JP6987399B2 - 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 - Google Patents
4’−デスフェリチオシン類似体の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6987399B2 JP6987399B2 JP2019125294A JP2019125294A JP6987399B2 JP 6987399 B2 JP6987399 B2 JP 6987399B2 JP 2019125294 A JP2019125294 A JP 2019125294A JP 2019125294 A JP2019125294 A JP 2019125294A JP 6987399 B2 JP6987399 B2 JP 6987399B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *C1(*)SC(c(c(O*)c2*)c(*)c(*)c2O*)=NC1(*)C(*)=O Chemical compound *C1(*)SC(c(c(O*)c2*)c(*)c(*)c2O*)=NC1(*)C(*)=O 0.000 description 1
- XWDBIFBIQYTEDJ-SNVBAGLBSA-N CCOC([C@@H]1N=C(c(c(O)c2)ccc2OC)SC1)=O Chemical compound CCOC([C@@H]1N=C(c(c(O)c2)ccc2OC)SC1)=O XWDBIFBIQYTEDJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- YASYAEVZKXPYIZ-MRXNPFEDSA-N C[C@@]1(C(O)=O)N=C(c(c(O)c2)ccc2OCCOCCOC)SC1 Chemical compound C[C@@]1(C(O)=O)N=C(c(c(O)c2)ccc2OCCOCCOC)SC1 YASYAEVZKXPYIZ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)のもと2011年12月16日に出願された米国仮出願U.S.S.N.61/576,920に対し優先権を主張し、参照によりこれを本明細書に組み込む。
本発明は、米国立衛生研究所の糖尿病および消化器および腎臓疾患の国立研究所によって授与された承認番号R37DK049108のもと米国政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
したがって、出血および/または炎症性応答につながる疾患または状態は、活性酸素種がFe+2イオンと接触し、反応性が高いヒドロキシルラジカル傷害が生じる可能性を伴う。すなわち、赤血球から放出された鉄は、好中球などの炎症細胞によって生じた活性酸素種と反応して、細胞および組織損傷を引き起こすヒドロキシルラジカルを生じる。したがって、解決策は、局所的な鉄過剰負荷(例えば、閉鎖性頭部損傷、出血性脳卒中、IBD)の状態に対してと、鉄過剰負荷全般に対してとで同じであり、つまり管理されていない鉄のキレート化および除去である。
式中、R1〜R9は本明細書で定義されるとおりである。ある態様において、フェニル環の4’位にポリエーテル部分を有するデスフェリチオシン類似体が本発明において使用される(すなわち、R2がポリエーテル部分である)。かかる類似体は、例えば出血によってまたは炎症反応を介して鉄が器官、組織、または空間内に導入される局所的な鉄過剰負荷に関連する疾患または状態を処置するのに有用であることが見出された。ある態様において、かかる類似体は、脳脊髄液(CSF)中に見出されており、したがって閉鎖性頭部損傷または脳卒中などの神経疾患を処置するのに有用であり得る。ある態様において、かかる類似体は、眼に浸透することが見出されており、黄斑変性症などの眼科疾患の処置に有用であり得る。これらの疾患はすべて、それぞれの組織または器官における管理されていない、または遊離の鉄に起因するフリーラジカル傷害と関連している。したがって、これらの組織および器官における遊離鉄のキレート化および除去は、これらの疾患の各々を予防または処置するのに有効であろう。
特定の官能基および化学用語の定義は、より詳細に以下に記載する。本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定し、特定の官能基はその中に記載されているとおり一般的に定義する。また、有機化学、ならびに特定の官能部分および反応性の一般的な原理は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
または1つの炭素上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbまたは=NORccで置き換えられ;
各Raaの例は、独立して、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員のヘテロアリールから選択され、または2つのRaa基は結合して3〜14員のヘテロシクリルもしくは5〜14員のヘテロアリール環を形成し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各例は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10パ−ハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリ−ルおよび5〜14員のヘテロアリ−ルから選択されるか、または2つのRbb基は3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成するために結合し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rccの各例は、独立して、水素、C1−10アルキル、C1−10パーハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員のヘテロシクリル、C6−14アリールおよび5〜14員のヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基は3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成するために結合し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rddの各例は、独立して、水素、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2,−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員のヘテロシクリル、C6−10アリールおよび5〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基は、=Oまたは=Sを形成するために結合することができ;
Reeの各例は、独立して、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員のヘテロアリールから選択され、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;
Rffの各例は、独立して、水素、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つの2Rff基は3〜14員のヘテロシクリルまたは5〜14員のヘテロアリール環を形成するために結合し、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;および
Rggの各例は、独立して、水素、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル),−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6、アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2,−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3−C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6パーハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員のヘテロシクリル、5〜10員のヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基は、=Oまたは=Sを形成するために結合することができ;式中X−は対イオンである。
