JP6986559B2 - Cd127に対して方向付けられた抗体及びポリペプチド - Google Patents
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Description
インターロイキン7(IL−7)の受容体のアルファ鎖(又はサブユニット)は、CD127又はp90 IL−7R又はIL−7Rアルファ又はIL−7Rαと称される(時にはIL−7Raとも記される)。特定の態様において、本明細書に提供される抗体、特にモノクローナル抗体は、ヒト細胞上に発現されたヒトIL−7に関する受容体のアルファ鎖に対し方向付けられる。特定の態様において、本明細書に提供される抗体は、IL−7−IL−7R相互作用に関するアンタゴニスト特性を有し、CD127陽性細胞に対する細胞傷害性活性を提示することができるが、TSLPにより誘導された樹状細胞(DC)の成熟は増大しない。特に本明細書に提供される抗体は、CD127の2b部位由来の配列を含むヒトCD127エピトープ、特にドメインD1の及びCD127の2b部位のヒトCD127配列を含むエピトープを認識し、特にこのエピトープは、D1由来の少なくとも一つの配列、及び2b部位由来の、好ましくはCD127の2b部位の第三のベータシート由来の少なくとも一つの配列を含む。あるいは又は加えて、特定の態様において、本明細書に提供される抗体は、CD127の内在化を誘導せず、及び/又はCD127のIL7−誘導性の内在化を阻害する。特定の態様において、本明細書に提供される抗体は、ヒト化されており、且つヒト残基の少なくとも80%、及び好ましくは少なくとも84%、又は少なくとも85%を含む。特定の態様において、本明細書に提供される抗体は、エフェクターメモリーT細胞に対する迅速作用、エフェクターメモリーT細胞に対する持続作用、又は好ましくはエフェクターメモリーT細胞に対する迅速且つ持続作用を有する。特定の態様において、本明細書に提供される抗体は、効率的産生が可能である。特定の態様において、CD127、IL−7及び/又はTSLPの発現レベルは、特に本明細書に提供される抗−CD127抗体を使用し、反応の見込みを評価するために、測定することができる。本明細書に提供される抗体に加え、特に抗体の産生及び/又は該抗体に類似した使用のためのツールとして、そのような抗体及びポリヌクレオチド由来のポリペプチド、特に抗体軽鎖可変ドメイン又は抗体軽鎖、抗原−結合断片及び抗体模倣分子がある。
−配列番号:9(該16のアミノ酸置換を含む−該抗体軽鎖可変ドメインは以後N13B2−hVL3と称す);
−配列番号:10(該16のアミノ酸置換及び追加して変異V48Lを含む−該抗体軽鎖可変ドメインは以後N13B2−hVL4と称す);
−配列番号:11(該16のアミノ酸置換及び追加して変異F87Yを含む−該抗体軽鎖可変ドメインは以後N13B2−hVL5と称す);並びに
−配列番号:12(該16のアミノ酸置換及び追加して変異V48L及びF87Yの両方を含む−該抗体軽鎖可変ドメインは以後N13B2−hVL6と称す)。
−配列番号:9;配列番号:10;配列番号:11;配列番号:12;特に、配列番号:12からなる群から選択される配列を含む抗体軽鎖、又はこれらからなる抗体軽鎖可変ドメイン;並びに
−配列番号:1、配列番号:2、及び配列番号:3に示した配列からなる3つのCDRを含む、抗体重鎖可変ドメイン、特に配列番号:7に示した配列からなる抗体重鎖可変ドメイン。
好ましい実施態様において、本発明は、CD127へ、特にヒトCD127へ特異的に結合する、本明細書に提供される抗体又はその抗原−結合断片、特にヒト化されたモノクローナル抗体に関し、これは以下を含む:
−配列番号:9;配列番号:10;配列番号:11;配列番号:12;特に、配列番号:12からなる群から選択される配列からなる、軽鎖可変ドメイン;並びに
−配列番号:1、配列番号:2、及び配列番号:3に示した配列からなる3つのCDRを含む、重鎖可変ドメイン、特に配列番号:7に示した配列からなる重鎖可変ドメイン。
−配列番号:9(ヒトフレームワーク配列内のN13B2−h3のCDR);
−配列番号:10(V48L変異を含む、ヒトフレームワーク配列内のN13B2−h3のCDR);
−配列番号:11(F87Y変異を含む、ヒトフレームワーク配列内のN13B2−h3のCDR);
−配列番号:12(V48L及びF87Yの両方の変異を含む、ヒトフレームワーク配列内のN13B2−h3のCDR);並びに
−その抗原−結合断片、特に配列番号:4、配列番号:5及び配列番号:6に示した配列からなる3つのCDRを含む該断片、より特定すると、配列番号:12のアミノ酸24−97からなる少なくとも74のアミノ酸を含む断片。
(生化学)
CD127は、IL−7受容体(IL−7R)とTSLP受容体(TSLPR)に共通している。IL−7Rは、CD127とインターロイキン受容体の共通ガンマ鎖(γc)のヘテロ二量体から構成される。共通ガンマ鎖γcは、本明細書において及び文献において、CD132と呼ばれることもある。IL−7Rは、インターロイキン7によって結合される。TSLP受容体は、CD127とサイトカイン受容体様因子2(CRLF2)のヘテロ二量体である。TSLP受容体は、TSLPによって結合される。文献では、TSLPRを用いて、この受容体のCRLF2鎖とCD127/CRLF2複合体の両方を表すこともある。混乱を避けるために、以下において、TSLPRは、通常この複合体を表す。
「CD127−陽性細胞」は、その細胞表面でCD127を発現する細胞を表す。ほとんどの場合、CD127−陽性細胞は、IL−7Rを形成する複合体中に(IL−7R−陽性細胞)及び/又はTSLPRを形成する複合体中に(TSLPR−陽性細胞)、CD127を発現する。CD127は、様々な細胞によって発現され、これには、メモリーT細胞とナイーブT細胞によるものが含まれる。CD127は、特に、休止T細胞及びメモリーT細胞を含むエフェクターT細胞(Teff)によって、並びに未成熟B細胞によって発現されるが、とりわけ、休止ナチュラル制御性T細胞(ナチュラルTreg)によっては発現されない。CD127は、胸腺細胞の分化及びリンパ球のクローン性増殖の促進に不可欠である。
樹状細胞は、成熟後に、T細胞媒介性免疫応答を促進する高レベルの共刺激分子、例えば、CD80を発現する。それらは、T細胞で走化性を誘導する、TARC(CCL17)というサイトカインを産生する。従って成熟樹状細胞は、例えば、喘息、関節リウマチ、大腸炎、多発性硬化症、及びブドウ膜炎で見られるような、T細胞応答が効果を現すいくつかの免疫媒介疾患の生理病理学に寄与する。成熟樹状細胞は、細胞、組織、又は臓器同種移植片の拒絶過程においても重要な役割を果たす。それゆえ、多くの治療戦略は、樹状細胞成熟を妨げることを目的としている。
VHCDR1配列番号:1;
VHCDR2配列番号:2;
VHCDR3配列番号:3。
本明細書に提供される抗体は、好ましくは配列番号:7:
該可変軽鎖は、特に配列番号:27及び配列番号:28、特に配列番号:27から選択された配列からなる定常軽鎖に連結され、完全抗体軽鎖を形成する。
特に、本発明の抗体又はその抗原−結合断片は、CD127に、特にヒトCD127に特異的に結合し、且つ以下を含む:
−配列番号:9;配列番号:10;配列番号:11;配列番号:12;特に配列番号:12からなる群から選択される配列を含む抗体軽鎖又はこれらからなる抗体軽鎖可変ドメイン;並びに
−配列番号:1、配列番号:2、及び配列番号:3に示した配列からなる3つのCDRを含む抗体重鎖可変ドメイン、特に配列番号:7に示した配列からなる抗体重鎖可変ドメイン。
より特定の本発明の実施態様において、抗体又はその抗原−結合断片は、CD127に、特にヒトCD127に特異的に結合し、且つ以下を含む:
−特に配列番号:9、配列番号:10;配列番号:11及び配列番号:12、特に配列番号:12からなる群から選択される配列からなる、本発明の抗体軽鎖可変ドメイン又は抗体軽鎖;並びに
−配列番号:1、配列番号:2、及び配列番号:3に示した配列からなる3つのCDRを含む抗体重鎖可変ドメイン、特に配列番号:7に示した配列からなる抗体重鎖可変ドメイン。
本発明によれば、IL−7Rαタンパク質への「結合」は、抗原−抗体型相互作用を指し、かつ抗体又はその抗原結合性断片の「特異的結合」特性を包含し、この特異的結合は、該抗体又は抗原結合性断片がIL−7Rαタンパク質に結合する一方で、それらが他のタンパク質(例えば、共通のサイトカイン受容体γ鎖)に結合しないか又はそれに顕著により弱い親和性で結合することを意味する。特異的結合は、とりわけ、試験溶液のpH及び塩含有量に関して生理的条件下で定義及び/又は決定されることが好ましい。結合及び結合特異性は、実施例に開示される試験に従ってアッセイすることができ、特に、バイオセンサー、Blitz、Biacore、ELISA、又はウェスタンブロット分析によってアッセイすることができる。
本明細書に提供される抗体は、TSLP受容体中のCD127に結合することができる(すなわち、CD127がCRLF2との複合体中にあってTSLP受容体を形成しているとき、CD127に結合することができる)。それゆえ、本明細書に提供される抗体は、TSLP−誘導性及び/又はTSLP受容体媒介性シグナル伝達を妨害することができる。好ましくは、本明細書に提供される抗体は、免疫細胞、特に樹状細胞の成熟に関して、TSLPと相乗しない。別の言い方では、本発明の抗体は、TSLPにより誘導された免疫細胞の成熟を増大しない。
特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、インビトロでのα4、β7、及びα4/β7インテグリンのIL7−誘導性発現を阻害する。α4、β7、及びα4/β7インテグリンのIL7−誘導性発現は、本明細書で使用される場合、α4インテグリン及びβ7インテグリンのどちらか又は両方の発現のレベルの増大、並びにα4、β7、及び/又はα4/β7インテグリンを発現するTリンパ球の数又は比率の増大を表す。阻害は部分的であり得る、すなわち、IL7の存在下でのα4、β7、及びα4/β7インテグリンの発現のレベルは、抗体の存在下では、ベースラインレベル(すなわち、抗体もIL7もない場合のレベル)よりも増大するが、抗体の非存在下では、より少なくなり;又は阻害は完全であり得る、すなわち、IL7の存在下及び抗体の存在下でのα4、β7、及びα4/β7インテグリンの発現のレベルは、ベースラインレベルほどの大きさである。
特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、IL7−誘導性のCD127内在化を阻害する。従って、該抗体とともにインキュベートした場合、IL7の存在は、CD127の細胞表面発現の減少を全く誘導しないか、又は抗体なしでインキュベートした細胞よりもあまり強くないCD127の細胞表面発現の減少を誘導する。特定の実施態様において、該抗体とともにインキュベートした場合、細胞を5ng/mLのIL7とともに37℃で15分間インキュベートしたときのCD127細胞表面発現のレベルは、IL7なしでインキュベートした細胞における細胞表面発現レベルの少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%である。インビトロにおいて、この細胞表面発現は、上で示されたような限られた時間の後で測定されることが好ましい。加えて、ほとんどの細胞内在化プロセスは低い温度で阻害され、その作用は、通常、生理的温度、特に、37℃で最も良好に観察される。しかしながら、細胞を、低い温度、特に、4℃でインキュベートすることも企図される。
特定の実施態様に従い、本明細書に提供される抗体は、IL7−Rのγc鎖へのCD127の結合を破壊し得る。これは、CD127とγc鎖が、抗体の非存在下で及び特にIL7の存在下で一緒に結合する条件(特に、化学的及び物理的条件)の下で、該抗体の存在が該結合を顕著に低下させるということを意味する。特定の実施態様において、抗体の存在下及びIL7の存在下で、CD127は、γcに結合しない。特に、抗体の存在下及びIL7の存在下で、CD127と関連している(又は結合している)ことが見出されるγc鎖の量は、抗体の非存在下(又は別の抗CD−127抗体、例えばMD707−13の存在下)、それ以外は同一の条件で、特に、IL7の存在下で結合する量の80%未満、好ましくは50%未満、更により好ましくは25%又は10%未満である。抗体のそのような特徴は、特に、タンパク質の相互作用を試験するために当業者によく知られており、かつ例えばWO2015/189302において実施例21に例示されている共免疫沈降法によって評価することができる。特に、細胞を被験抗体の存在下又は非存在下でインキュベートし、その後、タンパク質複合体の維持を可能にする条件で可溶化することができ、得られた溶解物を抗−CD127免疫沈降に供し、CD127−含有免疫沈降複合体中のγcの存在を、抗γc抗体を用いるウェスタンブロットによって評価することができる(逆に、免疫沈降を、抗γc抗体を用いて実施し、CD127の存在を、抗−CD127抗体を用いて評価することができる)。
特定の実施態様によれば、本発明の巨大分子、特に、抗体又はその抗原結合性断片は更に、インターロイキン7(IL7)に対するアンタゴニスト特性を有し、それにより、CD127陽性細胞上のCD127へのIL7の接近、すなわち、結合に拮抗する。
本明細書に提供される抗体はIL7−R中のCD127に結合するので、それは、TSLPR中のCD127にも結合することができ、特に立体障害によって及び/又は共通の結合部位での競合によって、それは、TSLPRへのTSLPの結合を阻害することができる。言い換えると、本明細書に提供される抗体は、TSLPの結合に対するアンタゴニスト活性を示し得る。
特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、CD127−陽性細胞のTSLP−誘導性のTARC産生を阻害することができる。上述のように、TSLP−刺激された樹状細胞は、TARCのレベルの上昇をもたらす。これは、TSLPRに対するその結合及びTSLP結合のアンタゴニストとしてのその潜在的な作用によって生じ得る。特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、樹状細胞の成熟を増大しない(成熟は、例えば、CD40及び/又はCD80細胞表面マーカーの発現の増大によって決定される)。
