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号31のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(iii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号11のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号22のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号24のアミノ酸配列を含むLCDR3;
又は
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号13のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号14のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号25のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、態様1に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号19のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(ii)配列番号9のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号19のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(iii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号11のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号22のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号24のアミノ酸配列を含むLCDR3;
又は
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号13のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号14のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号25のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、態様1に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する分野の当業者により一般に理解されるのと同じ意味を有する。
標として、配列を増幅させるのに同じプライマーが用いられ得ることがある。
本開示は、本明細書で定義されているように、FGF21媒介シグナル伝達(例えば、FGF21-レセプター媒介シグナル伝達)を誘発し得るFGF21模倣抗体(例えば、ベータ-クロトー(β-クロトー)に結合するモノクローナル抗体)を提供する。インビボでは、FGF21の成熟型は、この分子の活性型である。例示的なヒトFGF21野生型配列は、NCBI参照配列番号NP_061986.1を有し、例えば、下記に記載されているように、米国特許第6,716,626B1号明細書等の発行された特許中に見出され得る(配列番号1)。
本開示は、β-クロトー(例えば、ヒトβ-クロトー)に特異的に結合する抗体を提供する。一部の実施形態において、本開示は、ヒト及びカニクイザルのβ-クロトーに特異的に結合する抗体を提供する。本開示の抗体として、実施例で説明するように単離された、ヒトモノクローナル抗体及びFabが挙げられるが、これらに限定されない。
(i)配列番号6、9、10又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
(ii)配列番号7、11又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
(iii)配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
(iv)配列番号19、31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
(v)配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
(vi)配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む、単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
(i)配列番号6、9、10又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
(ii)配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
(iii)配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
(iv)配列番号31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
(v)配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
(vi)配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む、単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
(i)配列番号6、9、10、又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
(ii)配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
(iii)配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
(iv)配列番号19、31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
(v)配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
(vi)配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む、単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
HCDR1は配列番号6のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号7のアミノ鎖配列を含み、HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号31のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号20のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号21のアミノ酸配列を含む、
単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
HCDR1は配列番号9のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号31のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号20のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号21のアミノ酸配列を含む、
単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
HCDR1は配列番号10のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号11のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号22のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号23のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含む、
単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
HCDR1は配列番号12のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号13のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号14のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号25のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号23のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号21のアミノ酸配列を含む、
単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