様々なデスフェリチオシン類似体は、輸血療法、高鉄食事療法、急性鉄摂取または吸収不良に起因する鉄過剰負荷全般の処置の使用のために記載された。今回、特定の組織または器官における鉄の局所濃度が病理過程に寄与する局所的な鉄過剰負荷に関連する疾患および状態を処置または予防するために、かかる類似体が有用であることを発見した。例えば、組織または器官における管理されていないFe+2イオンは、組織または細胞の損傷につながるヒドロキシルラジカルまたは他の活性酸素種の生成をもたらし得る。したがって、式(I)で表されるデスフェリチオシン類似体、特にフェニル環の4’位にポリエーテル部分を有するものは、黄斑変性、閉鎖性頭部損傷、再灌流損傷および脳卒中の処置に有用であることが期待される。いかなる特定の理論に縛られることを望まないが、式(I)で表される化合物は、鉄をキレートし、活性酸素種の生成に関与するのを防ぐと考えられる。式(I)で表される化合物はまた、それにより活性酸素種または他のラジカルの損傷を制限し、フリーラジカル除去剤として作用し得る。したがって、本発明は、局所的な鉄過剰負荷に関連する疾患および状態を処置および予防する方法、ならびに医薬組成物および本発明の方法において有用なキットを提供する。
式(I)で表されるデスフェリチオシン類似体は、鉄過剰、特に局所的な鉄過剰負荷に関連する疾患および状態を予防および処置するのに有用であると期待される。かかる類似体は、以前にPCT国際出願、2006年3月22日に出願されたPCT/US2006/010945、WO2006/017626、およびWO2011/028255として公開され、2010年8月25日に出願されたPCT/US2010/002336、;およびUS2008/0214630として公開され、2007年8月4日に出願された米国特許出願U.S.S.N.11/973,001;に記載されており、これらの各々を参照により本明細書に組み込む。フェニル環の4’位にエーテル部分を有する化合物は、本発明の方法および組成物において特に有用であると期待される。
式中、
R1は、水素、アルキルまたはアシルであり;
R2は、水素、アルキルまたは−[(CH2)n−O]x−[(CH2)n−O]y−R’であり;
R3、R4およびR5は、各々独立して水素、アルキル、アリールアルキルまたは−OR10であり;
R6、R7およびR8は、各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたは−OR12であり;
R9は、−OR11または−SR11であり;
R10は、水素、アルキルまたはアシルであり;
R11は、水素またはアルキルであり;
R12は、水素またはアルキルであり;
R’は、アルキルであり;
各nの出現は、独立して1〜8の整数であり;
xは、1〜8の整数であり;および
yは、0〜8の整数である;
またはこの薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、または多形である。
一側面において、黄斑変性症の処置のための方法および医薬組成物を提供する。特定の理論に縛られることを望むものではないが、式(I)で表される化合物は図4および図5に示すとおり眼の中に入れることができる。式(I)で表される化合物は、その後鉄をキレート化し、除去することができ、これによりFe+2が活性酸素種を形成し、生成することから防止する。鉄の局所蓄積は、黄斑変性に寄与すると考えられている。したがって、(網膜を含め)眼からの鉄の除去は、黄斑変性症を予防し、処置することができる。
式(I)で表される化合物およびこれらの組成物は、頭部損傷、特に脳または中枢神経系の他の部分への出血を伴うものの処置に有用であることが期待される。特定の理論に縛られることを望むものではないが、式(I)で表される化合物は、頭部損傷に起因する血液の赤血球から鉄をキレート化し、これにより鉄イオンが活性酸素種を生成することを防止すると考えられる。脈管構造が損なわれた中枢神経系への出血をもたらす頭部損傷の場合において、使用する化合物は、血液脳関門を通過する能力を有していても、いなくてもよい。ある態様において、対象の頭部損傷を処置するために使用する化合物は血液脳関門を通過することができる。ある態様において、化合物は血液脳関門を通過することができない。式(I)で表される化合物は、全身投与(経口および皮下)後のCSFにおいて認められた。
本発明はまた、脳卒中の処置を提供する。本発明の処置は、典型的には脳卒中からのより良好なおよび/またはより早い回復につながる。処置される脳卒中は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中のいずれであってもよい。虚血性脳卒中の処置において、式(I)で表される化合物またはこの組成物を脳の対象に投与し、患部への血液供給の後の再灌流損傷による損傷を防止または最小限にする。化合物は、活性酸素種の生成を、それらが発生した場合に、かかる種の生成に関与する鉄をキレート化するか、および/またはかかるラジカル種をクエンチすることによって防止すると考えられる。出血性脳卒中において、脳内の血液からの鉄の封鎖は、おそらく本発明の処置が作用することによる優勢な機構であるが、化合物は類似の機構で作用すると考えられる。式(I)で表される化合物の作用機序は頭部損傷と類似している。
活性酸素種は、過敏性腸疾患(IBD)の病因に関与している。Grisham et al., “Neutophil-mediated mucosal injury. Role of reactive oxygen metabolites” Dig. Dis. Sci. 33:6S-15S, 1988;Allgayer “Clinical relevance of oxygen radicals in inflammatory bowel disease-facts and fashion” Klin. Wochenschr. 69:1001-1003, 1991;Ymamada et al. “Role of neutrophil-derived oxidants in the pathogenesis of intestinal inflammation” Klin. Wocheschr. 69:988-944, 1991;Babbs, “Oxygen radicals in ulcerative colitis” Free Radic. Biol. Med. 13:169-181, 1992。本発明は、IBDの処置を提供する。DFO、鉄キレート剤は、ラット、IBDの動物モデルにおいて酢酸誘発性大腸炎を防ぐことを見つけ出した。図1および図2を参照。また、Bergeron et al., “Prevention of Acetic Acid-Induced Colitis by Desferrithiocin Analogs in a Rat Model” Digestive Diseases and Sciences, 48(2):399-407, February 2003を参照。本発明の処置において使用する化合物は、IBDを有する対象に見られる組織の損傷および炎症に関与し得る、活性酸素種または他のより長寿命、より安定なラジカルの生成を防止または排除すると考えられる。本発明において有用な化合物の別の可能性のある作用機序は、細胞の損傷を引き起こすヒドロキシルラジカルおよび過酸化水素などの、活性酸素種の生成に寄与し得る鉄などの金属のキレート化である。
本発明はまた、再灌流損傷の処置を提供する。再灌流損傷は、血液供給が損なわれた身体の任意の領域において発生し得る。ある態様において、処置される再灌流損傷は心臓において発生する。他の態様において、例えば、脳卒中の文脈で上述したように再灌流損傷は、脳内で発生する。本発明の処置は、罹患器官または組織への血液供給が回復すると、再灌流損傷を最小限にする。再灌流損傷の処置または予防において、式(I)で表される化合物またはこの組成物を、組織または器官の虚血を患っている対象に投与する。式(I)で表される化合物は、活性酸素種の生成を、それらが発生した場合に、かかる種の生成に関与する鉄をキレート化するか、および/またはかかるラジカル種をクエンチすることによって防止すると考えられる。