特定の実施態様において、本明細書に提供される抗体は、ヒト細胞、とりわけ、CD127を発現するヒトT細胞に対して細胞傷害性である。該抗体の標的である、IL7受容体の鎖としてCD127を発現するヒト細胞は、主にTリンパ球であり、より正確には、ナイーブT細胞及びメモリーT細胞を含む、エフェクターTリンパ球の亜集団であるが、制御性T細胞(Treg)ではなく、とりわけ、休止ナチュラルTregではない。メモリーT細胞は、抗原プライミングの結果として発生し、二次エフェクター細胞及びメモリー細胞への再活性化及び分化の際にリコール増殖(recall proliferation)を経る能力を含む、その機能的特性によって主に定義される。同様に、(IL−7−Rアルファ鎖を含む複合体としての)標的TSLP受容体は、Tヘルパーリンパ球、B細胞、及び樹状細胞の分化を調節する。
−特に例えば本明細書に提供される抗体との併用投与が意図された、治療的免疫調節性作用を持つ物質であって、特にここで該投与は、同時又は個別の時点のいずれかであるか、及び/又は該投与は、同じ又は異なる経路によるもの;並びに/又は
−この製品の投与のための装置。
i. 本化合物の、CD127への、特にヒトCD127への、特にCD127のドメインD1由来及び/又はドメインD2の部位2b由来のエピトープ配列への結合を試験する工程。ドメインD1由来の及び/又はドメインD2の部位2b由来のエピトープ配列は、本明細書記載のエピトープ配列のいずれか1つ、特に段落[016]に記載された、特に配列番号:32、配列番号:33、配列番号:34、配列番号:35、配列番号:36又は配列番号:96、並びにより特定すると、配列番号:34、配列番号:35及び配列番号:96からなる群から選択されるエピトープ配列であってよい。本発明の特定の実施態様において、結合試験は、本化合物の、配列番号:34、配列番号:35及び配列番号:96からなる群から選択されるエピトープ配列への結合を試験すること、並びに本化合物の、配列番号:42及び配列番号:43からなる群から選択されるエピトープ配列への結合を試験することを包含してよい。本化合物の結合能は、当該技術分野において公知の方法のいずれか1つ、特に当業者に公知であり且つ特に本明細書の図3、実施例3及び実施例4において、並びにWO2015/189302の14頁の図3、4及び6並びに各凡例、並びに実施例1、2、6、7においてに例示されたBlitz法により、並びに/又は本明細書に開示された実施例10の方法により試験されてよい;並びに/又は
ii. 本化合物の存在下での、IL−7により誘導されたIL7−Rシグナル伝達、特にSTAT5リン酸化の阻害を試験する工程。本化合物の存在下で、IL7により誘導された阻害は、本明細書の実施例8及び/又は実施例11に開示された方法により試験されてよい;並びに/又は
iii. 本化合物の存在下で、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼの活性化を試験する工程。本化合物の存在下でのホスファチジルイノシトール3−キナーゼの活性化は、本明細書の実施例8及び/又は実施例11に開示された方法により試験されてよい;並びに/又は
iv. 本化合物の存在下で、ERKシグナル伝達経路の活性化を試験する工程。本化合物の存在下でのERKシグナル伝達経路の活性化は、本明細書の実施例8及び/又は実施例11に開示された方法により試験されてよい;並びに/又は
v. 本化合物の、配列番号:34の核酸として規定された、CD127のドメインD2の部位2bの少なくとも1つのベータシートへの、特に少なくとも部位2bの第三のベータシートへの、及び/又は配列番号:35及び配列番号:96からなる群から選択される少なくとも1つのアミノ酸配列への結合能を試験する工程。本化合物の結合能は、当該技術分野において公知の方法のいずれか1つ、特に当業者に公知であり且つ特に本明細書の図3、実施例3及び実施例4において、並びにWO2015/189302の14頁の図3、4及び6並びに各凡例、並びに実施例1、2、6、7に例示されたBlitz法により、並びに/又は本明細書に開示された実施例10の方法により試験されてよい。
この方法は、更に、以下の任意の工程のいずれか1つ、あるいは以下の任意の工程の少なくとも1つを含んでよい:
vi. 本化合物の存在下での、CD127、特にヒトCD127の、サイトカイン受容体のγc共通鎖への結合を試験する工程。本化合物の存在下での、CD127のサイトカイン受容体のγc共通鎖への結合は、特にタンパク質の相互作用の試験に関して当業者に周知であり、且つ例えばWO2015/189302の実施例21において例示されている共免疫沈降法により評価されてよい。特に、細胞は、被験化合物の存在下又は非存在下でインキュベーションされ、次にタンパク質複合体の保存を可能にする条件で可溶化され、得られる溶解液は、抗−CD127免疫沈降に供され、CD127−含有免疫沈降した複合体中のγcの存在は、抗−γc抗体を使用するウェスタンブロットにより評価される(反対に、免疫沈降は、抗−γc抗体を使用し実行され、且つCD127の存在は、抗−CD127抗体を使用し評価されてもよい);並びに/又は
vii. 本化合物の存在下での、CD127、特にヒトCD127の内在化、及び/又はCD127のIL7−誘導性内在化を試験する工程。本明細書において段落[51]から[53]において規定されたCD127の内在化は、更にWO2015/189302において、特に19−20頁の段落[59]−[63]及び図16及び実施例5において示されたように、規定され及び/又は試験される;並びに/又は
viii. 本化合物の存在下で、TSLPにより誘導された樹状細胞の成熟を試験する工程。TSLPにより誘導された樹状細胞の成熟は、本明細書の段落[47]及び[48]において規定される。そのような作用を測定する手段は、当業者に公知であり、且つ特にWO2015/189302の16−17頁及びその実施例9において明らかにされている。特に、そのような作用を測定する手段は、本化合物で刺激された細胞とTSLP単独(本化合物なし)で刺激された細胞の間のCD40の発現の測定を含む。
この方法の特定の実施態様において、IL7により誘導されたIL7−Rシグナル伝達のアンタゴニストであり、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ及び/又はERKシグナル伝達経路の活性化を誘導しない、CD127、特にヒトCD127へ特異的に結合する化合物が、選択される。この方法のより特定の実施態様において、IL7により誘導されるIL7−Rシグナル伝達のアンタゴニストであり、且つホスファチジルイノシトール3−キナーゼの活性化を誘導せず、並びにERKシグナル伝達経路の活性化を誘導しない、CD127、特にヒトCD127に特異的に結合する化合物が、選択される。
(実施例1. 軽鎖のヒト化)
以下の重鎖を、別に提供されない限りは、本明細書に報告される全ての実験に使用した:
N13B2ヒト化_VH、ヌクレオチド配列(配列番号:13):