(i)HCDR1は配列番号6のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号19のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号20のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号21のアミノ酸配列を含むか、又は
(ii)HCDR1は配列番号9のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号7のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号19のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号20のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号21のアミノ酸配列を含む、
単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
HCDR1は配列番号10のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号11のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号8のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号22のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号23のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号24のアミノ酸配列を含む、
単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
HCDR1は配列番号12のアミノ酸配列を含み、HCDR2は配列番号13のアミノ酸配列を含み、HCDR3は配列番号14のアミノ酸配列を含み、LCDR1は配列番号25のアミノ酸配列を含み、LCDR2は配列番号23のアミノ酸配列を含み、且つLCDR3は配列番号21のアミノ酸配列を含む、
単離抗体又はその抗原結合フラグメントである。
さらに別の実施形態において、本開示は、表1で説明された配列に対して相同であるアミノ酸配列を含む抗体又はその抗原結合フラグメントを提供し、この抗体は、β-クロトータンパク質(例えば、ヒト及びカニクイザルのβ-クロトー)に結合し、且つ表1で説明されたものの所望される機能特性(例えば、β-クロトー/FGFR1cレセプター複合体の活性及び/又はFGF21の1種若しくは複数種の活性の活性化又は増加)を保持する。
特定の実施形態において、本開示の抗体は、CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含む重鎖可変領域と、CDR1、CDR2、及びCDR3の配列を含む軽鎖可変領域とを有し、これらのCDR配列のうちの1つ又は複数は、本明細書で説明された抗体又はその保存的改変に基づいて特定のアミノ酸配列を有し、この抗体は、本開示のβ-クロトー結合抗体の所望される機能的特性を保持する。
本開示は、表1で説明されたβ-クロトー結合抗体(例えばNOV005又はNOV006)と同一のエピトープに結合する抗体(例えば、β-クロトー/FGFR1cレセプター複合体の活性を活性化し得るか又は増加させ得る抗体)を提供する。特定の態様において、そのような抗体及び抗原結合フラグメントは、β-クロトー及びFGFR1cの活性を増加させ得る。従って、追加の抗体を、β-クロトー結合アッセイ(例えば、実施例で説明されたもの)において、本開示の他の抗体と競合する(例えば、統計的に有意な方法で結合を競合的に阻害する)能力に基づいて同定し得る。β-クロトータンパク質への本開示の抗体の結合を阻害する試験抗体の能力は、この試験抗体が、βクロトーへの結合に関してこの抗体と競合し得ることを示し、そのような抗体は、非限定的な理論に従って、競合する抗体と同一の又は関連する(例えば、構造的に類似の又は空間的に近位の)β-クロトータンパク質上のエピトープに結合し得る。特定の実施形態において、本開示の抗体と同一のβ-クロトー上のエピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。そのようなヒトモノクローナル抗体を、本明細書で説明されているように調製して単離し得る。本明細書で使用される場合、等モル濃度の競合抗体の存在下において、この競合抗体が本開示の抗体又は抗原結合フラグメントのβ-クロトー結合を50%超(例えば、80%、85%、90%、95%、98%、又は99%)阻害する場合には、この抗体は結合に関して「競合する」。特定の実施形態において、本開示の抗体と同一のβ-クロトー上のエピトープに結合する抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。そのようなヒト化モノクローナル抗体を、本明細書で説明されているように調製して単離し得る。
本開示の抗体(例えばNOV005又はNOV006)を、改変抗体を操作するための出発物質として本明細書で示されたVH配列及び/又はVL配列のうちの1つ又は複数を有する抗体を使用してさらに調製し得、この改変抗体は、出発抗体から変更された特性を有し得る。一方又は両方の可変領域(即ち、VH及び/又はVL)内の(例えば、1個若しくは複数個のCDR領域内の、及び/又は1個若しくは複数個のフレームワーク領域内の)1個又は複数個の残基を改変することにより、抗体を操作し得る。加えて、又はあるいは、定常領域内の残基を改変することにより抗体を操作して、例えば、この抗体のエフェクター機能を変更し得る。
結果として得られるポリペプチドが、β-クロトーに特異的に結合する少なくとも1個の結合領域を含む限りは、多種多様な抗体/免疫グロブリンのフレームワーク又は足場を利用し得る。そのようなフレームワーク又は足場は、ヒト免疫グロブリン又はそのフラグメントの5種の主要なイディオタイプを含み、且つ好ましくはヒト化側面を有する他の動物種の免疫グロブリンを含む。ラクダ科動物で同定されたもの等の単一の重鎖抗体は、これに関して特に興味深い。新規のフレームワーク、足場、及びフラグメントが、当業者により発見され続けており、及び開発され続けている。
ラマ種(アルパカ(Lama paccos)、リャマ(Lama glama)、及びビクーニャ(Lama vicugna))等の新世界のメンバーを含むラクダ及びヒトコブラクダ(フタコブラクダ(Camelus bactrianus)及びヒトコブラクダ(Calelus dromaderius))ファミリのメンバーから得られた抗体タンパク質は、サイズ、構造の複雑さ、及びヒト対象の場合の抗原性に関して特徴が明らかにされている。自然界で見られるこの哺乳動物のファミリからの特定のIgG抗体は軽鎖を欠いており、そのため、他の動物からの抗体の場合の2本の重鎖及び2本の軽鎖を有する典型的な4本鎖四次構造とは構造が異なる。第PCT/EP93/02214号(1994年3月3日に公開された国際公開第94/04678号パンフレット)を参照されたい。
別の態様において、本開示は、本開示のβ-クロトー結合抗体又はそのフラグメント(例えば、抗体NOV005又はNOV006)を含む二重特異性分子若しくは多重特異性分子を特徴とする。本開示の抗体又はその抗原結合領域を誘導体化するか、又は別の機能的分子に連結させて、例えば別のペプチド又はタンパク質(例えば、別の抗体又はレセプターに対するリガンド)に連結させて、少なくとも2種の異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成し得る。本開示の抗体を実際に誘導体化するか、又は複数の他の機能的分子に連結させて、2種以上の異なる結合部位及び/又は標的分子に結合する多重特異性分子を生成し得、そのような多重特異性分子はまた、本明細書で使用される場合には用語「二重特異性分子」に包含されることも意図されている。本開示の二重特異性分子を作製するために、本開示の抗体を、二重特異性分子を生じさるように、1種又は複数種の他の結合分子(例えば、別の抗体、抗体フラグメント、ペプチド又は結合模倣物)に(例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合的会合、又は別の方法により)機能的に連結させ得る。
本開示は、インビボでの半減期が延長されている、β-クロトータンパク質に特異的に結合する抗体(例えばNOV005又はNOV006)を提供する。