本発明はまた、黄斑変性症、閉鎖性頭部損傷、脳卒中、IBD、および再灌流損傷の処置のための、式(I)で表される医薬組成物を提供する。所望の用量で適切な薬学的に許容される賦形剤との処方後、本発明の医薬組成物は、処置される疾患または状態に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、腹腔内に、局所的に、口腔内に、眼などに投与することができる。ある態様において、本発明の薬剤は、所望の治療効果を得るために、対象の体重の約0.001mg/kg〜約200mg/kg、約0.001mg/kg〜約100mg/kg、約0.01mg/kg〜約100mg/kg、約0.01mg/kg〜約50mg/kg、好ましくは約0.1mg/kg〜約40mg/kg、好ましくは約0.5mg/kg〜約30mg/kg、約0.01mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、およびより好ましくは約1mg/kg〜約25mg/kgを送達するのに十分な用量レベルで経口的にまたは非経口的に投与してもよい。所望の用量は、1日3回、1日2回、1日1回、1日おき、3日ごと、毎週、2週間ごと、3週間ごとまたは4週間ごとに送達してもよい。ある態様において、所望の用量は、複数回の投与(例えば、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、11回、12回、13回、14回、またはそれ以上の投与)を用いて送達してもよい。ある態様において、式(I)で表される化合物は、薬剤が、非特異的効果を引き起こす用量未満である用量で投与する。ある態様において、式(I)で表される化合物は、対象における全身性免疫抑制(generalized immunosuppression)を引き起こさない用量で投与する。
不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。非経口投与についてのある態様において、本発明の剤は、例えばCREMOPHOR EL(登録商標)(ポリエトキシル化ヒマシ油)、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの組み合わせなどの可溶化剤と混合する。
本明細書に記載の本発明がより完全に理解されるために、以下の例を示す。なお、これらの例は例示のみを目的としたものであり、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
デスフェリチオシン(DFT)類似体の合成
本発明において有用なデスフェリチオシン(DFT)の類似体およびこれらの塩は、当技術分野で公知の方法を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。例えば、(S)−4’−(HO)−DADFT−norPE(III−A)および(S)−4’−(HO)−DADFT−PE(IV−A)は、PCT国際出願、2006年3月22日に出願され、WO2006/107626として公開されたPCT/US2006/010945、2010年8月25日に出願され、WO2011/028255として公開されたPCT/US2010/002336、および2007年8月4日に出願された米国特許出願U.S.S.N.11/973,001に記載された方法を用いて合成してもよく、これらの各々を参照により全体として本明細書に組み込む。
本発明の方法において有用なDFT類縁体は、遊離酸形態からモノナトリウム塩形態に変換した。水に続いて、1当量の水酸化ナトリウムを遊離酸としてのDFT類縁体に添加した。得られたスラリーをDFT類似体が溶液になるまでボルテックス(vortex)または超音波処理した。さらに水を加え、溶液を再びボルテックスまたは超音波処理した。約7のpHを有する、形成された黄色溶液を、以下の例における試料溶液として使用した。DFT類似体の新鮮な試料溶液は、アッセイに使用される直前に作製することが好ましい。
大腸炎の誘発
Sprague-Dawley雄ラット(250〜350g)をペントバルビタールナトリウム55mg/kgで腹腔内麻酔した。腹部を剃毛し、手術のために準備した。正中切開を行い、盲腸および近位結腸を体外に出した。可逆縫合糸は、盲腸および近位結腸の接合部に配置した。結腸は生理食塩水(10ml)で洗浄し、流体および腸内容物を穏やかに直腸から絞り出した。ガムベースの直腸プラグを挿入した。目的の化合物、またはコントロール動物における蒸留水(2ml)は、結紮糸のすぐ末端に結腸内注入した。盲腸および近位結腸を腹腔に戻した;化合物を30分間消化管中に残存させた。その後、再び盲腸および近位結腸を体外に出した。直腸プラグを除去し、薬物を穏やかに結腸から絞り出した。酢酸(4%、2ml)を15〜20秒の時間をかけて、近位結腸に注入した。酸は、1分を経過するまで(すなわち、酸投与終了後40〜45秒)腸内に残留させた。酸がないコントロールのラットは蒸留水(2ml)を受け、これは酢酸と同様の方法で投与した。その後空気(10ml)を近位結腸に注入し、酸または水を排出した。盲腸/結腸近位結紮糸を除去し、腸を腹腔に戻し、切開部を閉じた。動物を一晩回復させ、24時間後に殺した。結腸の全長を除去し、濃度測定的および生化学的の両方で損傷がないかを評価した。
総損傷はApple iMacコンピューター上のPhotoshopベース画像解析(version 5.0, Adobe Systems, Mountain View, California, USA)を用いて定量した。Photoshopの選択メニューの自動選択ツール(Magic Wand tool)を使用して、明らかな損傷の領域にカーソルを合わせた。自動選択ツールの許容レベルを30に設定した。損傷領域は、選択メニューのSimilar commandを使用することによって自動的に選択した。その後、スポイトツールを、強調表示されたエリア内の損傷の範囲を決定するために使用した。個々の結腸画像を、空白のPhotoshopのページにコピーした。許容レベルを100に設定した自動選択ツールを、結腸試料中の全ての画素を選択するために使用した。そして、各縦線が輝度レベルに関連付けられたピクセルの数を表すグラフを生成するヒストグラムツールを、画像メニューで選択した。その後、レッドチャンネルを選択した。より色が濃いほど(損傷領域)、ヒストグラムの左側に表示され、より色が薄いほど(正常)、右側にある。その後、カーソルをヒストグラムの上に置き、前の工程で決定した色範囲を選択し、その範囲を包含するピクセルの数とパーセント損傷を自動的に定量した。
Sprague-Dawley雄ラット(250〜350g)に、300μmol/kgの用量で、経口的にキレート剤を与えた。0.5、1、2、4および8時間の時間で、各時点につきラットに投与した後(n=3)、動物をCO2ガスへの暴露により安楽死させた。血液は、クエン酸ナトリウムを含有するバキュテナー(Vacutainer)に心臓穿刺を介して得た。血液は遠心分離し、血漿を分析のために分離した。肝臓、心臓、膵臓、および腎臓を動物から取り出し、凍結させた。
Sprague-Dawley雄ラット(250〜350g)に、デフェリトリンのモノナトリウム塩である、(S)−4’−(HO)−DADFT−norPE(III−A)または(S)−4’−(HO)−DADFT−PE(IV−A)を、300μmol/kgの用量で、皮下注射または経口投与した。0.5、1、2、4および8時間の時間で、各時点につきラットに投与した後(n=3)、動物をCO2ガスへの暴露により安楽死させた。血液をクエン酸ナトリウムを含有するバキュテナーに心臓穿刺を介して得た。血液を遠心分離し、血漿を分析のために分離した。図2および3を参照。
Sprague-Dawley成体雄ラット(450〜500g)を使用した。ラットは絶食させなかった。(S)−4’−(HO)−DADFT−norPE(III−A)または(S)−4’−(HO)−DADFT−PE(IV−A)のモノナトリウム塩の試料溶液を、300μmol/kgの経口または皮下投与で、ラットに投与した。ラットの血漿および脳脊髄液中のDFT類似体の濃度は、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、および8時間で測定した。
ラットは灌流しなかった。
ラットは投与後、約50分、ケタミン/キシラジンで麻酔した。投与後1時間後に、ラットの血液を緩衝液で処理したクエン酸ナトリウムを含有するバキュテナーチューブに心臓穿刺を介して収集した。ラットの眼を除去した。余分な組織をトリミングし、廃棄した。眼を凍結した。眼の全体を、その後処理し、DFT類似体の濃度について評価した。全血を遠心分離し、血漿を分離し、DFT類似体の濃度を決定するまで凍結した。