試験されたヒト化された抗−CD127抗体に関して、安定したクローンのトランスフェクション及び選択を、従来の方法に従い行った。重鎖(HC)と軽鎖(LC)の異なるトランスフェクション比に対応する各抗体についての3つの上清を調製し、且つ試験した:HC:LCは、2:1、1:1.3、及び1:2。得られた力価を、図2に報告し、これは300,000個細胞/mLで播種したCHO細胞中で以下の産生を得た;従来方法に従い、抗生物質なし:力価は、対応する抗体の固定した抗−ヒトIgG(Fc)上のELISAによりアッセイし、且つ顕色(revelation)は、マウス抗−ヒトカッパmAb+ペルオキシダーゼ−標識したロバ抗−マウス抗体により行い、TMB基質を使用する450nmでの比色分析により明らかにした。
サンドイッチELISAのために、ロバ抗−ヒトIgG(Fc特異的)抗体を、1.2μg/mlで、P96−プレート上にコーティングし、精製した抗体を添加し、標準範囲の関数として濃度を測定した。インキュベーション及び洗浄後、カッパ特異的マウス抗−ヒト軽鎖(Effimune、クローンNaM76−5F3)+ペルオキシダーゼ−標識したロバ抗−マウス抗体(Jackson Immunoresearch、参照番号715−036−151)を添加し、従来の方法により明らかにした。
この方法は、Blitz(Forte Bio、C22−2 No 61010−1)により実行した。
組換えhCD127(Sino Biologicals、北京、中国;照合番号10975−H08H)/組換えタンパク質(Sino Biological、カタログ番号:11612−H08H)を、Fc断片により、抗−ヒトIgG Fc(AHC)バイオセンサー(Forte Bio、18−5063)へ、50μg/mlで30秒間固定した。次に、抗−CD127抗体を、120秒間の会合期間にわたり、20μg/mL(飽和濃度)で添加し、引き続き速度論的緩衝液中で抗−CD127抗体の解離期間120秒間とした。データ解析は、Blitz pro1.2ソフトウェアで行い、これは会合定数(ka)及び解離定数(kd)を計算し、且つ親和定数KD(ka/kd)を決定した。結果を、表3に報告している。
機能アッセイにおいてIL7Rの阻害を試験するために、抗体を、ヒトPBMCと共に37℃で30分間インキュベーションし、その後IL7(AbD Serotec、照合番号PHP046)の0.1ng/mlにより37℃で15分間刺激した。反応を4℃で停止し、Perm洗浄緩衝液により洗浄し、その後Cytofix/Cytopermキット(BD Bioscience、照合番号554722)により4℃で15分間固定した。細胞を洗浄し、FITC−標識した抗−CD3(BD Bioscience、照合番号557694)により、4℃で30分間染色した。次に、細胞を、Perm緩衝液III(BD Bioscience、照合番号558050)中で4℃で30分間インキュベーションし、透過性を高めた。PBS、BSA1%、アジド0.1%による洗浄後、細胞を、Alexa−647標識した抗−pStat5抗体(BD Bioscience、照合番号612599)により室温で30分間染色した。試料を、BD CantoII細胞蛍光光度計上で分析した。IL7を伴うhPBMC−CD3+は、pStat5のリン酸化を誘導したのに対し、IL7なしでは、リン酸化を有さなかった。結果を、図4及び下記表に報告し、ED50、すなわちこのアッセイにおいてシグナルの50%に達する指定された抗体の濃度を示している。
(ツベルクリン−誘導性遅延型過敏症モデル)
ヒヒを、カルメット・ゲラン菌ワクチン(0.1ml;2−8 105 CFU;Sanofi Pasteur MSD、リヨン、仏国)により、足の上側領域に、2回皮内免疫化した。4及び2週間後、遅延型過敏症(DTH)皮膚試験を行った。皮内反応(IDR)を、ツベルクリン精製したタンパク質誘導体(PPD;Symbiotics Corporation、サンディエゴ、CA)の2000又は1000UIの皮内注入により行った。生理食塩水(0.1ml)を、陰性対照として使用した。注入部位での皮膚反応を、少なくとも2名の観察者がノギスを用いて測定し、且つ直径>4mmの場合に、陽性とみなした。第二のIDRを、3週間のウォッシュアウト期間後に行い、動物は、N13B2の10mg/Kg(n=7)又はヒト化N13B2の10mg/kg(V915GA、AA892BB、32257、33874)(n=4)又は等容積の賦形剤(n=4)の1回の静脈内注射を受け取った。追加のIDRを、注入後毎月行った。ウォッシュ期間後、数匹のヒヒ(先にN13B2で処置した)は、再度BCGにより2回皮内免疫化し、引き続き新たにIDRした。測定値の平均を記録し、各時点でプロットした。複数の実験条件を比較するために、紅斑反応を、計算のためにGraph Pad Prismソフトウェアを用い、曲線下面積(AUC)として定量化した(図5A及びB)。
Ag−特異的T細胞頻度を、ツベルクリンで再刺激した新たに単離されたPBMCについて、IFN−γELISPOTアッセイ(非ヒト霊長類IFN−γELISPOTキット;R&D Systems、ミネアポリス、MN)により、製造業者の指示に従い追跡した。
ヒヒ(パピオ・アヌビス;7〜14kg)を、Centre National de la Recherche Scientifique Centre de Primatologie(ルセ、仏国)から得た。動物は、INSERMユニット1064の大型動物施設で飼育した。動物試験は、フランス国立倫理委員会(French National Ethics Committee)により承認された。
第一の実験において、ツベルクリンによる第一のIDRは、その時点では処置を受け取らなかったBCG−ワクチン接種したヒヒにおいて行った(−30日目)。1ヶ月のウォッシュ期間後、第二のIDRを、10mg/KgのN13B2の静脈内注入後、4時間及び毎月行った(白色バー)。最後のIDRを、BCGによる新たなワクチン接種後に行った(抗体注入後14ヶ月)。対照動物(黒色バー)は、同様の容積の賦形剤を静脈内に受け取り、同じプロトコールでチャレンジした。結果は、抗−IL7Rαキメラ抗体は、単回投与後、非常に長期の防御を誘導した(最大14ヶ月)ことを示した。反応は、新たなワクチン接種後のみ回復した。
Planellらの文献(Gut 2013)において詳述されたように得られた生のmRNA発現データを、図6の凡例に詳述したように分析した。
IL7シグナル伝達経路を、可溶性抗−ヒトCD127抗体10μg/mlと共に、37℃で30分間インキュベーションし、且つIL7(AbD Serotec、照合番号PHP046)5ng/mlにより37℃で10分間刺激した、ヒトPBMCの溶解液から試験した。ウェスタンブロットを、7.5%ポリアクリルアミドゲルにおいて、細胞溶解液のタンパク質20μgにより、還元条件下で行い、ニトロセルロースメンブレン(GeHealthcare)上にブロットした。ブロットを、5%BSA−トリス緩衝生理食塩水(TBS)により飽和させ、ホスホ−Stat5、ホスホ−PI3−キナーゼp85、ホスホ−Akt及びホスホ−ERK1/2抗体(Cell Signalling Technology)のいずれかにより、1%BSA−TBS中1/1000で(4℃で一晩)、引き続きポリクローナルヤギ抗−ウサギ標識したホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体(Cell Signalling Technology)の1/2000で、室温で1時間により明らかにするか、又は1%BSA−TBS中GAPDH抗体(Santa Cruz)の1/1000で(4℃で一晩)、引き続きポリクローナルヤギ抗−マウス標識したホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体(Jackson Immunoresearch)の1/2000で、室温で1時間により明らかにした。メンブレンは、LAS−3000造影システム(Fujifilm)を使用する化学発光により明らかにした。従って以下の抗−ヒトCD127抗体を、アッセイした:N13B2−h3及びN13B2−hVL6(両方とも本明細書に明らかにされた抗−部位1/2b抗体);MD707−13−G4(国際特許出願WO2013/056984において開示された「抗−部位1抗体」)及び1A11(GSK特許WO2011/094259において開示された)。
IBD患者からの生検試料を、エクスビボにおける疾患の炎症モデルとして使用することができ、且つ培養の24時間後に、高レベルの前炎症性サイトカインを自発的に放出することがここで示されている(UC:IFNγ、130±19 pg/ml;IL−6、4042±529pg/ml;IL−8、25626±1640pg/ml−CD:IFNγ、180±38pg/ml;IL−6、3653±734pg/ml;IL−8、15540±2452pg/ml[UC及びCDに関して、それぞれ、平均±sem])。
粘膜切除組織を使用する場合、小型の生検−サイズの断片を、鋏を用いて切断した。次に、生検試料又は生検−サイズの断片を、L−グルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン及び50μg/mLゲンタマイシンを補充した300μL血清−非含有HL−1培地(Lonza、Cambridge BioScience、英国)中に、配置した。粘膜外植物を、37℃及び5%CO2で24時間インキュベーションした。10μg/mLで使用した各被験抗体(N13B2)又はIgG対照を、インキュベーション時間の開始時に、培地に添加した。最後に、上清及び生検材料を、瞬間凍結し、今後の分析のために−70℃で貯蔵した。
生検上清中のサイトカイン産生を、酵素−結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により測定した。ImmunoToolsからのヒト組換えIFN−γ(#31673539、フリーゾイテ、独国)を、製造業者の指示に従い使用した。
(質量分析:ペプチドマイクロアレイを使用する抗体プロファイリング)
ペプチドTechnologies' PepStar(商標)ペプチドマイクロアレイは、ガラス表面上に化学選択的に及び共有的に固定されている、抗原又は他の給源に由来する精製した合成ペプチドを含む。立体障害により引き起こされる偽陽性を避けるために、最適化された親水性リンカー部分を、ガラス表面と抗原−由来のペプチド配列の間に挿入した。技術的理由で、全てのペプチドは、C−末端グリシンを含む。試料のプロファイリング実験は、52種のペプチドからなるペプチドライブラリー上で行った。ペプチドの完全リストを、以下に示す:
使用した緩衝液は、0.05%Tween20(JPT)を含有するTBS−緩衝液、及びアッセイ緩衝液T20(Pierce、SuperBlock TBS T20、#37536)であった。取得及び分析は、ペプチドマイクロアレイ(JPT Peptide Technologies GmbH、ベルリン、独国;バッチ#2668)、マルチウェルインキュベーションチャンバー、Axon Genepixスキャナー4200ALを用いて行った。マイクロアレイは、高解像度蛍光スキャナーを用いて、走査した。レーザー設定及び適用された解像度は、実行した測定の全てにおいて同一であった。得られた画像は、スポット−認識ソフトウェアGenePix(Molecular Devices)を用いて解析及び定量化した。各スポットに関して、平均シグナル強度を引き出した(0〜65535の任意の単位)。
HDX−2システム(Waters S.A./N.V.;ゼリック、ベルギー)を使用し、組換えヒトCD127及び0又は1モル当量のmAbを混合し、且つ99.9%D2O、10mMリン酸ナトリウム、100mM NaCl、pH6.8中に、最終D2O含量90%及びCD127もしくはCD127/mAb複合体の濃度27.5μMとなるよう、希釈した。水素−ジュウテリウム交換は、20.0℃で30分間実行した。この交換は、1.0℃での試料の100mMリン酸ナトリウム、4Mグアニジン・HCl、0.4M TCEP、pH2.3による1:1(v/v)希釈によりクエンチし、最終pH2.5を生じた。2分後、クエンチした試料を、20.0℃でのオンラインペプシン消化(Enzymate BEH ペプシン、2.1×30mm;5μm)のために、HDXマネージャー(manager)上に負荷し、引き続き脱塩し(Acquity BEH C18 Vanguard 2.1mm×5mm;1.7μm)、且つアセトニトリル(pH2.5)中0.2%ギ酸の5%〜40%の勾配を用い、0.0℃、流量40μl/分で10分間かけて、逆相分離(Acquity BEH C18 1.0mm×100mm;1.7μM)した。質量分析を、ロックスプレー(lockspray)補正を伴う、Waters Xevo G2−XS ESI−Q−TOF質量分析計上で、陽イオンモードで行った。逆交換(back−exchange)を最小化しつつ、適切な脱溶媒を確実にするために、穏やかなイオン源条件(温度:90℃、キャピラリー電圧:2.5kV、サンプリングコーン:30V、脱溶媒ガス流:800L/h、脱溶媒温度:250℃)を使用した(73)。ペプチド同定は、PLGS 3.0.2及びUNIFI 1.8を用い、MSEモードで収集した衝突誘起解離により補助した。ジュウテリウム取込みは、DynamX 3.0において決定した。構造図は、PDB ID 3DI3からのPyMOL 1.8.2.3(Schrodinger LLC、ケンブリッジ、MA、米国)を用いて調製した(19)。一塩基性及び二塩基性のリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩酸グアニジン、トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)、50%水酸化ナトリウム、及びギ酸は、入手可能な最高純度で、Sigma Aldrich(シュネドルフ、独国)から購入した。LC−MS等級溶媒を、Biosolve Chimie(デューズ、仏国)から、酸化ジュウテリウム(99.9%D)及び酸化ジュウテリウム(99.96%D)中の20%塩化ジュウテリウムは、Cambridge Isotope Laboratories(アンドーバー、MA、米国)から、37%塩酸はVWR International(フォントネ・ス・ボア、仏国)から、並びにウシシトクロムC消化物は、Thermo Fisher Scientific(ゲメリング、独国)から供給された。Amicon超遠心フィルター(0.5mL;カットオフ値10kDa)は、Merck Millipore(モルスアイム、仏国)から入手した。
異なる抗−IL7Ra mAbの線状ペプチドアレイによるエピトープ特徴は、2つの型のアンタゴニストmAbを同定した:(1)先に2つの他のグループ(WO/2011/094259に記載のクローン1A11及びWO/2011/104687に記載のクローンHAL)により説明され且つMD707−13を含む、IL−7との相互作用の領域(部位−1)に結合するmAb、並びに(2)部位−1及びIL−7Rαとγ−鎖サブユニットの間のヘテロ二量体化の予測されるドメインの重複するエピトープ(部位−2b)の両方に結合するmAb、すなわち、本発明のN13B2−h3VL6(Walsh 2012)。
(ウェスタンブロット)
新たに単離したヒトPBMCを、10μg/mlの抗−ヒトIL−7RαmAbと共に、37℃で、30分間インキュベーションし、その後単独で又は5ng/mlの組換えヒトIL−7(AbDSerotec)と一緒に、37℃で10分間培養した。氷上で反応を停止した後、細胞溶解液を、RIPA緩衝液(プロテアーゼインヒビターカクテルを含む)により調製した。タンパク質(15μg)を、7.5%ポリアクリルアミドゲル上で還元条件下で分解し、ニトロセルロースメンブレン(GeHealthcare)上に、標準方法を用い固定した。ブロットを、5%BSA−トリス緩衝生理食塩水により洗浄し、1%BSA−TBS中で、ホスホ−STAT5、ホスホ−PI3K p55又はホスホ−ERKに特異的な抗体と共にインキュベーションし(4℃で一晩)、その後ポリクローナルヤギ抗−ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ−標識した抗体(Cell Signalling Technology)と共に室温で1時間インキュベーションした。あるいは、ブロットを、1%BSA−TBS中のGAPDH抗体(Santa Cruz)を用いて染色し(4℃で一晩)、引き続きポリクローナルヤギ抗−マウスホースラディッシュペルオキシダーゼ標識した抗体(Jackson Immunoresearch)により室温で1時間染色した。メンブレンは、LAS−3000造影システム(Fujifilm)を使用し、化学発光により明らかにした。
新たに単離したヒトPBMCを、10μg/mlの抗−ヒトIL−7RαmAbsと共にインキュベーションし(37℃で30分間)、その後単独で又は5ng/mlの組換えヒトIL−7(AbDSerotec)と共に、37℃で3時間インキュベーションした。反応を氷上で停止し、細胞ペレットを、RNase/DNase非含有水中に1%βメルカプトエタノールを含有するRLT緩衝液(Qiagen)中で再懸濁させ、−80℃で貯蔵した。RNAを、RNAミニ抽出キットを用いて、製造業者(Qiagen)の指示に従い抽出した。RNAの質及び量を、赤外分光分析(Nanodrop)及びAgilentバイオアナライザー(Agilent RNA 6000 Pico Kit)により評価した。Smart−Seq2ライブラリーを、Broad Technology Labsにより調製し、SmartSeq2プロトコールに従い、若干の修正を加え、Broad Genomics Platformにより配列決定した。簡単に述べると、全RNAを、RNA−SPRIビーズを用いて精製し、ポリA+ mRNAを、cDNAへ逆転写し、増幅したcDNAを、トランスポゾン−ベースの断片化に供し、これは各試料に特異的なバーコードの組合せと共に、各々変換された転写産物の各断片をバーコード化するためのデュアル−インデックスを使用した。配列決定は、各インデックスに関して追加の8サイクルにより、対のある−末端(paired−end)2×25bpとして実行した。データは、バーコードにより分離し、且つTophatバージョン2.0.10をデフォルトの設定で使用しアラインした。転写産物を、Broad Technology Labsのコンピュータによるパイプラインにより、Cuffquantバージョン2.2.1を使用し、定量化した。簡単に述べると、データは、測定値の50%がアラインされる場合、及び1試料につき少なくとも100,000対がアラインされる場合に、CuffNormにより処理した。規準化は、「geometric」規準化を含む、デフォルト設定を使用し、並びにlog2−変換したFPKM値(断片/転写産物のキロベース/百万個のマッピングした断片)としての発現レベル情報を、その後の解析に使用した。差次的遺伝子の同定に関して、経験的ベイズ統計手法による平均分散相関(limma−トレンド)の推定を伴う線形モデル化を、Benjamini・Hochberg法のR.Genesのlimmaパッケージを用いて行い、調節したp−値<5%及び倍率変化(FC)>1.5を、差次的に発現されたとみなした。遺伝子発現の説明に関して、重要な成分解析(PCA)及びクラスター化は、R v3.3.2において、各々、ade4/adegraphics及びpheatmapパッケージを用いて行った。選択された遺伝子の生物学的意義は、Rクラスタープロファイラーパッケージを用いて評価した。遺伝子オントロジー(GO)のカテゴリーは、偽発見率(FDR)<5%でエンリッチされ、及び少なくとも5種の代表された遺伝子が選択された。RNA−seqデータには、GEO寄託番号GSE下でアクセスすることができる。
(STAT5、PIK3及びERKシグナル伝達経路)
次に抗−ヒトIL−7RαmAb(N13B2−h3VL6、MD707−13、1A11及びHAL)を、先にIL−7Rシグナル伝達に関連されたSTAT5、PI3K及びERKシグナル伝達経路を活性化又はブロックするそれらの能力について比較した(図9及び10)。先に例示したように(例えば、図7参照)、IL−7は、ヒトPBMCにおいて強力なSTAT5リン酸化を誘導し、且つ全ての試験したmAbは、このSTAT5リン酸化の強力なインヒビターである(図7参照)。対照的に、且つ図9及び10において例示したように、本発明者らは、IL−7は、可変性のPI3Kリン酸化を誘導し、且つERKリン酸化を誘導しないのに対し、先行技術の抗体(すなわち、MD707−13、1A11及びHAL)は、本発明の抗体とは対照的に、外因的なIL−7の非存在下であっても、ERKリン酸化を有意に誘導し、且つより少ない程度にPI3Kシグナルを誘導することを発見した。これらの知見は、先行技術の抗−ヒトIL−7Rα抗体は、部分的アゴニスト特性を有し、従ってヒトIL−7Rについてデュアルアゴニスト/アンタゴニストmAbとみなされることを示している。対照的に、本発明の抗体、特にN13B2−h3VL6は、ヒトIL−7Rについて、アンタゴニスト特性のみを有する。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
CD127へ、特にヒトCD127へ特異的に結合する抗体又はその抗原−結合断片であって:
−配列番号:9;配列番号:10;配列番号:11;配列番号:12からなる群から選択される配列;特に配列番号:12を含む抗体軽鎖又はこれからなる抗体軽鎖可変ドメイン;
−配列番号:1、配列番号:2、及び配列番号:3に示された配列からなる3つのCDRを含む抗体重鎖可変ドメイン、特に配列番号:7に示した配列からなる抗体重鎖可変ドメイン:を含む、抗体又はその抗原−結合断片。
(態様2)
前記抗体が、ヒト化されたモノクローナル抗体であり、特にここでこの抗体軽鎖定常ドメインが、ヒトカッパ軽鎖定常ドメインに由来し、特にここでこの軽鎖定常ドメインが、配列番号:27又は28の配列からなり、且つここでこの抗体重鎖定常ドメインが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4重鎖定常ドメインに、特にヒトIgG4重鎖定常ドメインに由来し、特にここでこの抗体重鎖定常ドメインが、配列番号:26を持つ配列からなる、態様1記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様3)
前記抗体軽鎖が、配列番号:12を含むか、又は抗体軽鎖可変ドメインが、これからなり、且つここでこの抗体重鎖可変ドメインが、配列番号:7からなる、態様1又は2記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様4)
IL−7により誘導されたIL−7Rシグナル伝達のアンタゴニストであり、且つホスファチジルイノシトール3−キナーゼ及び/又はERKシグナル伝達経路の活性化を誘導しない、態様1〜3のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様5)
CD127の2b部位から得られた配列を含むエピトープを認識し、及び/又はCD127のサイトカイン受容体のγc共通鎖への結合を破壊し、特にこれが、少なくともCD127の部位2bの第三のベータシートを認識した、態様1〜4のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様6)
CD127の内在化を誘導しないか、及び/又はCD127のIL7−誘導性の内在化を阻害する、態様1〜5のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様7)
TSLPにより誘導された樹状細胞の成熟を増大しない、態様1〜6のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様8)
持続性の作用及び/又は迅速作用を有する、特に迅速局所作用を有する、態様1〜7のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様9)
バイオセンサー分析により測定することができる、5E−9 Mよりも低い親和定数KDで、ヒトCD127へ特異的に結合する、態様1〜8のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
(態様10)
態様1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片をコードしている単離された核酸分子、特に配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17及び配列番号:18からなる群から選択された配列を含むか又はこれからなる第一の単離された核酸分子;並びに、配列番号:13の配列を含むか又はこれからなる第二の単離された核酸分子の組合せ。
(態様11)
態様1〜9のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、及び/又は態様10記載の単離された核酸分子の組合せ、並びに医薬ビヒクルを含有する、医薬組成物。
(態様12)
局所投与に、特に局所的皮下、腸内又は経口投与に、より特定すると結腸への送達に適している、態様11記載の医薬組成物。
(態様13)
態様11又は12記載の医薬組成物、並びに局所投与に適した送達装置、特に皮下、腸内又は経口の送達装置、より特定すると予め充填されたシリンジもしくは無針装置を備える該装置を含む、キット。
(態様14)
医薬品として使用するための、態様1〜9のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、又は態様10記載の単離された核酸分子の組合せ、又は態様11もしくは12記載の医薬組成物、又は態様13記載のキット。
(態様15)
臓器もしくは組織移植片拒絶反応、又は自己免疫疾患、特に関節リウマチ、全身性硬化症、多発性硬化症、1型糖尿病、自己免疫甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡、原発性シェーグレン症候群、並びに炎症性疾患、特に炎症性腸疾患(IBD)、より特定するとクローン病及び潰瘍性大腸炎、及び脳脊髄炎、並びにアレルギー性疾患、及び癌疾患及び移植に関連した疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療における、態様14記載の使用のための、態様1〜9のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、又は態様10記載の単離された核酸分子の組合せ、又は態様11もしくは12記載の医薬組成物、又は態様13記載のキット。
(態様16)
抗体、その抗原−結合断片又は抗体模倣分子からなる群から化合物を選択する方法であって:
i. 該化合物のCD127への、特にヒトCD127への、特にヒトCD127のドメインD1由来及び/又はドメインD2の2b部位由来のエピトープ配列への、結合能を試験する工程;
ii. 該化合物の存在下で、IL7により誘導されたIL7−Rシグナル伝達、特にSTAT−5リン酸化の阻害を試験する工程;
iii. 該化合物の存在下で、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼの活性化を試験する工程;
iv. 該化合物の存在下で、ERKシグナル伝達経路の活性化を試験する工程;
v. 該化合物の、少なくともCD127の、特にヒトCD127の、2b部位の第三のベータシートへの結合能を試験する工程:の少なくとも一つを含む又はこれらからなり、並びに任意に更に:
vi. 該化合物の存在下で、CD127の、サイトカイン受容体のγc共通鎖への結合を試験する工程;
vii. 該化合物の存在下で、CD127の内在化、及び/又はCD127のIL7−誘導性の内在化を試験する工程;
viii. 該化合物の存在下で、TSLPにより誘導された樹状細胞の成熟を試験する工程:の少なくとも一つを含み、
特にここで、CD127へ特異的に結合する化合物が、IL−7により誘導されたIL−7Rシグナル伝達のアンタゴニストであり、且つホスファチジルイノシトール3−キナーゼ及び/又はERKシグナル伝達経路の活性化を誘導しない化合物が選択される、方法。
Claims (29)
- CD127へ特異的に結合する抗体又はその抗原−結合断片であって:
配列番号:9;配列番号:10;配列番号:11;及び配列番号:12からなる群から選択される配列を含む抗体軽鎖又は該配列からなる抗体軽鎖可変ドメイン;及び
配列番号:7に示した配列からなる抗体重鎖可変ドメイン:を含む、前記抗体又はその抗原−結合断片。 - 前記CD127がヒトCD127である、請求項1記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 前記抗体が、ヒト化されたモノクローナル抗体であり、ここで抗体軽鎖定常ドメインが、ヒトカッパ軽鎖定常ドメインに由来し、かつここで抗体重鎖定常ドメインが、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4重鎖定常ドメインに由来する、請求項1又は2記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 前記軽鎖定常ドメインが配列番号:27又は28の配列からなる、請求項3記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 前記抗体重鎖定常ドメインが、配列番号:26の配列からなる、請求項3又は4記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 前記抗体軽鎖が、配列番号:12の配列を含むか、又は前記抗体軽鎖可変ドメインが、該配列からなる、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- IL−7により誘導されたIL−7Rシグナル伝達のアンタゴニストであり、かつホスファチジルイノシトール3−キナーゼ及び/又はERKシグナル伝達経路の活性化を誘導しない、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- CD127の2b部位から得られた配列を含むエピトープを認識し、及び/又はCD127のサイトカイン受容体のγc共通鎖への結合を破壊する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 少なくとも前記CD127の2b部位の第三のベータシートを認識する、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- CD127の内在化を誘導しないか、及び/又はCD127のIL7−誘導性の内在化を阻害する、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- TSLPにより誘導された樹状細胞の成熟を増大しない、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 持続性の作用及び/又は迅速作用を有する、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 前記迅速作用を有する、請求項12記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- バイオセンサー分析により測定することができる、5E−9 Mよりも低い親和定数KDで、ヒトCD127へ特異的に結合する、請求項1〜13のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片。
- 請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体又はその抗原−結合断片をコードしている単離された核酸分子;及び、配列番号:13の配列を含むか又は該配列からなる第二の単離された核酸分子の組合せ。
- 前記単離された核酸分子が、配列番号:15、配列番号:16、配列番号:17及び配列番号:18からなる群から選択された配列を含むか又は該配列からなる、請求項15記載の核酸分子の組合せ。
- メモリーT細胞反応による影響を受けた病理又は病的状態の治療に用いるための、請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、及び/又は請求項15又は16記載の単離された核酸分子の組合せを含む、医薬組成物。
- 局所投与に適している、請求項17記載の医薬組成物。
- 局所的皮下、腸内又は経口投与に適している、請求項18記載の医薬組成物。
- 結腸への送達に適している、請求項17記載の医薬組成物。
- 請求項17〜20記載の医薬組成物、及び局所投与に適した送達装置を含む、キット。
- 前記局所投与に適した送達装置が、皮下、腸内又は経口の送達装置である、請求項21記載のキット。
- 前記局所投与に適した送達装置が、予め充填されたシリンジもしくは無針装置である、請求項21記載のキット。
- 医薬品として使用するための、請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、又は請求項15又は16記載の単離された核酸分子の組合せ、又は請求項17〜20のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 臓器もしくは組織移植片拒絶反応、又は自己免疫疾患又は炎症性疾患から選択される疾患の予防又は治療に用いるための、請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、及び/又は請求項15又は16記載の単離された核酸分子の組合せ又は、請求項17〜20のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性硬化症、多発性硬化症、1型糖尿病、自己免疫甲状腺炎、全身性紅斑性狼瘡、又は原発性シェーングレン症候群である、請求項25記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、単離された核酸分子の組合せ又は、医薬組成物。
- 前記炎症性疾患が炎症性腸疾患(IBD)である、請求項25記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、単離された核酸分子の組合せ又は、医薬組成物。
- 前記炎症性疾患が、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び脳脊髄炎からなる群から選択される疾患である、請求項25記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、単離された核酸分子の組合せ又は、医薬組成物。
- アレルギー性疾患、及び癌疾患及び移植に関連した疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患の予防又は治療に用いるための、請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体もしくはその抗原−結合断片、及び/又は請求項15又は16記載の単離された核酸分子の組合せ又は、請求項17〜20のいずれか一項記載の医薬組成物。
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