本開示は、β-クロトータンパク質に特異的に結合する抗体又はそのフラグメントであって、融合タンパク質を生成するために異種タンパク質若しくは異種ポリペプチド(又はそれらのフラグメント、好ましくは、少なくとも10個の、少なくとも20個の、少なくとも30個の、少なくとも40個の、少なくとも50個の、少なくとも60個の、少なくとも70個の、少なくとも80個の、少なくとも90個の、又は少なくとも100個のアミノ酸のポリペプチド)に組換えにより融合されたか、又は化学的に結合(共有結合及び非共有結合の両方を含む)した、抗体又はそのフラグメントを提供する。具体的には、本開示は、本明細書で説明された抗体(例えばNOV005又はNOV006)の抗原結合フラグメント(例えば、Fabフラグメント、Fdフラグメント、Fvフラグメント、F(ab)2フラグメント、VHドメイン、VH CDR、VLドメイン、又はVL CDR)と、異種タンパク質、異種ポリペプチド、又は異種ペプチドとを含む融合タンパク質を提供する。抗体又は抗体フラグメントにタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドを融合させる方法又は結合させる方法は、当技術分野で既知である。例えば、米国特許第5,336,603号明細書、同第5,622,929号明細書、同第5,359,046号明細書、同第5,349,053号明細書、同第5,447,851号明細書、及び同第5,112,946号明細書;欧州特許第307,434号明細書、及び同第367,166号明細書;国際公開第96/04388号パンフレット、及び同第91/06570号パンフレット;Ashkenazi et al.,1991,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88:10535-10539;Zheng et al.,1995,J.Immunol.154:5590-5600;及びVil et al.,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:11337-11341を参照されたい。
抗体をコードする核酸
本開示は、上記で説明されたβ-クロトー結合抗体鎖のセグメント又はドメインを含むポリペプチドをコードする、実質的に精製された核酸分子を提供する。本開示の核酸のうちのいくつかは、配列番号15に示された重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列、及び/又は配列番号26若しくは32に示された軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列を含む。具体的な態様において、本明細書で提供される核酸分子は、表1で特定されたものであり、例えば、VHをコードする配列番号16、36、若しくは38の配列を含む核酸分子、又はVLをコードする配列番号27、54、33、若しくは40の配列を含む核酸分子である。本開示のいくつかの他の核酸分子は、表1で特定されたもののヌクレオチド配列と実質的に(例えば、少なくとも65、80%、95%、又は99%)同一であるヌクレオチド配列を含み、例えば、VHをコードする配列番号16、36、若しくは38の配列を含む核酸分子又はVLをコードする配列番号27、54、33、若しくは40の配列を含む核酸分子と実質的に(例えば、少なくとも65、80%、95%、又は99%)同一であるヌクレオチド配列を含む。適切な発現ベクターから発現された場合には、これらのポリヌクレオチドによりコードされたポリペプチドは、FGF21抗原結合能を示し得る。
様々な技術(例えば、従来のモノクローナル抗体方法論、例えば、Kohler and Milstein,1975 Nature 256:495の標準的な体細胞ハイブリダーション技術)により、モノクローナル抗体(mAb)を製造し得る。モノクローナル抗体を製造するための多くの技術(例えば、Bリンパ球のウイルス性形質転換又は発癌性形質転換)を利用し得る。
本開示の操作された抗体として、例えばこの抗体の特性を改善するために、VH内の及び/又はVL内のフレームワーク残基に改変を行なっている抗体が挙げられる。典型的には、そのようなフレームワーク改変を、この抗体の免疫原性を低下させるために行なう。例えば、1つのアプローチは、1個又は複数個のフレームワーク残基を、対応する生殖系列配列に「復帰突然変異させる」ことである。より具体的には、体細胞突然変異を受けている抗体は、この抗体が由来する生殖系列配列とは異なるフレームワーク残基を含み得る。そのような残基を、抗体フレームワーク配列と、この抗体が由来する生殖系列配列とを比較することにより特定し得る。フレームワーク領域配列をその生殖系列配置に戻すために、例えば、部位特異的突然変異誘発により、体細胞突然変異を、生殖系列配列へと「復帰突然変異させ」得る。そのような「復帰突然変異した」抗体も本開示に包含されることが意図されている。
上記で論じたように、本明細書で示された、VH配列及びVL配列又は完全長重鎖配列及び完全長軽鎖配列を有するβ-クロトー結合抗体を使用して、完全長重鎖配列及び/若しくは完全長軽鎖配列、VH配列及び/若しくはVL配列、又はこれらに付着した定常領域を改変することにより、新規のβ-クロトー結合抗体を作製し得る。そのため、本開示の別の態様において、本開示のβ-クロトー結合抗体の構造的特徴を使用して、本開示の抗体の少なくとも1種の機能的特性(例えば、ヒトβ-クロトーへの結合、及び同様にFGF21-レセプター複合体の1種又は複数種の機能的特性の活性化(例えば、FGF21-レセプターシグナル伝達の活性化)を保持する、構造的に関連するβ-クロトー結合抗体を作製し得る。
本開示の抗体又は抗原結合フラグメント(例えばNOV005又はNOV006)の有効な量を、必要とする対象に投与することにより、本明細書で説明されたβ-クロトーに結合する抗体(例えばNOV005又はNOV006)及びその抗原結合フラグメントを、異常なFGF21シグナル伝達(例えば、FGF21媒介シグナル伝達及び/又はFGF21レセプターシグナル伝達の異常な活性化)と関連する疾患又は障害の処置に治療上有用な濃度で使用し得る。本開示は、本開示の抗体(例えばNOV005又はNOV006)の有効な量を、必要とする対象に投与することによる、FGF21に関連する代謝障害を処置する方法を提供する。本開示は、本開示の抗体(例えばNOV005又はNOV006)の有効な量を、必要とする対象に投与することによる、FGF21に関連する心血管障害を処置する方法を提供する。
本開示は、薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化されたβ-クロトー結合抗体(無傷、又は結合フラグメント)を含む医薬組成物を提供する。この組成物は、例えば心血管障害の処置又は予防に適した1種又は複数種の他の治療薬をさらに含み得る。薬学的に許容される担体は、この組成物を強化するか、若しくは安定化させ、又はこの組成物の調製を容易にするために使用され得る。薬学的に許容される担体として、生理学的に適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに同類のものが挙げられる。
抗原としての使用のためのヒトFGFR1c_β-クロトー_300.19細胞の調製
ヒトFGFR1c(1~386aa)及びβ-クロトーを安定的に発現する300.19細胞を、全細胞抗原として使用するために生成した。ヒトβ-クロトーをコードする完全長cDNA(GenBank受託番号NM_175737)を、pEF1/Myc-His B(Invitrogenカタログ番号V92120)のEcoRI部位及びEcoRV部位にクローニングした。ヒトFGFR1cのアミノ酸1~386をコードするcDNA(GenBank受託番号NM_023106)を、pEF6/Myc-His B(Invitrogen、カタログ番号V96220)のBamHI部位及びNotI部位にクローニングした。両方の構築物において、Kozak配列(CACC)を開始コドンの直前に含め、且つ終止コドンをベクター中のMyc-Hisタグの前に追加した。Amaxa Nucleofectorデバイス及びNucleofectorキット(Lonza、カタログ番号VCA-1003)を使用するエレクトロポレーションにより、マウスプレ-B 300-19細胞に、β-クロトープラスミド及びFGFR1cプラスミドを共遺伝子導入した。3週間にわたり、1mg/mlのGeneticin(Invitrogen、カタログ番号10131)及び8μg/mlのBlasticidin(Invitrogen、カタログ番号46-1120)を使用して、安定したクローンを選択した。
β-クロトー抗体の結合特異性、機能活性、又はオルソログ交差反応性を試験するために、ヒトFGFR1c_β-クロトー、ヒトFGFR2c_β-クロトー、ヒトFGFR3c_β-クロトー、ヒトFGFR4_β-クロトー、又はカニクイザルFGFR1c_β-クロトーを安定的に発現するHEK293細胞を、標準的なLipofectamine 2000遺伝子導入及び細胞クローン選択法を使用して生成した。
抗体の結合親和性を、Biacore速度論的分析を使用して決定した。Series S Sensor Chip CM5(GE Healthcare、カタログ番号BR-1005-30)を、約30分にわたり周囲温度で平衡化させた。このシステムを、1×HBS-EP+バッファ(10倍溶液、GE Healthcare、カタログ番号BR-1006-69)でプライミングし、このチップをBiacore機器にロードした。このチップを、BIAnormalizing(GE Healthcare、カタログ番号BR-1006-51)溶液を使用して規格化し、このチップを、全ての流路で60μL/分の流速を使用して50mMのNaOHにより条件付けした。30秒間の注入を、60秒間の待機時間にて3回繰り返した。10mMの酢酸ナトリウムpH5.0を120秒にわたり60μL/分にて注入し、2回繰り返した。その後、Human Antibody Capture Kit(GE Healthcare、カタログ番号BR-1008-39)を使用して、抗ヒトIgG Fcを固定するために新たなサイクルを開始した。この抗ヒトFc Abを、固定化バッファ(10mMの酢酸ナトリウムpH5.0)で50μg/mLまで希釈した。アミンカップリング試薬を1:1(EDC及びNHS)で混合し、10μL/分にて7分にわたり注入した。次いで、抗ヒトFc Abを10μL/分にて6分にわたり注入した。最後に、エタノールアミノを、60秒間の待機時間で10μL/分にて7分にわたり注入した。これにより、結果として約8000~10000RUの固定化が生じるはずである。次いで、本発明者らは、NOV004、NOV005、及びNOV006に関して、10RU(捕捉レベル=約28RU)のRmaxの試験注入を実施した。このことを、10uL/mLの流速、及び3MのMgCl2再生バッファを使用して実行した。チップ表面の変化、IgGの親和性、IgGタンパク質の品質、及び希釈の差異に起因して、各フローセルを毎回評価した。本発明者らは、0.5ug/mLのIgG濃度で開始し、サンプル注入の結果に応じて、この濃度を増加させた(又は低下させた)。例えば、15秒で100RUを観察した場合には、本発明者らはAb溶液を0.25ug/mLまで希釈し、注入を繰り返した。各フローセル中の各抗体に関して捕捉パラメータを決定した後、様々な濃度でヒトβ-クロトーをチップに通し、Biacore速度式によりka(1/Ms)、kd(1/s)、KD(M)、及びRmax(RU)を算出した。