ラットは、投与後約50分後、ケタミン/キシラジンで麻酔した。投与後1時間後に、ラットの血液を緩衝液で処理したクエン酸ナトリウムを含有するバキュテナーチューブに心臓穿刺を介して収集した。ラットの腹部と胸部を開き、胸骨/リブの一部を除去した。19ゲージ針をラットの左心室に挿入し、右心房を切断した。約100mlの生理食塩水を5分間経心的に灌流した。灌流を停止し、ラットの眼を除去した。余分な組織をトリミングし、廃棄した。眼を凍結した。眼の全体を、その後処理し、DFT類似体の濃度について評価した。全血を遠心分離し、血漿を分離し、DFT類似体の濃度を決定するまで凍結した。
Claims (12)
- 閉鎖性頭部損傷が、脳震盪である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 閉鎖性頭部損傷が、脳挫傷である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 閉鎖性頭部損傷が、びまん性軸索損傷に関連している、請求項1に記載の医薬組成物。
- 閉鎖性頭部損傷が、頭蓋内血腫である、請求項1に記載の医薬組成物。
- R9が−OHである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R8が−CH3である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- xが2である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R2が−[(CH2)n−O]x−R’であり;nが2であり;xが3であり;およびR’が−CH3である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R2が−[(CH2)n−O]x−R’であり;nが2であり;xが2であり;およびR’が−CH3である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021124941A JP2021185140A (ja) | 2011-12-16 | 2021-07-30 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161576920P | 2011-12-16 | 2011-12-16 | |
US61/576,920 | 2011-12-16 | ||
JP2017160693A JP2018027947A (ja) | 2011-12-16 | 2017-08-24 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017160693A Division JP2018027947A (ja) | 2011-12-16 | 2017-08-24 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021124941A Division JP2021185140A (ja) | 2011-12-16 | 2021-07-30 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019206537A JP2019206537A (ja) | 2019-12-05 |
JP6987399B2 true JP6987399B2 (ja) | 2022-01-05 |
Family
ID=48613217
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014547496A Active JP6539046B2 (ja) | 2011-12-16 | 2012-12-14 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
JP2017160693A Pending JP2018027947A (ja) | 2011-12-16 | 2017-08-24 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
JP2019125294A Active JP6987399B2 (ja) | 2011-12-16 | 2019-07-04 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
JP2021124941A Pending JP2021185140A (ja) | 2011-12-16 | 2021-07-30 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014547496A Active JP6539046B2 (ja) | 2011-12-16 | 2012-12-14 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
JP2017160693A Pending JP2018027947A (ja) | 2011-12-16 | 2017-08-24 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021124941A Pending JP2021185140A (ja) | 2011-12-16 | 2021-07-30 | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20140343110A1 (ja) |
EP (2) | EP3620161A1 (ja) |
JP (4) | JP6539046B2 (ja) |
KR (1) | KR102111176B1 (ja) |
CN (2) | CN113398126A (ja) |
AU (4) | AU2012352025B2 (ja) |
BR (1) | BR112014014544A2 (ja) |
CA (1) | CA2859406C (ja) |
ES (1) | ES2761200T3 (ja) |
HK (1) | HK1203355A1 (ja) |
MX (1) | MX368275B (ja) |
WO (1) | WO2013090750A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2732625T3 (es) | 2005-04-04 | 2019-11-25 | Univ Florida | Análogos de poliéter de desferritiocina |
CA2680592C (en) | 2007-03-15 | 2016-07-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin polyether analogues and uses thereof in treating pathological conditions |
ES2761200T3 (es) | 2011-12-16 | 2020-05-19 | Univ Florida | Usos de análogos de 4'-desferritiocina |
AU2014352780A1 (en) * | 2013-11-22 | 2016-06-09 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin analogs and uses thereof |
CA2984250A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Metabolically programmed metal chelators and uses thereof |
JP6795998B2 (ja) * | 2017-02-10 | 2020-12-02 | 日本放送協会 | Mtf測定装置およびそのプログラム |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3274207A (en) | 1966-09-20 | Processes for preparing thiazole carboxylic acids | ||
US3809754A (en) | 1968-12-31 | 1974-05-07 | Medial De Toledo & Cie | Method of treating diseases of the mucous membrane using compounds of a thiazolidine carboxylic acid and pharmaceutical preparations thereof |
US3882110A (en) | 1969-06-11 | 1975-05-06 | Roussel Uclaf | Novel 2-alkyl-5-thiazole-carboxylic acid derivatives |
DE2045818A1 (de) | 1969-09-17 | 1971-04-08 | Godo Shusei Kabushiki Kaisha, Tokio | Aeruginoinsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FR2141526B1 (ja) | 1971-06-14 | 1975-05-30 | Roussel Uclaf | |
DE2245560A1 (de) | 1972-09-16 | 1974-03-21 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 4alkoxycarbonyl-2-thiazolinen |
US4430344A (en) | 1978-04-08 | 1984-02-07 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Antihypertensive 4-thiazolidinecarboxylic acids |
US4270537A (en) | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
DE3002989A1 (de) | 1980-01-29 | 1981-07-30 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels |
EP0045281B1 (de) | 1980-07-28 | 1985-05-08 | Ciba-Geigy Ag | Thiazolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JPS5758682A (en) | 1980-07-28 | 1982-04-08 | Ciba Geigy Ag | Thiazoline derivatives, manufacture and medicinal composition containing same |
JPS5772975A (en) | 1980-10-24 | 1982-05-07 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 2-substituted phenylthiazole derviative, and medicine for peptic ulcer containing said derivative as active component |
US4367233A (en) | 1981-10-02 | 1983-01-04 | American Home Products Corporation | Inhibitors of mammalian collagenase |
EP0226591B1 (en) | 1984-12-18 | 1992-09-23 | Clark Pharmaceutical Development, Ltd. | Anti-tumor compositions containing the reaction product of a cytotoxic aldehyde with penicillamine and their use for the manufacture of medicaments |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
HU200177B (en) | 1985-06-18 | 1990-04-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing thiazolidinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
US4736060A (en) | 1985-08-06 | 1988-04-05 | Nippon Rikagakuyakuhin Co., Ltd. | Method for optical resolution of DL-cysteine and (R,S)-1-(1-naphthyl) ethylamine |
EP0214101A3 (de) | 1985-09-03 | 1989-05-31 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Eisen(III)-Chelatoren vom Typ Desferrioxamin B und Desferriferrithiocin zur Behandlung von Malaria |
EP0214933A3 (de) | 1985-09-03 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Kombinationspräparate zur Behandlung von Malaria |
JPS62142168A (ja) | 1985-10-16 | 1987-06-25 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
DE3621540A1 (de) | 1986-06-27 | 1988-01-07 | Basf Ag | Chinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mikrobizide und ihre verwendung zur bekaempfung von bakterien und pilzen |
CA1283827C (en) | 1986-12-18 | 1991-05-07 | Giorgio Cirelli | Appliance for injection of liquid formulations |
GB8704027D0 (en) | 1987-02-20 | 1987-03-25 | Owen Mumford Ltd | Syringe needle combination |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
DE3735757A1 (de) | 1987-10-22 | 1989-05-03 | Degussa | Optisch aktive salze aus einem substituierten thiazolidin-4-carboxylat und 3-chlor-2-hydroxypropyltrimethylammonium, deren herstellung und verwendung |
ES2047149T3 (es) | 1988-01-20 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de compuestos complejos. |
US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
FR2638359A1 (fr) | 1988-11-03 | 1990-05-04 | Tino Dalto | Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau |
US5182402A (en) | 1988-11-07 | 1993-01-26 | Imperial Chemical Industries Plc | Herbicidal compositions |
GB8826035D0 (en) | 1988-11-07 | 1988-12-14 | Ici Plc | Herbicidal compositions |
US5106992A (en) | 1989-07-28 | 1992-04-21 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5190521A (en) | 1990-08-22 | 1993-03-02 | Tecnol Medical Products, Inc. | Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin |
NL9001955A (nl) | 1990-09-05 | 1992-04-01 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe thiazolidinederivaten. |