Forte Bioを使用して、抗体がヒトβ-クロトーに競合的に結合するかどうかを決定した。全てのサンプル及び試薬を、1/10(体積/体積)比でPBSバッファを含む10倍キネティクスバッファ(kinetics buffer)(Forte Bio カタログ番号18-1092)で希釈した。ヒトβ-クロトー(R and D Systems 5889-KB-050)を、所望される濃度(5ug/ml)までキネティクスバッファで希釈した。ヒトβ-クロトーを、20秒にわたり抗hisセンサー(Forte Bio、カタログ番号18-5114)にロードし、次いで、抗体1を、飽和状態(200nM)に達するまで、このセンサーに400秒にわたりロードした。最後に、競合する抗体を、200nMの抗体1の存在下で、200nMで100秒にわたり、このセンサーにロードした。第2の結合シグナルがないことは、これらの抗体がヒトβ-クロトーへの結合に関して競合することを示す。
細胞培養、及びホスホ-ERK 1/2(pERK)レベルの測定に、標準的な技術を使用した。簡潔に説明すると、ヒトFGFR1c_β-クロトー、ヒトFGFR2c_β-クロトー、ヒトFGFR3c_β-クロトー、ヒトFGFR4_β-クロトー、又はカニクイザルFGFR1c_β-クロトーを安定的に発現するHEK293細胞を、5%CO2下で37℃にて、10%FBS(Hyclone、SH30071)、ブラストサイジン(Invitrogen、A1113902)、及びGeneticin(Invitrogen、10131035)を含むDMEM培地(Invitrogen、11995)中で維持した。細胞を、384ウェルのポリ-D-リシン被覆プレート(BD Biosciences、354663)中に播種し、5%CO2下で37℃にて一晩インキュベートし、続いて血清飢餓させた。
抗ヒトβ-クロトー抗体を、基本的にはDreyer他(2010)(Dreyer AM et.al.(2010)BMC Biotechnology 10:87)で説明されている全細胞免疫付与により、Balb/cマウス(Jackson Laboratory株:BALB/cJ)中で又はBcl2 22 wehiマウス(Jackson Laboratory株:C.Cg-Tg(BCL2)22Wehi/J)中で生成した。
2×108個の脾臓細胞及び5×107個の融合パートナーF0細胞(ATCC、CRL-1646)をCytofusion Medium(LCM-C、Cyto Pulse Sciences)で洗浄し、600ボルトのピークパルスにより、製造業者の仕様に従ってHybrimune Waveform Generator(Cyto Pulse Sciences、モデルCEEF-50B)を使用して融合させた。細胞を、1つのウェル当たり3,000個のF0細胞の算出密度で384ウェルプレート中に播種し、HAT選択培地(Sigma-Aldrich カタログ番号H0262)中で培養した。
ヒト化
ヒト化のプロセスは当技術分野で十分に説明されている(Jones PT et al.(1986)Nature 321:522-525;Queen C et al.(1989)PNAS USA 86:10029-10033;Riechmann L et al.(1988)Nature 33:323-327;Verhoeyen M et al.(1988)Science 239:1534-1536)。用語ヒト化は、非ヒト抗体(例えばマウス由来抗体)の抗原結合部位の、ヒトアクセプターフレームワーク(例えばヒト生殖系列配列)への導入を説明する(Retter I et al.(2005).Nucleic Acids Res.33:D671-D674.)。
特定のアミノ酸配列モチーフは、翻訳後改変(PTM)(例えば、グリコシル化(即ち、NxS/T、xはP以外)、遊離システインの酸化、脱アミド化(例えばNG)、又は異性化(例えばDG))を受けることが知られている。CDR中に存在する場合には、このモチーフは、製品の均一質性を高めるために、部位特異的変異誘発により理想的には除去される。
ヒトへのコドン最適化を含む、ヒト化VLドメイン及びヒト化VHドメインをコードするDNA配列を、GeneArt(商標)(Life Technologies Inc.Regensburg,Germany)に注文した。VLドメイン及びVHドメインをコードする配列を、GeneArt由来のベクターからの切り貼りにより、哺乳動物細胞中での分泌に適した発現ベクターにサブクローニングした。重鎖及び軽鎖を、共遺伝子導入が可能となるように個別の発現ベクターにクローニングした。この発現ベクターの構成要素として下記が挙げられる:プロモータ(サイトメガロウイルス(Cytomegalovirus)(CMV)エンハンサ-プロモータ)、分泌を容易にするためのシグナル配列、ポリアデニル化シグナル、並びに転写ターミネータ(ウシ成長ホルモン(BGH)遺伝子)、エピソームの複製及び原核生物における複製を可能にする構成要素(例えば、SV40起点、及びColE1、又は当技術分野で既知の他のもの)、並びに選択を可能にするための構成要素(アンピシリン耐性遺伝子及びゼオシンマーカー)。
SV40ラージT抗原を構成的に発現するヒト胎児腎臓細胞(HEK293-T ATCC11268)は、ヒト化IgGタンパク質及び/又は最適化されたIgGタンパク質の一時的な発現のために一般に使用される宿主細胞株のうちの1つである。遺伝子導入試薬としてPEI(ポリエチレンイミン、MW 25.000 直鎖状、Polysciences、USA カタログ番号23966)を使用して、遺伝子導入を実施した。
NOV004、NOV005、及びNOV006の結合特性及び細胞活性特性を示すために、インビトロでの研究を行なった。実施例1で説明されたBiacoreを使用して、ヒトβ-クロトーに対するmAbのKDを推定した。NOV004、NOV005、及びNOV006はそれぞれ、約3×E-10M、3×E-10M、及び4×E-10Mであると算出したKDを有する。
動物、及び維持条件
動物のケア及び飼育を、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(Institute of Laboratory Animal Resources,National Research Council)に従って施した。全ての手順を、US Department of Health and Human Servicesにより示された基準により管理し、Novartis Institutes for BioMedical Research(NIBR)Animal Care and Use Committeeにより承認されたプロトコルに従って実施した。雄のSprague-Dawleyラット(n=3/群)を、不断に自動で給水されるラック上の底が頑丈なケージ中で飼育し、12時間の明/暗サイクル(午前6時~午後6時)で維持し、標準的な齧歯動物用食餌(Harlan-Teklad;Frederick,MD;カタログ番号8604)に自由にアクセスできるようにした。この動物施設を、湿度が30~70%の68~76°Fで維持した。
10mMのHis/His-HCl、220mMのスクロース中のNOV004、NOV005、及びNOV006のストック溶液を、使用前に冷蔵下で解凍した。投与の朝に、3種全ての抗体をPBSで約3mg/mLで希釈し、適切な容量を投与シリンジに吸引し(3mL/kg)、投与まで室温で保持した。動物を試験管保定器(tube restrainer)に置き、尾静脈への静脈内(IV)注射(10mg/kg)により、NOV004、NOV005、又はNOV006のいずれかを投与した。
血液サンプルを、-3日目(ベースライン)、投与後0日目(投与後1時間及び6時間)並びに1日目、2日目、3日目、4日目、8日目、16日目、及び28日目に採取した。全ての時点を、0日目に投与した用量の投与の終了から計時した。各時点で、約70μl(70μL)の血液を、EDTAが入ったBD Microtainer採取/セパレーターチューブ(Becton,Dickinson,and Company;Franklin Lakes,NJ;カタログ番号365973)に採取した。ガーゼで圧力を加えて出血を止めた。サンプルを20,817×gで10分にわたり遠心分離し、次いで、約30μLの血漿を、0.2mL Thermo-stripチューブ(Thermo-Scientific;Pittsburg,PA;カタログ番号AB-0451)に移して80℃で凍結させた。各採取の後に、ラットをそれぞれの飼育ケージに戻した。