US5393777A (en) | 1990-11-15 | 1995-02-28 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon Health Sciences University | Deferration using anguibactin siderophore |
ATE142494T1 (de) | 1990-11-30 | 1996-09-15 | Teijin Ltd | 2-arylthiazolderivat sowie dieses enthaltendes arzneimittel |
DK0934937T3 (da) | 1990-11-30 | 2002-04-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Azolderivater som superoxidradikalinhibitor |
US5527288A (en) | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
FR2677021B1 (fr) | 1991-05-31 | 1993-10-01 | Upsa Laboratoires | Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
SE9102652D0 (sv) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
US5328483A (en) | 1992-02-27 | 1994-07-12 | Jacoby Richard M | Intradermal injection device with medication and needle guard |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
AU5602594A (en) | 1992-11-16 | 1994-06-08 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | 2-(pyrid-2'-yl)-2-thiazoline-4(s)-carboxylic acid derivatives |
US5840739A (en) | 1992-11-16 | 1998-11-24 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Thiazoline acid derivatives |
DE4301356A1 (de) | 1993-01-20 | 1994-07-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-4-fluormethyl-thiazolcarbonsäure-alkylestern |
WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
FR2749583B1 (fr) | 1996-06-07 | 1998-08-21 | Lipha | Nouveaux derives de thiazolidine -2,4- dione substitues, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
US20020049316A1 (en) | 1997-04-29 | 2002-04-25 | Halbert Stacie Marie | Protease inhibitors |
US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
MA26618A1 (fr) | 1998-04-09 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Corp | Composes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du paludisme |
US6147070A (en) | 1998-06-05 | 2000-11-14 | Facchini; Francesco | Methods and compositions for controlling iron stores to treat and cure disease states |
US6083966A (en) | 1998-08-31 | 2000-07-04 | University Of Florida | Thiazoline acid derivatives |
US6159983A (en) | 1998-09-18 | 2000-12-12 | University Of Florida | Method and composition for treatment of inflammatory bowel disease |
CN1585639A (zh) | 1998-09-21 | 2005-02-23 | 佛罗里达大学研究基金会 | 抗疟疾制剂 |
US6251927B1 (en) | 1999-04-20 | 2001-06-26 | Medinox, Inc. | Methods for treatment of sickle cell anemia |
DE19948434A1 (de) | 1999-10-08 | 2001-06-07 | Gruenenthal Gmbh | Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine |
AU2002323368B2 (en) | 2001-08-23 | 2006-12-07 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods of inhibiting formation of vascular channels and profileration using pyridinone derivatives |
US7160855B2 (en) | 2002-03-14 | 2007-01-09 | Children's Hospital & Research Center At Oakland | Enhancement of iron chelation therapy |
US20040132789A1 (en) * | 2002-08-22 | 2004-07-08 | University Of Florida | Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin |
US20040044220A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-04 | University Of Florida | Antioxidant and radical scavenging activity of synthetic analogs of desferrithiocin |
AU2003270473A1 (en) | 2003-09-09 | 2005-04-27 | University Of Florida | Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators |
WO2005023310A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-03-17 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Polyamine-metal chelator conjugates |
US7552880B2 (en) | 2004-08-05 | 2009-06-30 | Continental Automotive Systems Us, Inc. | Fuel injector with a deep-drawn thin shell connector member and method of connecting components |
WO2006055412A1 (en) | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Shiva Biomedical, Llc | Methods of treating erythropoietin-resistance |
ES2732625T3 (es) * | 2005-04-04 | 2019-11-25 | Univ Florida | Análogos de poliéter de desferritiocina |
US20080194518A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-08-14 | MOOKERJEE Pradip | Antimicrobial Compositions |
CN101129381B (zh) | 2006-08-25 | 2012-02-01 | 天津和美生物技术有限公司 | 含β-内酰胺类抗生素和离子螯合剂的抗生素复方 |
WO2008130395A2 (en) | 2006-12-12 | 2008-10-30 | University Of Florida | Desferrithiocin analogue actinide decorporation agents |
CA2680592C (en) | 2007-03-15 | 2016-07-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin polyether analogues and uses thereof in treating pathological conditions |
FR2922210A1 (fr) | 2007-10-11 | 2009-04-17 | Univ Louis Pasteur Etablisseme | Nouveaux composes, preparation et utilisations |
WO2009140215A2 (en) | 2008-05-11 | 2009-11-19 | Geraghty, Erin | Method for treating drug-resistant bacterial and other infections with clioquinol, phanquinone, and related compounds |
WO2009155088A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | University Of Cincinnati | Use of zinc chelators to inhibit biofilm formation |
CN103435569B (zh) | 2008-07-14 | 2015-08-19 | 法罗肯生物科学公司 | 作为金属螯合剂的脱氮杂去铁硫辛聚醚类似物的新型盐和多晶型物 |
BR112012001761A2 (pt) | 2009-07-27 | 2017-05-09 | Ferrokin Bioscience Inc | composto de formula i, composto farmacêutica e método de tratamento de uma condição mediada por metal em um indivduo |
JP5925679B2 (ja) | 2009-08-25 | 2016-05-25 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイティド | デスフェリチオシンポリエーテル類似体およびその使用 |
US9045440B2 (en) | 2010-05-04 | 2015-06-02 | Ferrokin Biosciences, Inc. | Desazadesferrothiocin and desazadesferrothiocin polyether analogues as metal chelation agents |
WO2012027794A2 (en) | 2010-09-01 | 2012-03-08 | The Mental Health Research Institute Of Victoria | Method of treatment and agents useful for same |
AU2012347595A1 (en) | 2011-12-09 | 2014-06-26 | Ferrokin Biosciences, Inc. | Oral formulations for treating metal overload |
ES2761200T3 (es) * | 2011-12-16 | 2020-05-19 | Univ Florida | Usos de análogos de 4'-desferritiocina |
US20140323534A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-10-30 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Uses of 3'-desferrithiocin analogs |
EP2888270B1 (en) | 2012-08-15 | 2019-10-02 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Cytotoxic titanium and vanadium complexes |
WO2014134701A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Kane Biotech Inc. | Antimicrobial-antibiofilm compositions and methods of use thereof |
AU2014352780A1 (en) | 2013-11-22 | 2016-06-09 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin analogs and uses thereof |
DE102014002484A1 (de) | 2014-02-19 | 2015-08-20 | Lucas Automotive Gmbh | Kraftfahrzeugbremse, insbesondere kombiniert hydraulisch und elektromechanisch betätigbare Kraftfahrzeugbremse, mit mehrstufiger Spindel |
CA2984250A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Metabolically programmed metal chelators and uses thereof |
-
2012
- 2012-12-14 ES ES12857135T patent/ES2761200T3/es active Active
- 2012-12-14 AU AU2012352025A patent/AU2012352025B2/en active Active
- 2012-12-14 JP JP2014547496A patent/JP6539046B2/ja active Active
- 2012-12-14 BR BR112014014544A patent/BR112014014544A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2012-12-14 CN CN202110690184.9A patent/CN113398126A/zh active Pending
- 2012-12-14 EP EP19182850.8A patent/EP3620161A1/en not_active Withdrawn
- 2012-12-14 CA CA2859406A patent/CA2859406C/en active Active
- 2012-12-14 CN CN201280069726.XA patent/CN104114170B/zh active Active
- 2012-12-14 MX MX2014007200A patent/MX368275B/es active IP Right Grant
- 2012-12-14 EP EP12857135.3A patent/EP2790697B1/en active Active
- 2012-12-14 US US14/363,886 patent/US20140343110A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-14 KR KR1020147019303A patent/KR102111176B1/ko active IP Right Grant