捕捉抗体としてのヤギ抗ヒトFcガンマ抗体(KPL #109-005-098)と、検出抗体としての、HRP標識を有するヤギ抗ヒトIgGとによるカスタムのサンドイッチイムノアッセイを使用して、ラット血漿中のヒトIgG(即ち、NOV004、NOV005、又はNOV006)を定量した。この捕捉抗体(PBS中に2μg/mL、30μL/ウェル)で、384ウェルの白色マイクロタイタープレート(Greiner Bio-One;Monroe,NC;カタログ番号781074)をコーティングした。このプレートを、振盪することなく室温(RT)で一晩インキュベートした。洗浄することなくコーティング溶液を吸引した後、1×Milk Diluent/Blocking溶液(KPL;Gaithersburg,MD;カタログ番号50-82-01)90μLを各ウェルに添加し、このプレートをRTで2時間にわたりインキュベートした。インキュベーションの終了時にこの溶液を吸引し、このプレートを、-80℃にて、乾燥剤と共にフォイルパウチ中で貯蔵した。
抗体NOV004、NOV005、及びNOV006の製造プロセス及び製剤の研究を実行した。NOV004の以前の評価中に観測した高分子量種(HMW)の形成は、溶液中での高度の凝集を示唆しており、同等の機能的活性を有するがより良い製造プロファイル及び製剤プロファイルを有する(例えば、HMWの形成を全く観測しないかほとんど観測しない(例えば、20%未満、15%未満、10%未満、又は5%未満))他のFGF21模倣抗体の開発及び評価を促した。
肥満のカニクイザルにおける摂餌量、体重、及び血漿バイオマーカーへのFGF21模倣mAb(例えば、NOV004、NOV005、又はNOV006)の効果を研究する。
5匹の雄のカニクイザルを皮下(s.c.)で2回処置し(1mg/kg用量のFGF21模倣mAb(例えば、NOV004、NOV005、又はNOV006)を隔週(研究の0日目及び7日目)で投与する)、投与後100日超にわたり、摂餌量、体重、及び血漿バイオマーカーを評価する。各投与に関して、動物を飼育ケージ内で拘束し、血液サンプルを採取し、次いで各動物に1mg/kgのFGF21模倣mAb(例えば、NOV004、NOV005、又はNOV006)を皮下投与する。摂餌量の測定を最初の投与の1週間前に開始し、この研究全体を通して継続する。研究用飼料を給餌の前に秤量し、毎日2等分する。翌朝、残っている飼料を回収して秤量する。受皿に落ちているペレット(各1g)の数を数え、残っている食物の重量に加える。供給した食物の重量から回収した食物を減算して、毎日の摂餌量を算出する。果物及び野菜の摂取量は測定しない。体重計の動的特徴を使用して、空腹時の体重を1週間当たり3回の朝(血液採取前、又は投与前)に二重に測定する。
ELISAベースのサンドインチイムノアッセイを使用して、カニクイザル血漿中のヒトFc IgGを定量する。ヒトIgGに対するマウスモノクローナル抗体である抗ヒトIgGマウスIgG1を捕捉抗体として使用する。白色のGreiner384ウェルプレートを、2μg/mLの抗ヒトIgGマウスIgG1(30μL/ウェル)でコーティングし、室温(RT)で一晩インキュベートする。コーティング抗体を吸引し、1×ミルクブロッカー(milk blocker)(KPL #50-82-01)をRTで2時間にわたり90μL/ウェルで添加する。このブロッキング溶液を吸引し、プレートを、アッセイまで、乾燥剤と共にプレートバッグ中で-80℃にて貯蔵する。アッセイの当日、プレート及び試薬をRTにする。カスタムのカゼインサンプル希釈液で、精製されたIgGを4000~16pMに希釈し、バッファ対照を含めることにより、標準を作製する。サンプルを、標準と同一の希釈液で1:50、1:250、1:1250、及び1:6250に二重で希釈し、次いで、標準、希釈したサンプル、及び対照を、RTで2時間にわたりプレートに添加する(全ての工程に関するワーキング容量は、30μL/ウェルであった)。次いで、プレートを、リン酸塩ベースの洗浄バッファで3回洗浄する。このプレートに、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)で標識された抗ヒトFc-ガンマ抗体をRTで1時間にわたり添加し、次いで、このプレートを、リン酸塩ベースの洗浄バッファで3回洗浄する。このプレートに化学発光基質を添加し、このプレートを発光プレートリーダーで速やかに読み取る。
血漿サンプルを、LowCross Buffer(Boca Scientific;Boca Raton,FL;カタログ番号100 500)で1:5に希釈する。LowCrossバッファ中に0.6μg/mLのビオチンで標識されたFGF21模倣mAbと0.6μg/mLのジゴキシゲニンで標識されたFGF21模倣mAbとを含む反応混合物を調製する。希釈した血漿(80μL)を、96ウェルU底プレート(BD Falcon;Billerica,MA;カタログ番号351177)中で反応混合物160μLと組み合わせる。このプレートの縁をパラフィルムで密封し、このプレートを、2時間にわたり37℃にて振盪プラットフォーム上でインキュベートする(150rpm、光から保護する)。次いで、各混合物のアリコート(100μL)を、ストレプトアビジンでコーティングされた96ウェルプレート(Roche;カタログ番号11734776001)の二連のウェルに移し、最初に、0.05%(体積/体積)のTween-20(1つのウェル当たり300μL)を含む1×PBSからなる洗浄バッファで3回洗浄する。このプレートを密封し、次いで、1時間にわたり振盪プレットフォーム上でRTにてインキュベートする(300rpm、光から保護する)。プレートを、洗浄バッファ(1枚のウェル当たり300μL)で3回洗浄し、次いで、LowCrossバッファで1:2500に希釈した抗ジゴキシゲニンペルオキシダーゼ_POD Fabフラグメント(Roche;カタログ番号11633716001)100μLを各ウェルに添加する。このプレートを密封し、45分にわたり振盪プラットフォーム上でRTにてインキュベートし(300rpm、光から保護する)、次いで、洗浄バッファ(1枚のウェル当たり300μL)で3回洗浄する。各ウェルに、TMB One Component HRP Microwell Substrate(Bethyl Laboratories;Montgomery TX;カタログ番号E102;100μL/ウェル)を添加し、光から保護しつつ青色を9~10分にわたり発色させた。各ウェルに0.18N H2SO4 100μLを添加することにより、この発色反応を停止させ、このプレートを短時間にわたり振とうし、OD450で黄色を測定する。
血漿グルコース濃度を、Autokit Glucoseアッセイ(Wako Chemicals;Richmond,VA;カタログ番号439-90901)を使用して測定する。検量用試料を500、200、100、50、20、及び0mg/dLの標準まで希釈することにより、標準曲線を作成する。透明な平底96ウェルプレート(Thermo Scientific;カタログ番号269620)中において、37℃まで予め温めたアッセイ試薬(300μL)を、2μLの血漿、標準、及び対象サンプルに添加する。このプレートを30秒にわたりプレートシェーカー上で混合し、次いで、5分にわたり37℃でインキュベートする。20秒間の混合の後、このプレートを、Molecular Devices SPECTRAmax PLUS 384(Sunnyvale,CA)を使用して505/600nmで読み取る。標準曲線と比較することにより、サンプル中のグルコース濃度を算出する。
血漿インスリン濃度を、製造業者の指示に従ってMillipore Human Insulin Specific RIA Kit(Billerica,MA;カタログ番号HI-14K)を使用して決定する。5mL,75×12mmのPP SARSTEDTチューブ(カタログ番号55.526)中において、適切な量のアッセイバッファ、標準、又は希釈した血漿サンプルを、125I-インスリン及び抗インスリン抗体と混合する。このチューブをボルテックスし、カバーし、RTで20時間にわたりインキュベートする。このインキュベーションの後、4℃の沈殿試薬1mLを添加し、このチューブをボルテックスし、次いで4℃で30分にわたりインキュベートする。全てのチューブを30分にわたり遠心分離し(4℃で3000rpm)、上清をデカントし、ペレットを、PerkinElmer WIZARD2 Automatic Gamma Counter(モデル番号2470;PerkinElmer;Waltham,MA)でカウントする。既知のインスリン量を使用して作成した標準曲線と比較することにより、インスリン濃度を算出する。
血漿トリグリセリド(TG)濃度を、Triglyceride(GPO)Liquid Reagentセット(Pointe Scientific;Canton,MI;カタログ番号T7532-500)を使用して測定する。予め温めたアッセイ試薬(300μL、37℃)を、透明な平底96ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific;Tewksbury,MA;カタログ番号269620)中の血漿5μLに添加する。このプレートを30秒にわたりプレートシェーカー上で混合し、次いで、5分にわたり37℃でインキュベーター中に静置する。20秒間の混合の後、SPECTRAmax PLUSプレートリーダーにより500nmで吸光度を測定する。既知のTG標準(Pointe Scientific;カタログ番号T7531-STD)量を使用して作成した検量線と比較することにより、TG濃度を算出する。
血漿総コレステロール(TC)を、Cholesterol(Liquid)Reagent Set(Pointe Scientific;カタログ番号C7510-500)を使用して定量する。予め温めたアッセイ試薬(200μL、37℃)を、透明な平底96ウェルアッセイプレート(Thermo Fisher Scientific;カタログ番号269620)中の血漿10μLに添加する。このプレートを30秒にわたりプレートシェーカー上で混合し、次いで、5分にわたり37℃でインキュベートする。20秒間の混合の後、SPECTRAmax PLUSプレートリーダー中で500nmにて吸光度を測定する。既知のコレステロール標準(Stanbio Laboratory;Boerne,TX;カタログ番号1012-030)量を使用して作成した検量線と比較することにより、コレステロール濃度を算出する。
高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール濃度を決定するために、血漿サンプル50μLを、0.5mLのマイクロ遠心チューブ中のCholesterol Precipitating Reagent(Wako Chemicals;Richmond,VA;カタログ番号431-52501)50μLと組み合わせ、短時間にわたりボルテックスする。このチューブを10分にわたり室温で静置し、次いで、4℃で10分にわたり2000×gで遠心分離する。遠心分離の後、上清(元々の血漿サンプルのHDLコレステロール部分を含む)の約半分を取り出し、10μLを、上記で説明したコレステロールアッセイに使用する。
血漿β-ヒドロキシ酪酸(β-HB)濃度を、β-Hydroxybutyrate LiquiColor Testキット(Stanbio Laboratory;カタログ番号2440-058)を使用して測定する。アッセイ試薬R1(37℃まで予め温めた215μL)を、透明な平底96ウェルプレート(Thermo Fisher Scientific;カタログ番号269620)中の20μLの品質対照サンプル又は血漿サンプルに添加する。このプレートを30秒にわたりプレートシェーカー上で混合し、次いで、5分にわたり37℃でインキュベーター中に静置する。予め読み取る吸光度を、SPECTRAmax PLUSプレートリーダー中で505nmにて測定する。各ウェルにアッセイ試薬R2(37℃まで予め温めた35μL)を添加し、このプレートを、30秒にわたりプレートシェーカー上で再び混合し、次いで5分にわたり37℃にてインキュベートする。20秒間の混合の後、最終的な吸光度を505nmで測定し、この吸光度から、予め読み取った値を減算した。既知のβ-HB検量用試料(Wako Diagnostics;Richmond,VA;カタログ番号412-73791)量を使用して作成した検量線と比較することにより、β-HB濃度を算出する。
GraphPad Prism(Version 6.05;GraphPad Software;La Jolla,CA)を使用して統計解析を実施する。各動物に関する食物摂取量データを、ベースライン(-6日目~0日目の平均として算出する)の割合として正規化し、次いで群平均±平均の標準誤差(SEM)を算出し、Dunnの多重比較事後検定を伴うノンパラメトリックFriedmanの検定により各日を0日目と比較する。体重を、ベースライン(-7日目、-5日目、-3日目、及び0日目の平均として算出する)の割合として算出した群平均±平均の標準誤差(SEM)として表す。生の体重データ及び血漿バイオマーカーデータも、Dunnの多重比較事後検定を伴うノンパラメトリックFriedmanの検定により解析する。P<0.05を有意と考える。
雄の血糖正常の肥満カニクイザルにおけるNOV005の効果を評価するために、2回の皮下の1mg/kgの用量のNOV005(n=5の動物)又はビヒクル(n=3の動物)を1週間間隔で投与した。中間研究の結果を下記にまとめる。
・ NOV005は、ベースラインと比較して約60%のピーク平均減少(図6)及びNOV005処置マウスにおけるベースラインと比較して約10%の平均ピーク体重減少(図6B)で、標準固形飼料の摂餌量を減少させた。
・ 非絶食動物からの血漿を、脂質及び炭水化物の代謝のバイオマーカーの変化を分析した。
○ 35日目のベースラインと比較して、NOV005処置マウスにおける血漿TGレベルに関して、約65%の平均減少を観察した。
○ NOV005はまた、35日目のベースラインと比較して総コレステロール及びインスリンも減少させたが、これらの変化は統計的に有意ではなかった。
○ この研究の終了時に測定される他のバイオマーカーとして、アディポネクチンプロファイル、β-ヒドロキシブチレートプロファイル、ApoCIIIプロファイル、HDL-Cプロファイル、及びリポタンパク質プロファイルが挙げられる。
本明細書で引用される全ての参考文献(例えば、特許、特許出願、論文、教科書、及び同類のもの)、並びにこの参考文献で引用される参考文献は、これらが既に組み込まれていない限りにおいて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下の態様を提供し得る。
[1]
β-クロトーに結合する単離抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
配列番号6、9、10、又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
配列番号19、31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。
[2]
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
配列番号6、9、10又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
配列番号31、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む、上記[1]に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
[3]
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
配列番号6、9、10、又は12のアミノ酸配列を含む重鎖CDR1(HCDR1);
配列番号7、11、又は13のアミノ酸配列を含む重鎖CDR2(HCDR2);
配列番号8又は14のアミノ酸配列を含む重鎖CDR3(HCDR3);
配列番号19、22、又は25のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1(LCDR1);
配列番号20又は23のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2(LCDR2);
及び
配列番号21又は24のアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3(LCDR3)
を含む、上記[1]に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
[4]
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号31のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(ii)配列番号9のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号31のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(iii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号11のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号22のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号24のアミノ酸配列を含むLCDR3;
又は
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号13のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号14のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号25のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、上記[1]に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
[5]
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号19のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(ii)配列番号9のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号19のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(iii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号11のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号22のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号24のアミノ酸配列を含むLCDR3;
又は
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号13のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号14のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号25のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、上記[1]に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
[6]
前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、
(i)配列番号6のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号19若しくは31のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(ii)配列番号9のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号7のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号19若しくは31のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3;
(iii)配列番号10のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号11のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号8のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号22のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号24のアミノ酸配列を含むLCDR3;
又は
(iv)配列番号12のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号13のアミノ鎖配列を含むHCDR2、配列番号14のアミノ酸配列を含むHCDR3、配列番号25のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むLCDR2、及び配列番号21のアミノ酸配列を含むLCDR3
を含む、上記[1]に記載の単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
[7]
前記抗体又はフラグメントは、(i)配列番号15のアミノ酸配列又はその少なくとも90%若しくは95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH);及び(ii)配列番号26若しくは32のアミノ酸配列又はその少なくとも90%若しくは95%の同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)を含む、上記[1]~[6]のいずれかに記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
[8]
前記抗体又はフラグメントは、配列番号15のアミノ酸配列を含むVHを含む、上記[1]~[7]のいずれかに記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
[9]
前記抗体又はフラグメントは、配列番号26又は32のアミノ酸配列を含むVLを含む、上記[1]~[8]のいずれかに記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
[10]
前記抗体又はフラグメントは、(i)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号26のアミノ酸配列を含むVL、又は(ii)配列番号15のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むVLを含む、上記[8]に記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
[11]
前記抗体は、(i)配列番号17のアミノ酸を含む重鎖、及び配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖、又は(ii)配列番号17のアミノ酸を含む重鎖、及び配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、上記[1]~[10]のいずれかに記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
[12]
β-クロトーに結合する単離抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はフラグメントは、上記[1]~[11]のいずれかに記載の単離抗体又はフラグメントと同一のエピトープに結合し、前記抗体又は抗原結合フラグメントは、(i)表2に記載された抗体NOV004の組合せCDR若しくはKabat CDR、並びに/又は(ii)配列番号43若しくは55のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号47若しくは57のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含まない、単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
[13]
β-クロトーに結合する単離抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はフラグメントは、上記[1]~[11]のいずれかに記載の単離抗体又はフラグメントと、β-クロトーへの結合に関して競合し、前記抗体又は抗原結合フラグメントは、(i)表2に記載された抗体NOV004の組合せCDR若しくはKabat CDR、並びに/又は(ii)配列番号43若しくは55のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号47若しくは57のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含まない、単離抗体又はその抗原結合フラグメント。
[14]
前記抗体又はフラグメントは、(i)表2に記載された抗体NOV004の組合せCDR若しくはKabat CDR、並びに/又は(ii)配列番号43若しくは55のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号47若しくは57のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含まない、上記[1]~[11]のいずれかに記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
[15]
上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
[16]
代謝障害を処置する方法であって、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を、代謝障害を患う対象に投与することを含む方法。
[17]
前記対象は、肥満、1型糖尿病及び2型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、及びメタボリックシンドロームのうちの1つ又は複数を患う、上記[16]に記載の方法。
[18]
前記対象は、肥満、糖尿病、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症のうちの1つ又は複数を患う、上記[16]に記載の方法。
[19]
心血管障害を処置する方法であって、上記[1]~[18]のいずれかに記載の抗体又はフラグメントを含む医薬組成物の有効な量を、心血管障害を患う対象に投与することを含む方法。
[20]
前記対象は、粥状動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、及び冠動脈心疾患のうちの1つ又は複数を患う、上記[19]に記載の方法。
[21]
医薬としての使用のための、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメント。
[22]
体重を減少させる方法であって、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
[23]
食欲又は食物摂取量を減少させる方法であって、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
[24]
対象の血漿トリグリセリド(TG)濃度又は血漿総コレステロール(TC)濃度を低下させる方法であって、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を、必要とする対象に投与することを含む方法。
[25]
前記対象は代謝障害を患う、上記[22]、[23]、又は[24]に記載の方法。
[26]
前記対象は、肥満、1型糖尿病及び2型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、及びメタボリックシンドロームのうちの1つ又は複数を患う、上記[25]に記載の方法。
[27]
上記[1]~[26]のいずれかに記載の抗体のうちの1つ若しくは複数、又は前記抗体のいずれか1つのVL及び/若しくはVHをコードする核酸。
[28]
表1に記載された配列に対して少なくとも90%の同一性を有する配列を含む核酸。
[29]
表1に記載された配列に対して少なくとも95%の同一性を有する配列を含む核酸。
[30]
表1に記載された配列を含む核酸。
[31]
上記[27]、[28]、[29]、又は[30]に記載の核酸を含むベクター。
[32]
上記[31]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[33]
代謝障害の処置での使用のための、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
[34]
β-クロトーに結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを製造する方法であって、前記抗体又はそのフラグメントの発現に適した条件下で、上記[32]に記載の宿主細胞を培養する工程を含む方法。
[35]
前記代謝障害は、肥満、糖尿病、高トリグリセリド血症、及び脂質異常症である、上記[33]に記載の医薬組成物。
[36]
心血管障害の処置での使用のための、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
[37]
体重を減少させる方法での使用のための、食欲又は食物摂取量を減少させる方法での使用のための、対象の血漿トリグリセリド(TG)濃度又は血漿総コレステロール(TC)濃度を低下させる方法での使用のための、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物。
[38]
対象の、代謝障害を処置するための医薬の調製での、心血管障害を処置するための医薬の調製での、体重を減少させるための医薬の調製での、食欲又は食物摂取量を減少させるための医薬の調製での、血漿TG濃度又は血漿TC濃度を低下させるための医薬の調製での、上記[1]~[14]のいずれかに記載の抗体又はその抗原結合フラグメントの使用。
Claims (28)
- β-クロトーに結合する単離抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
配列番号15のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域(VH)、及び
配列番号26又は32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域(VL)
を含む抗体又はその抗原結合フラグメント。 - 配列番号15のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号26のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
- 前記抗体は、配列番号17のアミノ酸を含む重鎖、及び配列番号28のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
- 請求項1に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 体重を減少させる方法に使用するための医薬組成物であって、請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を含み、前記方法は、必要とする対象に前記医薬組成物の有効な量を投与することを含む医薬組成物。
- 食欲又は食物摂取量を減少させる方法に使用するための医薬組成物であって、請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を含み、前記方法は、必要とする対象に前記医薬組成物の有効な量を投与することを含む医薬組成物。
- 配列番号15のアミノ酸配列を含むVH、及び配列番号32のアミノ酸配列を含むVLを含む、請求項1に記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
- 前記抗体は、配列番号17のアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号34のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1に記載の単離抗体又は抗原結合フラグメント。
- 請求項2に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 請求項7に記載の抗体又はその抗原結合フラグメントと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 対象の血漿トリグリセリド(TG)濃度又は血漿総コレステロール(TC)濃度を低下させる方法に使用するための医薬組成物であって、請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を含み、前記方法は、必要とする対象に前記医薬組成物の有効な量を投与することを含む医薬組成物。
- 代謝障害を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、請求項1に記載の抗体又は抗原結合フラグメントを含む医薬組成物の有効な量を含み、前記方法は、代謝障害を患う対象に前記医薬組成物の有効な量を投与することを含む医薬組成物。
- 前記対象は、肥満、1型糖尿病及び2型糖尿病、膵炎、脂質異常症、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能障害、高血糖、メタボリックシンドローム、急性心筋梗塞、高血圧、循環器疾患、粥状動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、冠動脈心疾患、腎疾患、糖尿病合併症、神経障害、胃不全麻痺、インスリンレセプター中における重度の不活性化突然変異と関連する障害のうちの1つ又は複数を患う、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、急性心筋梗塞、高血圧、循環器疾患、粥状動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、冠動脈心疾患のうちの1つ又は複数を患う、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、肥満を患う、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、脂質異常症を患う、請求項13又は14に記載の医薬組成物。
- 前記脂質異常症は、高トリグリセリド血症である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、糖尿病を患う、請求項13~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記糖尿病は、2型糖尿病である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、インスリン抵抗性を患う、請求項13~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)を患う、請求項13~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を患う、請求項21に記載の医薬組成物。
- 心血管障害を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、請求項1に記載の抗体又はフラグメントを含む医薬組成物の有効な量を含み、前記方法は、心血管障害を患う対象に前記医薬組成物の有効な量を投与することを含む医薬組成物。
- 前記対象は、粥状動脈硬化、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全、及び冠動脈心疾患のうちの1つ又は複数を患う、請求項23に記載の医薬組成物。
- 請求項1~3または7~8のいずれか一項に記載の、β-クロトーに結合する抗体又はその抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項25に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項26に記載のベクターまたは請求項25に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- β-クロトーに結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを製造する方法であって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの発現に適した条件下で、請求項27に記載の宿主細胞を培養する工程を含む方法。
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