- 2012-12-14 WO PCT/US2012/069795 patent/WO2013090750A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-04-20 HK HK15103804.3A patent/HK1203355A1/xx unknown
-
2017
- 2017-02-03 US US15/424,557 patent/US20170209420A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-24 JP JP2017160693A patent/JP2018027947A/ja active Pending
-
2018
- 2018-04-04 AU AU2018202374A patent/AU2018202374B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-04 JP JP2019125294A patent/JP6987399B2/ja active Active
-
2020
- 2020-03-17 AU AU2020201924A patent/AU2020201924A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-14 US US17/321,210 patent/US11931346B2/en active Active
- 2021-07-30 JP JP2021124941A patent/JP2021185140A/ja active Pending
- 2021-12-08 AU AU2021282444A patent/AU2021282444A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2012352025A1 (en) | 2014-07-17 |
MX2014007200A (es) | 2014-11-25 |
JP2018027947A (ja) | 2018-02-22 |
US20170209420A1 (en) | 2017-07-27 |
MX368275B (es) | 2019-09-26 |
CA2859406A1 (en) | 2013-06-20 |
AU2018202374A1 (en) | 2018-04-26 |
KR102111176B1 (ko) | 2020-05-15 |
AU2018202374B2 (en) | 2019-12-19 |
JP2021185140A (ja) | 2021-12-09 |
ES2761200T3 (es) | 2020-05-19 |
CN104114170B (zh) | 2021-07-06 |
EP2790697B1 (en) | 2019-10-23 |
US11931346B2 (en) | 2024-03-19 |
US20220105078A1 (en) | 2022-04-07 |
JP2019206537A (ja) | 2019-12-05 |
AU2020201924A1 (en) | 2020-04-02 |
EP2790697A1 (en) | 2014-10-22 |
BR112014014544A2 (pt) | 2017-06-13 |
JP6539046B2 (ja) | 2019-07-03 |
WO2013090750A1 (en) | 2013-06-20 |
KR20140103149A (ko) | 2014-08-25 |
AU2012352025B2 (en) | 2018-01-18 |
JP2015500839A (ja) | 2015-01-08 |
CA2859406C (en) | 2020-08-25 |
EP2790697A4 (en) | 2015-08-12 |
HK1203355A1 (en) | 2015-10-30 |
US20140343110A1 (en) | 2014-11-20 |
CN104114170A (zh) | 2014-10-22 |
EP3620161A1 (en) | 2020-03-11 |
CN113398126A (zh) | 2021-09-17 |
AU2021282444A1 (en) | 2021-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6987399B2 (ja) | 4’−デスフェリチオシン類似体の使用 | |
US20140323534A1 (en) | Uses of 3'-desferrithiocin analogs | |
JP6838966B2 (ja) | デスフェリチオシン類似体およびその使用 | |
JP2018515475A (ja) | 代謝的にプログラムされた金属キレーターおよびその使用 | |
US20190112289A1 (en) | D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof | |
US20180362574A1 (en) | Methods for treating polycystic kidney disease and polycystic liver disease | |
JP2021529778A (ja) | Hcn1アンタゴニストとしての置換アルキルフェノール | |
RU2795513C2 (ru) | Ингибиторы оксидазы d-аминокислот и их терапевтическое применение | |
US20220152036A1 (en) | COMPOUNDS FOR USES IN PHARMACOLOGICAL INDUCTION OF HBF FOR TREATMENT OF SICKLE CELL DISEASE AND ß-THALASSEMIA | |
US20180161295A1 (en) | Treatment of closed head injury and hemorrhagic stroke with hbed | |
WO2015077652A1 (en) | Desazadesferrithiocin analogs and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190802 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190802 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200623 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200923 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201223 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20210331 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210730 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210730 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210730 |
|
C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20210906 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20211012 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20211013 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211029 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211124 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6987399 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |