JP6985440B2 - クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ - Google Patents
クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ Download PDFInfo
- Publication number
- JP6985440B2 JP6985440B2 JP2020025935A JP2020025935A JP6985440B2 JP 6985440 B2 JP6985440 B2 JP 6985440B2 JP 2020025935 A JP2020025935 A JP 2020025935A JP 2020025935 A JP2020025935 A JP 2020025935A JP 6985440 B2 JP6985440 B2 JP 6985440B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- cell
- cldn6
- antigen
- nucleic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102000003859 Claudin-6 Human genes 0.000 title claims description 260
- 108090000229 Claudin-6 Proteins 0.000 title claims description 260
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims description 256
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 title description 2
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 title description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 510
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 258
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 163
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 140
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 135
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 130
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 130
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 130
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 121
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 115
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 112
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 101
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 77
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 claims description 61
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 54
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 45
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 36
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 16
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 16
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 claims description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 14
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 9
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 6
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 claims description 6
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 claims description 4
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 3
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 claims 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 254
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 251
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 250
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 247
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 173
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 173
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 92
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 88
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 85
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 83
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 79
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 78
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 73
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 70
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 70
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 62
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 58
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 58
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 53
- 102000006707 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 50
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 41
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 36
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 35
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 32
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 32
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 31
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 28
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 26
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 24
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 23
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 22
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 22
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 22
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 21
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 21
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 241000894007 species Species 0.000 description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 18
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 18
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 18
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 17
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 16
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 16
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 15
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 15
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 15
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 15
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 14
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 description 13
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 12
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 12
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 12
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 12
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 12
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 11
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 10
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 10
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 10
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 9
- 102100028972 HLA class I histocompatibility antigen, A alpha chain Human genes 0.000 description 9
- 108010075704 HLA-A Antigens Proteins 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 8
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 8
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 8
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 8
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 8
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 8
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 8
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 8
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 7
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 7
- -1 aspartin Chemical compound 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 7
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 7
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 5
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 4
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 4
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 4
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 4
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 4
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 4
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 4
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 4
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 4
- 231100000384 autocytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001368 autocytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 102100029966 HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Human genes 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 3
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 101000924587 Mus musculus Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 3
- 101100096028 Mus musculus Smok1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- 208000033133 Testicular seminomatous germ cell tumor Diseases 0.000 description 3
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010073373 small intestine adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000024662 testicular seminoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 3
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 2
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 102100038423 Claudin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102100038447 Claudin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100026097 Claudin-9 Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 2
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000882908 Homo sapiens Claudin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000882890 Homo sapiens Claudin-4 Proteins 0.000 description 2
- 101000912661 Homo sapiens Claudin-9 Proteins 0.000 description 2
- 101000864089 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000930802 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000968032 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 3 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 2
- 101000899111 Homo sapiens Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010050017 Lung cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine group Chemical group [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12 OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108010053584 alpha-Globins Proteins 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 208000003373 basosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000011748 cell maturation Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003145 cytotoxic factor Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004041 dendritic cell maturation Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 201000002312 ileal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940076376 protein agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- LZOIGVDSAMDBIO-LXWJMTKESA-N (2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=CC=C1 LZOIGVDSAMDBIO-LXWJMTKESA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical group O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical group NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003170 Bronchiolo-Alveolar Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100495352 Candida albicans CDR4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 101150117674 Cd247 gene Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100039328 Endoplasmin Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000032320 Germ cell tumor of testis Diseases 0.000 description 1
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100028971 HLA class I histocompatibility antigen, C alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031618 HLA class II histocompatibility antigen, DP beta 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036242 HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036241 HLA class II histocompatibility antigen, DQ beta 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040505 HLA class II histocompatibility antigen, DR alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040485 HLA class II histocompatibility antigen, DRB1 beta chain Human genes 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010052199 HLA-C Antigens Proteins 0.000 description 1
- 108010093061 HLA-DPA1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010045483 HLA-DPB1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010086786 HLA-DQA1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010065026 HLA-DQB1 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010067802 HLA-DR alpha-Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010039343 HLA-DRB1 Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000812663 Homo sapiens Endoplasmin Proteins 0.000 description 1
- 101000930801 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010066345 MHC binding peptide Proteins 0.000 description 1
- 101710175243 Major antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010084333 N-palmitoyl-S-(2,3-bis(palmitoyloxy)propyl)cysteinyl-seryl-lysyl-lysyl-lysyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005161 RNA Caps Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000235346 Schizosaccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100225046 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) ecl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 108010083312 T-Cell Antigen Receptor-CD3 Complex Proteins 0.000 description 1
- 108700042075 T-Cell Receptor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- 102100037906 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Human genes 0.000 description 1
- 101710156660 T-cell surface glycoprotein CD3 zeta chain Proteins 0.000 description 1
- 210000000173 T-lymphoid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229930193936 anticarin Natural products 0.000 description 1
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000009172 cell transfer therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 101150058725 ecl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 210000002242 embryoid body Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001900 endoderm Anatomy 0.000 description 1
- 201000003908 endometrial adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000029382 endometrium adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009786 epithelial differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008202 epithelial morphogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 210000004475 gamma-delta t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002324 hematogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002861 immature t-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011502 immune monitoring Methods 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002743 insertional mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000006122 isoprenylation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 1
- 108091008020 response regulators Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 208000019694 serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 231100000617 superantigen Toxicity 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 1
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 1
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 1
- 208000002918 testicular germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000002689 xenotransplantation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464499—Undefined tumor antigens, e.g. tumor lysate or antigens targeted by cells isolated from tumor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3007—Carcino-embryonic Antigens
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
- G01N33/5047—Cells of the immune system
- G01N33/505—Cells of the immune system involving T-cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56966—Animal cells
- G01N33/56972—White blood cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/59—Reproductive system, e.g. uterus, ovaries, cervix or testes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Description
抗原特異的免疫療法は、感染性疾患または悪性疾患を抑制するために患者における特異的免疫応答を増強するまたは誘導することを目指す。ますます多くの病原体関連抗原および腫瘍関連抗原(TAA)が同定されることにより、免疫療法の適切な標的が幅広く収集されるに至った。これらの抗原に由来する免疫原性ペプチド(エピトープ)を提示する細胞は、能動免疫または受動免疫戦略のいずれかによって特異的に標的とすることができる。
ACTに基づく免疫療法は、低い前駆体頻度から臨床的に適切な細胞数までエクスビボで増殖させた後に非免疫受容者または自己宿主に移入される、以前に感作されたT細胞での受動免疫の1つの形態であると広く定義することができる。ACT実験に使用されてきた細胞型は、リンホカイン活性化キラー(LAK)細胞(Mule,J.J.et al.(1984)Science 225,1487−1489;Rosenberg,S.A.et al.(1985)N.Engl.J.Med.313,1485−1492)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)(Rosenberg,S.A.et al.(1994)J.Natl.Cancer Inst.86,1159−1166)、造血幹細胞移植(HSCT)後のドナーリンパ球ならびに腫瘍特異的T細胞株またはクローン(Dudley,M.E.et al.(2001)J.Immunother.24,363−373;Yee,C.et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 99,16168−16173)である。
ACTの限界を克服する1つのアプローチは、短期間のエクスビボ培養の間に定められた特異性を有する腫瘍反応性免疫受容体を発現するように再プログラム化し、患者への再注入する自己T細胞の養子移入である(Kershaw M.H.et al.(2013)Nature Reviews Cancer 13(8):525−41)。この戦略は、腫瘍反応性T細胞が患者に存在しない場合でも、ACTを様々な一般的悪性疾患に適用可能にする。T細胞の抗原特異性は全面的にTCR α鎖およびβ鎖のヘテロ二量体複合体に基づくので、クローン化されたTCR遺伝子のT細胞への移入は、対象とする任意の抗原へとそれらを再指向させる潜在的可能性を提供する。それゆえ、TCR遺伝子療法は、処置選択肢として自己リンパ球による抗原特異的免疫療法を開発するための魅力的な戦略を提供する。TCR遺伝子導入の主たる利点は、治療量の抗原特異的T細胞を数日以内に生成できることおよび患者の内因性TCRレパートリーには存在しない特異性を導入できることである。
キメラ抗原受容体(CAR)は、モノクローナル抗体の一本鎖可変フラグメント(scFv)を、T細胞活性化のための1つ以上のシグナル伝達ドメインから成る細胞内部分と組み合わせた、遺伝子操作された受容体である。CARはMHC非拘束的に天然抗原を認識し、それゆえどのようなHLA型であってもすべての個体で使用することができ、CD4+ならびにCD8+T細胞において機能性である。
多数の腫瘍関連抗原(TAA)の発見は、抗原特異的免疫療法という概念の根拠を提供した(Novellino,L.et al.(2005)Cancer Immunol.Immunother.54,187−207)。TAAは、その遺伝子不安定性に起因して腫瘍細胞上に発現される異常なタンパク質であり、正常細胞では全く発現しないかまたは発現が限られている。これらのTAAは、免疫系による悪性細胞の特異的認識をもたらすことができる。
(i)配列番号:6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択されるT細胞受容体α鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体α鎖、ならびに
(ii)配列番号:6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択されるT細胞受容体α鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体α鎖
から成る群より選択される。
(i)配列番号:7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27および29から成る群より選択されるT細胞受容体β鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体β鎖、ならびに
(ii)配列番号:7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27および29から成る群より選択されるT細胞受容体β鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体β鎖
から成る群より選択される。
(I)(i)配列番号:xのT細胞受容体α鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体α鎖、および
(ii)配列番号:x+1のT細胞受容体β鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体β鎖
[ここでxは、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択される]
を含むT細胞受容体、ならびに
(II)(i)配列番号:xのT細胞受容体α鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体α鎖、および
(ii)配列番号:x+1のT細胞受容体β鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体β鎖
[ここでxは、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択される]
を含むT細胞受容体
から成る群より選択されるT細胞受容体に関する。
NH2−シグナルペプチド−CLDN6に対する結合ドメイン−スペーサー領域−膜貫通ドメイン−T細胞シグナル伝達ドメイン−COOH
を含む。
(i)本発明のペプチド、
(ii)本発明の核酸、
(iii)本発明の細胞、
(iv)本発明の免疫反応性細胞、
(v)本発明の結合物質、
(vi)本発明のT細胞受容体、および
(vi)本発明の人工T細胞受容体
の1つ以上を含む医薬組成物に関する。
(a)被験体から単離したT細胞を含む試料を、
(i)本発明のペプチド、
(ii)本発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む本発明の核酸、および
(iii)前記核酸を含む本発明の細胞または本発明のペプチドもしくはそのプロセシング産物を提示する本発明の細胞
の1つ以上と共にインキュベートする工程、ならびに
(b)T細胞の特異的活性化を検出し、そこから前記被験体における免疫応答の存在または不在を判定する工程
を含み得る。
(i)VHは配列番号:30によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:31によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(ii)VHは配列番号:32によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:33によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(iii)VHは配列番号:34によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:35によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(iv)VHは配列番号:36によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:37によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(v)VHは配列番号:32によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:31によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(vi)VHは配列番号:32によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:38によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む、
(vii)VHは配列番号:32によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:39によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む。
VHは配列番号:32によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含み、およびVLは配列番号:39によって表されるアミノ酸配列またはそのフラグメントを含む。
以下、実施形態の例を付記する。
1. 配列番号:3、4および5から成る群より選択されるアミノ酸配列または前記アミノ酸配列の変異体を含むペプチド。
2. 100以下、50以下、20以下または10以下のアミノ酸長である、1.に記載のペプチド。
3. 配列番号:3、4および5から成る群より選択されるアミノ酸配列または前記アミノ酸配列の変異体から成る、1.または2.に記載のペプチド。
4. 1.から3.のいずれかに記載のペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
5. 組換え核酸である、4.に記載の核酸。
6. 4.または5.に記載の核酸を含む細胞。
7. 1.から3.のいずれかに記載のペプチドまたはそのプロセシング産物を提示する細胞。
8. 1.から3.のいずれかに記載のペプチドと反応性である免疫反応性細胞。
9. 場合によりMHC分子との複合体中で、1.に記載のペプチドに結合する結合物質。
10. 場合によりMHC分子との複合体中で、1.に記載のペプチドに結合し、および好ましくは前記ペプチドと反応性であるT細胞受容体、または前記T細胞受容体のポリペプチド鎖。
11. T細胞受容体α鎖または前記T細胞受容体α鎖を含むT細胞受容体であって、ここで前記T細胞受容体α鎖が、
(i)配列番号:6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択されるT細胞受容体α鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体α鎖、ならびに
(ii)配列番号:6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択されるT細胞受容体α鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体α鎖
から成る群より選択される、T細胞受容体α鎖または前記T細胞受容体α鎖を含むT細胞受容体。
12. T細胞受容体β鎖または前記T細胞受容体β鎖を含むT細胞受容体であって、ここで前記T細胞受容体β鎖が、
(i)配列番号:7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27および29から成る群より選択されるT細胞受容体β鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体β鎖、ならびに
(ii)配列番号:7、9、11、13、15、17、19、21、23、25、27および29から成る群より選択されるT細胞受容体β鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体β鎖
から成る群より選択される、T細胞受容体β鎖または前記T細胞受容体β鎖を含むT細胞受容体。
13. (I)(i)配列番号:xのT細胞受容体α鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体α鎖、および
(ii)配列番号:x+1のT細胞受容体β鎖またはその変異体のCDR配列の少なくとも1つ、好ましくは2つ、より好ましくは3つ全部を含むT細胞受容体β鎖
[ここでxは、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択される]
を含むT細胞受容体、ならびに
(II)(i)配列番号:xのT細胞受容体α鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体α鎖、および
(ii)配列番号:x+1のT細胞受容体β鎖配列もしくはそのフラグメント、または前記配列もしくはフラグメントの変異体を含むT細胞受容体β鎖
[ここでxは、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26および28から成る群より選択される]
を含むT細胞受容体
から成る群より選択されるT細胞受容体。
14. クローディン6(CLDN6)に結合する人工T細胞受容体。
15. CLDN6の細胞外ドメインに結合する、14.に記載の人工T細胞受容体。
16. 前記結合が特異的結合である、14.または15.に記載の人工T細胞受容体。
17. CLDN6に対する結合ドメインを含む、14.から16.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
18. 前記CLDN6に対する結合ドメインが、前記人工T細胞受容体のエキソドメインに含まれる、17.に記載の人工T細胞受容体。
19. 前記CLDN6に対する結合ドメインが、CLDN6抗体の一本鎖可変フラグメント(scFv)を含む、17.または18.に記載の人工T細胞受容体。
20. 前記CLDN6に対する結合ドメインが、CLDN6に特異性を有する免疫グロブリンの重鎖の可変領域(VH)(VH(CLDN6))およびCLDN6に特異性を有する免疫グロブリンの軽鎖の可変領域(VL)(VL(CLDN6))を含む、17.から19.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
21. 前記重鎖可変領域(VH)と対応する軽鎖可変領域(VL)がペプチドリンカーによって、好ましくはアミノ酸配列(GGGGS)3を含むペプチドリンカーによって連結されている、20.に記載の人工T細胞受容体。
22. 前記CLDN6に対する結合ドメインが、配列番号:32によって表されるアミノ酸配列もしくはそのフラグメント、または前記アミノ酸配列もしくはフラグメントの変異体を含むVH(CLDN6)を含有する、17.から21.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
23. 前記CLDN6に対する結合ドメインが、配列番号:33、38もしくは39によって表されるアミノ酸配列もしくはそのフラグメント、または前記アミノ酸配列もしくはフラグメントの変異体を含むVL(CLDN6)を含有する、17.から22.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
24. 前記CLDN6に対する結合ドメインが、配列番号:32によって表されるアミノ酸配列もしくはそのフラグメント、または前記アミノ酸配列もしくはフラグメントの変異体を含むVH(CLDN6)および配列番号:39によって表されるアミノ酸配列もしくはそのフラグメント、または前記アミノ酸配列もしくはフラグメントの変異体を含むVL(CLDN6)を含有する、17.から23.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
25. 前記CLDN6に対する結合ドメインが、配列番号:40によって表されるアミノ酸配列もしくはそのフラグメント、または前記アミノ酸配列もしくはフラグメントの変異体を含む、17.から24.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
26. 膜貫通ドメインを含む、14.から25.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
27. T細胞シグナル伝達ドメインを含む、14.から26.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
28. 前記T細胞シグナル伝達ドメインが、場合によりCD28と組み合わせて、CD3−ζ、好ましくはCD3−ζのエンドドメインを含む、27.に記載の人工T細胞受容体。
29. 新生タンパク質を小胞体内に向かわせるシグナルペプチドを含む、14.から28.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
30. 前記CLDN6に対する結合ドメインを前記膜貫通ドメインに連結するスペーサー領域を含む、14.から29.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
31. 構造:
NH2−シグナルペプチド−CLDN6に対する結合ドメイン−スペーサー領域−膜貫通ドメイン−T細胞シグナル伝達ドメイン−COOH
を含む、14.から30.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
32. 配列番号:46に従うアミノ酸配列もしくはそのフラグメント、または前記アミノ酸配列もしくはフラグメントの変異体を含む、14.から31.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
33. 10.から13.のいずれかに記載のT細胞受容体鎖もしくはT細胞受容体をコードする、または14.から32.のいずれかに記載の人工T細胞受容体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
34. 10.から13.のいずれかに記載のT細胞受容体鎖もしくはT細胞受容体または14.から32.のいずれかに記載の人工T細胞受容体を含む、および/または前記T細胞受容体鎖もしくはT細胞受容体をコードするまたは前記人工T細胞受容体をコードするヌクレオチド配列を含有する核酸を含む、細胞。
35. 33.に記載の核酸でT細胞を形質導入する工程を含む、免疫反応性細胞を作製する方法。
36. (i)1.から3.のいずれかに記載のペプチド、
(ii)4.、5.および33.のいずれかに記載の核酸、
(iii)6.、7.および35.のいずれかに記載の細胞、
(iv)8.に記載の免疫反応性細胞、
(v)9.に記載の結合物質、
(vi)10.から13.のいずれかに記載のT細胞受容体、ならびに
(vi)14.から32.のいずれかに記載の人工T細胞受容体
の1つ以上を含む医薬組成物。
37. 医薬的に許容される担体をさらに含む、36.に記載の医薬組成物。
38. 36.または37.に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、癌疾患を処置するまたは予防する方法。
39. 治療法における使用、特に癌を処置するまたは予防するうえでの使用のための、1.から3.のいずれかに記載のペプチド、4.、5.および33.のいずれかに記載の核酸、6.、7.および35.のいずれかに記載の細胞、8.に記載の免疫反応性細胞、9.に記載の結合物質、10.から13.のいずれかに記載のT細胞受容体、または14.から32.のいずれかに記載の人工T細胞受容体。
40. 被験体において免疫応答を誘導する方法であって、36.に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む方法。
41. T細胞を、1.から3.のいずれかに記載のペプチド、4.もしくは5.に記載の核酸および/または6.もしくは7.に記載の細胞の1つ以上と接触させることを含む、T細胞を刺激する、プライミングするおよび/または増殖させる方法。
42. 被験体において癌細胞を死滅させる方法であって、1.から3.のいずれかに記載のペプチド、4.、5.および33.のいずれかに記載の核酸、6.、7.および35.のいずれかに記載の細胞、8.に記載の免疫反応性細胞、9.に記載の結合物質、10.から13.のいずれかに記載のT細胞受容体、または14.から32.のいずれかに記載の人工T細胞受容体の治療有効量を前記被験体に提供する工程を含む方法。
43. 被験体における免疫応答を判定する方法であって、前記被験体から単離した生物学的試料中で1.から3.のいずれかに記載のペプチドと反応性のT細胞を測定することを含む方法。
実験材料および方法
細胞株および試薬
ヒト慢性骨髄性白血球細胞株K562(Lozzio,C.B.& Lozzio,B.B(1975),Blood 45,321−334)を標準的な条件下で培養した。HLA−A*0201で安定にトランスフェクトしたK562細胞(Britten,C.M.et al.(2002),J.Immunol.Methods 259,95−110)(例えばK562−A*0201と称される)を検証アッセイに使用した。初代ヒト新生児包皮線維芽細胞株CCD−1079Sk(ATCC No.CRL−2097)を製造者の指示に従って培養した。
PBMCをFicoll−Hypaque(Amersham Biosciences,Uppsala,Sweden)密度勾配遠心分離によってバフィーコートから単離した。HLAアレロタイプをPCR標準法によって決定した。単球を抗CD14マイクロビーズ(Miltenyi Biotech,Bergisch−Gladbach,Germany)で濃縮した。未熟DC(iDC)を、Kreiter et al.(2007),Cancer Immunol.Immunother.,CII,56,1577−87に記載されているようにサイトカイン添加培地中で単球を5日間分化させることによって得た。
クローディン6またはHIV−gagの配列に対応する11のアミノ酸オーバーラップを有するN末端およびC末端遊離15量体ペプチドのプール(抗原ペプチドプールと称する)を標準的な固相化学(JPT GmbH,Berlin,Germany)によって合成し、DMSOに溶解して、最終濃度を0.5mg/mlにした。9量体ペプチドをPBS 10%DMSOに再溶解した。刺激細胞をパルスするため、細胞を、種々のペプチド濃度を用いて培地中で37℃にて1時間インキュベートした。
すべての構築物は、以前に記述されているpST1−sec−insert−2βgUTR−A(120)−Sap1プラスミド(Holtkamp,S.et al.(2006),Blood 108,4009−4017)の変異体である。ヒトTCR鎖をコードするプラスミドを得るため、TCR−αまたはTCR−β1およびTCR−β2定常領域をコードするcDNAをヒトCD8+T細胞から増幅し、この骨格にクローニングした。マウスTCR鎖をコードするプラスミドの作製のために、TCR−α、TCR−β1およびTCR−β2定常領域をコードするcDNAを商業的供給者から調達し、同様にクローニングした(それぞれGenBankアクセッション番号M14506、M64239およびX67127)。特異的V(D)J PCR産物をそのようなカセットに導入し、完全長TCR鎖(pST1−ヒト/マウスTCRαβ−2βgUTR−A(120)と称する)を生成した。
IVT RNAの作製を、以前に記述されているように(Holtkamp,S.et al.(2006),Blood 108,4009−4017)実施し、予冷した4mmギャップの滅菌電気穿孔キュベット(Bio−Rad Laboratories GmbH,Munich,Germany)においてX−VIVO 15培地(Lonza,Basel,Switzerland)に懸濁した細胞に添加した。Gene−Pulser−II装置(Bio−Rad Laboratories GmbH,Munich,Germany)で電気穿孔を実施した(T細胞:450V/250μF;IVSB T細胞:350V/200μF;SupT1(ATCC No.CRL−1942):300V/200μF;ヒトDC:300V/150μF;K562:200V/300μF)。
A2/DR1マウス(Pajot A.et al.(2004),Eur.J.Immunol.34,3060−69)のT細胞を、抗原をコードするIVT RNAを使用した反復リンパ節内免疫により、対象とする抗原に対してインビボでプライミングした(Kreiter S.et al.(2010),Cancer Research 70,9031−40)。リンパ節内免疫のために、マウスをキシラジン/ケタミンで麻酔した。鼠径部リンパ節を外科的に露出させ、リンガー液およびRNアーゼ不含水に希釈したRNA 10μL(20μg)を、超微細針(31G、BD Biosciences)を備えた使い捨て0.3mlシリンジを使用して緩やかに注射し、創傷を閉鎖した。6回の免疫サイクル後、マウスを犠死させ、脾細胞を単離した。
無菌条件下での切開後、脾臓を、PBSを含有するファルコンチューブに移した。鉗子で脾臓を機械的に分断し、セルストレーナー(40μm)を用いて細胞懸濁液を得た。脾細胞をPBSで洗浄し、遠心分離して、赤血球の溶解のために低張緩衝液に再懸濁した。室温で5分間インキュベートした後、培地またはPBS 20〜30mlを添加して反応を停止させた。脾細胞を遠心分離し、PBSで2回洗浄した。
抗原特異的再刺激のために、免疫A2/DR1マウスからの2.5×106/ウェルの脾細胞を24穴プレートに接種し、対象とする抗原または対照抗原をコードするオーバーラッピングペプチドのプールでパルスした。24時間のインキュベーション後、細胞を採取し、FITC結合抗CD3抗体、PE結合抗CD4抗体、PerCP−Cy5.5結合抗CD8抗体およびDylight−649結合抗CD137抗体で染色した。BD FACS Ariaフローサイトメータ(BD Biosciences)で選別を実施した。CD137、CD3およびCD8に陽性の細胞を選別し、各ウェルにつき1細胞を、ヒトCCD−1079Sk細胞をフィーダー細胞として含む96穴V底プレート(Greiner Bio−One)に採取し、4℃で遠心分離して、直ちに−80℃で保存した。
選別したT細胞からのRNAを、RNeasy Micro Kit(Qiagen,Hilden,Germany)を用いて供給者の指示に従って抽出した。修正BD SMARTプロトコルをcDNA合成のために使用した:BD PowerScript Reverse Transcriptase(BD Clontech,Mountain View,CA)を、一本鎖合成反応のプライミングのためのオリゴ(dT)−T−primer longならびに逆転写酵素の末端トランスフェラーゼ活性による伸長した鋳型の作製および鋳型スイッチを可能にするオリゴ(リボG)配列を導入するTS−short(Eurogentec S.A.Seraing,Belgium)と組み合わせた(Matz,M.et al.(1999)Nucleic Acids Res.27,1558−1560)。製造者の指示に従って合成した一本鎖cDNAを、dNTP 200μMの存在下に5U PfuUltra Hotstart High−Fidelity DNA Polymerase(Stratagene,La Jolla,CA)およびTS−PCRプライマー0.48μMでの21サイクルの増幅に供した(サイクリング条件:95℃ 2分、94℃ 30秒、65℃ 30秒、72℃ 1分、72℃ 6分の最終伸長)。TCR遺伝子の増幅の成功をヒトまたはマウスTCR−β定常領域特異的プライマーで制御し、強いバンドが検出された場合のみ、連続的なクローン型特異的ヒトまたはマウスVα−PCR/Vβ−PCRを実施した。
ヒトTCRコンセンサスプライマーの設計のために、ImMunoGeneTics(IMGT)データベース(http://www.imgt.org)に列挙されている67個のTCR−Vβ遺伝子および54個のTCR−Vα遺伝子(オープンリーディングフレームおよび偽遺伝子)全部を、それらの対応するリーダー配列と共にBioEdit Sequence Alignment Editor(例えばhttp://www.bio−soft.net)で整列した。最大3個の縮重塩基、40〜60%のGC含量および3'末端にGまたはCを有する24〜27bp長の正プライマーを、できるだけ多くのリーダー配列にアニーリングするように設計し、数少ない制限酵素部位およびコザック配列を特徴とする15bpの5'伸長を備えさせた。逆プライマーは、定常領域遺伝子の第1エクソンにアニーリングし、プライマーTRACex1_asはCαのアミノ酸7〜16に対応する配列に結合し、TRBCex1_asはCβ1およびCβ2のアミノ酸(aa)8〜16に対応する配列に結合するように設計した。どちらのオリゴヌクレオチドも5'リン酸を用いて合成した。プライマーを同じアニーリング温度で2〜5個の正オリゴのプールにまとめた。
単離されたT細胞からのあらかじめ増幅したcDNA 3〜6μlを、0.6μM Vα/Vβ特異的オリゴプール、0.6μM CαまたはCβオリゴ、200μM dNTPおよび5U Pfuポリメラーゼの存在下で40サイクルのPCRに供した(サイクリング条件:95℃ 2分、94℃ 30秒、アニーリング温度30秒、72℃ 1分、72℃ 6分の最終伸長時間)。Qiagenのキャピラリー電気泳動システムを使用してPCR産物を分析した。400〜500bpのバンドを有する試料をアガロースゲルでサイズ分画し、バンドを切り出して、Gel Extraction Kit(Qiagen,Hilden,Germany)を使用して精製した。TRBCex1_asおよびmTRBCex1_asプライマーがそれぞれ、ヒトおよびマウスにおけるTCR定常領域遺伝子β1およびβ2の両方にそれぞれマッチするので、V(D)Jドメインおよびβ定常領域の両方の配列を明らかにするために配列解析を実施した。DNAを消化し、完全なTCR−α/β鎖のために適切な骨格を含むIVTベクターにクローニングした。
トランスフェクトTCR遺伝子の細胞表面発現を、適切な可変領域ファミリーまたはTCR β鎖の定常領域に対するPE結合抗TCR抗体(Beckman Coulter Inc.,Fullerton,USA)およびFITC/APC標識抗CD8/抗CD4抗体(BD Biosciences)を使用してフローサイトメトリによって分析した。トランスフェクトCARの細胞表面発現を、すべてのCLDN6−CAR構築物に含まれるscFvフラグメントを認識するDylight−650結合イディオタイプ特異的抗体(Ganymed Pharmaceuticals)を使用して分析した。FITC標識HLAクラスII特異的抗体(Beckman Coulter Inc.,Fullerton,USA)およびPE標識HLAクラスI特異的抗体(BD Biosciences)での染色によってHLA抗原を検出した。標的細胞上のCLDN6表面発現を、Alexa−Fluor647結合CLDN6特異的抗体(Ganymed Pharmaceuticals)での染色によって分析した。FACS Divaソフトウェアを使用してFACS CANTO IIフローサイトメータ(BD Biosciences)でフローサイトメトリ分析を実施した。
細胞媒介性細胞傷害の評価のために、51Cr放出の代替法および最適化として生物発光に基づくアッセイを確立した。標準的なクロム放出アッセイと異なり、このアッセイは、共インキュベーション後に生存可能なルシフェラーゼ発現標的細胞の数を計算することによってエフェクター細胞の溶解活性を測定する。標的細胞を、ホタルホティナス・ピラリス(Photinus pyralis)(EC 1.13.12.7)からのホタルルシフェラーゼをコードするルシフェラーゼ遺伝子で安定にまたは一過性にトランスフェクトした。ルシフェラーゼはルシフェリンの酸化を触媒する酵素である。反応はATP依存性であり、2段階で起こる:
ルシフェリン+ATP → ルシフェリルアデニレート+PP i
ルシフェリルアデニレート+O 2 → オキシルシフェリン+AMP+光
(1−(CPSexp−CPSmin)/(CPSmax−CPSmin)))×100。
マイクロタイタープレート(Millipore,Bedford,MA,USA)を抗IFNγ抗体1−D1k(Mabtech,Stockholm,Sweden)で室温にて一晩被覆し、2%ヒトアルブミン(CSL Behring,Marburg,Germany)でブロックした。電気穿孔の24時間後、2〜5×104/ウェルの抗原提示刺激細胞を0.3〜3×105/ウェルのTCRトランスフェクトCD4+またはCD8+エフェクター細胞と共に3組接種した。プレートを一晩インキュベートし(37℃、5%CO2)、PBS 0.05%Tween 20で洗浄して、抗IFNγビオチン化mAB 7−B6−1(Mabtech)と共に1μg/mlの最終濃度で37℃にて2時間インキュベートした。アビジン結合ホースラディッシュペルオキシダーゼH(Vectastain Elite Kit;Vector Laboratories,Burlingame,USA)をウェルに添加し、室温で1時間インキュベートして、3−アミノ−9−エチルカルバゾール(Sigma,Deisenhofen,Germany)で発色させた。
CD8+T細胞をTCRまたはCAR RNAでトランスフェクトし、CFSE 2.5μMで標識した。標識T細胞を洗浄し、RNAトランスフェクト自己単球またはiDCと共培養した(E:T(エフェクター細胞:標的(腫瘍)細胞)=10:1)。共培養の4日後、細胞を採取し、細胞分裂後の娘細胞内のCFSE蛍光の漸進的半減に基づきフローサイトメトリによって増殖を分析した。
CLDN6−CARまたは陰性対照として使用した無関係な腫瘍抗原に対するCARの安定発現のために、レトロウイルスSINベクターES12.6を使用した(図19)。
マウス養子細胞移入(ACT)実験のために、ヒトTリンパ球を、2時間のプラスチック接着後に単球の除去によって健常ドナーのPBMCから濃縮した。Tリンパ球を、5%ヒトAB血清(Invitrogen)、100U/ml IL2(Proleukin S,Novartis)、20ng/ml IL7(Miltenyi)、10ng/ml IL15(Miltenyi)を添加したX−Vivo15(Lonza)培地で培養し、磁気抗CD3/抗CD28ビーズ(Dynabeads;Invitrogen)を用いて1:3のCD3細胞対ビーズ比で刺激して、刺激後3日目と4日目にレトロウイルス上清で形質導入した。5%ヒトAB血清、300U/ml IL2、20ng/ml IL7および10ng/ml IL15を添加したX−Vivo15培地で細胞を増殖させた。37℃、5%CO2、95%相対湿度でのインキュベーション(図20)。
1×107のOV90−SC12ヒト卵巣腫瘍細胞を8〜14週齢のNOD.Cg−Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)マウス(The Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)に皮下注射することによって異種移植腫瘍を確立した。4日後、マウスを1×107のCAR形質導入T細胞(20〜37%CAR陽性)の単回静脈内注射で処置した。カリパスを使用した体積測定によって腫瘍モニタリングを週1回実施した(図21(a))。
クローディン6に特異的な高親和性HLA−A*02拘束性マウスTCRの単離
A2/DR1マウスにおけるCLDN6の免疫原性を、CLDN6をコードするIVT−RNAでの反復リンパ節内免疫によって検証し、これらのマウスの脾細胞をCLDN6特異的T細胞の単離およびその後の対応するTCR遺伝子のクローニングのために使用した(図5)。免疫マウスの脾細胞を、CLDN6特異的T細胞の誘導の成功およびエクスビボでの予測されたHLA−A*02結合CLDN6ペプチドに対するそれらの反応性に関してIFNγ−ELISPOTアッセイによって分析した(図6)。
CLDN6 91−99に特異的なマウスTCRの比較試験
すべてHLA−A*02拘束性エピトープCLDN6−91−99を認識する合計6のマウスTCRを同定した。このエピトープが天然にプロセシングされ、内因性にCLDN6を発現する腫瘍細胞株によって提示されることを確認するため、および同定されたマウスTCRの、そのような細胞の死滅を媒介する潜在能を評価するために、ルシフェラーゼに基づく細胞傷害アッセイを実施した。ヒト予備活性化CD8+T細胞をTCR RNAでトランスフェクトし、表面発現をフローサイトメトリによって分析した(図9)。マウスTCR−β鎖の定常ドメインに特異的な蛍光色素結合抗体での染色によって示されたように、RNA移入後にすべてのマウスTCRが高い割合のヒトCD8+T細胞上に発現された。TCRトランスフェクトT細胞を、CLDN6発現腫瘍細胞株PA1(奇形腫)およびNIH−Ovcar3(卵巣癌)と共にルシフェラーゼに基づく細胞傷害アッセイに供した。CLND6陰性乳癌細胞株MDA−MB−231を陰性対照として使用した。すべてのTCRが、PA1の38〜94%およびNIH−Ovcar3の29〜76%に及ぶCLDN6発現腫瘍細胞株の効率的な溶解を媒介し、一方非トランスフェクトT細胞では溶解は全く観察できなかった(図10)。mTCRCD8−CLDN6 No.1、No.8またはNo.18を使用した場合、大部分の標的細胞が溶解した。
クローディン6特異的CARの作製およびインビトロ検証
CLDN6を発現する標的細胞上のCLDN6を特異的に標的とする2つの異なるCAR形式を評価した。その1つは、マウスTCRβ鎖の定常ドメインとscFvの結合およびTCRα鎖の定常ドメインの共発現に基づく新規形式(CAR/Cα)である(Voss RH et al.,(2011)Molecular Therapy 19,supplement,S86)(図3)。2番目の形式は、それぞれCD3ζおよびCD28のシグナル伝達および共刺激部分を含む古典的第2世代CAR(CAR−28ζ)である。CD28エンドドメイン内のlck結合部分の欠失は、CAR係合後のIL2分泌を排除し、制御性T細胞の誘導を妨げる(Kofler D.M.et al.,(2011)Molecular Therapy 19(4),760−767)。CARの細胞外部分内のIgG1 Fc「スペーサー」ドメインの修飾は、「オフターゲット」活性化および先天性免疫応答の意図せぬ開始を回避する(Hombach A.et al.,(2010)Gene Therapy 17,1206−1213)。
前臨床および臨床試験のためのCLDN6−CAR−28ζリード構造選択
抗原認識を担うCLDN6−CAR−28ζ scFvフラグメントは不対システインを含む。そのような遊離システインは、特定の状況下でCARタンパク質のミスフォールディングまたはジスルフィド結合の形成による他のシステインとの望ましくない相互作用をもたらし得るので、このシステインを排除し、セリン、グリシンまたはアラニンに交換することを決定した。
CLDN6−CARのインビボ抗腫瘍活性
CLDN6発現腫瘍細胞株に対する抗腫瘍活性をインビトロで決定した後、腫瘍担持マウスにおける抗腫瘍能を測定した。そのため、CLDN6−CAR形質導入ヒトT細胞の潜在能を、異種移植モデルにおいて無関係な腫瘍抗原に対する対照CARで形質導入したT細胞および非形質導入T細胞と比較した。ヒト卵巣癌細胞株OV90−SC12の合計1×107細胞をNSGマウスに皮下注射した。腫瘍移植の4日後にマウスを1×107のCAR形質導入T細胞の単回静脈内注射で処置した。カリパスを使用した体積測定によって腫瘍モニタリングを週1回実施した。CLDN6−CAR形質導入T細胞でのマウスの処置は、無関係な腫瘍抗原−CAR形質導入T細胞、非形質導入T細胞で処置した対照群またはT細胞を摂取しなかった群と比較して腫瘍増殖を有意に遅らせた(図21(b)および(c))。
CLDN6発現標的細胞に応答したCLDN6−CAR T細胞のインビトロ増殖
RNA免疫による内因性T細胞の増殖と同様に、天然CLND6を提供するための標的細胞のRNAワクチン接種を用いたCAR T細胞の刺激および増殖をインビトロ増殖アッセイによって分析した。CD8+T細胞を、CLDN6または陰性対照として無関係な腫瘍抗原に対するCARをコードするIVT−RNAでトランスフェクトし、CFSE(カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル)で標識して、CLDN6トランスフェクト自己iDCと共に4日間共培養した(図22)。CLDN6トランスフェクトiDCに応答してほぼすべてのCD8+T細胞のCLDN6−CAR媒介性増殖を観察することができ(95%)、一方無関係な腫瘍抗原CARトランスフェクトT細胞に関してはバックグラウンド増殖(1.5%)しか観察できず、増殖はCAR骨格に依存するのではなく、CLDN6特異的であることを示した。
A2−1 (aa 91−99)
ALFGLLVYL
TLLGWVNGL
QILGVVLTL
TCRCD8−mCl6#1:
配列番号:6; > Vα9N.3 J13 C
MLLALLSVLGIHFLLRDAQAQSVTQPDARVTVSEGASLQLRCKYSYFGTPYLFWYVQYPRQGLQLLLKYYPGDPVVQGVNGFEAEFSKSNSSFHLRKASVHWSDWAVYFCAVSMSSGTYQRFGTGTKLQVVPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MRVRLISAVVLCFLGTGLVDMKVTQMPRYLIKRMGENVLLECGQDMSHETMYWYRQDPGLGLQLIYISYDVDSNSEGDIPKGYRVSRKKREHFSLILDSAKTNQTSVYFCASSSQNQDTQYFGPGTRLLVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:8; > Vα6N.6 J23 C
MDSFPGFVAVILLILGRTHGDSVTQTEGQVTVSESKSLIINCTYSATSIGYPNLFWYVRYPGEGLQLLLKVITAGQKGSSRGFEATYNKEATSFHLQKASVQESDSAVYYCALNNQGKLIFGQGTKLSIKPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MGSRLFFVLSSLLCSKHMEAAVTQSPRNKVAVTGGKVTLSCNQTNNHNNMYWYRQDTGHGLRLIHYSYGAGSTEKGDIPDGYKASRPSQENFSLILELATPSQTSVYFCASGGDSQNTLYFGAGTRLSVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:18; > Vα16N J6 C
MLILSLLGAAFGSICFAATSMAQKVTQTQTSISVVEKTTVTMDCVYETRDSSYFLFWYKQTASGEIVFLIRQDSYKKENATVGHYSLNFQKPKSSIGLIITATQIEDSAVYFCAMRDSSGGNYKPTFGKGTSLVVHPYIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MGSIFLSCLAVCLLVAGPVDPKIIQKPKYLVAVTGSEKILICEQYLGHNAMYWYRQSAKKPLEFMFSYSYQKLMDNQTASSRFQPQSSKKNHLDLQITALKPDDSATYFCASSQEDWGSQNTLYFGAGTRLSVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:28; > Vα6N.7 or Vα6D.7_4 J26 C
MDSFPGFMTVMLLIFTRAHGDSVTQTEGQVALSEEDFLTIHCNYSASGYPALFWYVQYPGEGPQFLFRASRDKEKGSSRGFEATYDKGTTSFHLRKASVQESDSAVYYCALGNNYAQGLTFGLGTRVSVFPYIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MGSRLFFVVLILLCAKHMEAAVTQSPRSKVAVTGGKVTLSCHQTNNHDYMYWYRQDTGHGLRLIHYSYVADSTEKGDIPDGYKASRPSQENFSLILELASLSQTAVYFCASSTGNERLFFGHGTKLSVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS
配列番号:10; > Vα16N J13 C
MLILSLLGAAFGSICFATSMAQKVTQTQTSISVVEKTTVTMDCVYETRDSSYFLFWYKQTASGEIVFLIRQDSYKKENATVGHYSLNFQKPKSSIGLIITATQIEDSAVYFCAMREAANSGTYQRFGTGTKLQVVPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MGSIFLSCLAVCLLVAGPVDPKIIQKPKYLVAVTGSEKILICEQYLGHNAMYWYRQSAKKPLEFMFSYSYQKLMDNQTASSRFQPQSSKKNHLDLQITALKPDDSATYFCASSQQNSGNTLYFGEGSRLIVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS
配列番号:20; > Vα13D.4_03 J42 C
MKRLVCSLLGLLCTQVCWVKGQQVQQSPASLVLQEGENAELQCNFSSTATRLQWFYQRPGGSLVSLLYNPSGTKHTGRLTSTTVTKERRSSLHISSSQTTDSGTYFCAMSSNSGGSNAKLTFGKGTKLSVKSNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MGCRLLSCVAFCLLGIGPLETAVFQTPNYRVTRVGNEVSFNCEQTLDHNTMYWYKQDSKKLLKIMFSYNNKQLIVNETVPRRFSPQSSDKAHLNLRIKSVELEDSAVYLCASSDWGDSYEQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:12; > Vα3.3 J50 C
MKTVTGPLFLCFWLQLNCVSRGEQVEQRPPHLSVREGDSAVITCTYTDPNSYYFFWYKQEPGASLQLLMKVFSSTEINEGQGFTVLLNKKDKRLSLNLTAAHPGDSAAYFCAVESSSFSKLVFGQGTSLSVVPNIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MATRLLCYTVLCLLGARILNSKVIQTPRYLVKGQGQKAKMRCIPEKGHPVVFWYQQNKNNEFKFLINFQNQEVLQQIDMTEKRFSAECPSNSPCSLEIQSSEAGDSALYLCASSLTGGAQDTQYFGPGTRLLVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:22; > Vα16N J22 C
MLILSLLGAAFGSICFAATSMAQKVTQTQTSISVVEKTTVTMDCVYETRDSSYFLFWYKQTASGEIVFLIRQDSYKKENATVGHYSLNFQKPKSSIGLIITATQIEDSAVYFCAMRVASSGSWQLIFGSGTQLTVMPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MGSIFLSCLAVCLLVAGPVDPKIIQKPKYLVAVTGSEKILICEQYLGHNAMYWYRQSAKKPLEFMFSYSYQKLMDNQTASSRFQPQSSKKNHLDLQITALKPDDSATYFCASSQGDNNYAEQFFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:14; > Vα4N.4 or Vα4D.4_03 J6 C
MQRNLVAVLGILWVQICWVRGDQVEQSPSALSLHEGTGSALRCNFTTTMRAVQWFRKNSRGSLINLFYLASGTKENGRLKSAFDSKERYSTLHIRDAQLEDSGTYFCAAEGGGNYKPTFGKGTSLVVHPYIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MLYSLLAFLLGMFLGVSAQTIHQWPVAEIKAVGSPLSLGCTIKGKSSPNLYWYWQATGGTLQQLFYSITVGQVESVVQLNLSASRPKDDQFILSTEKLLLSHSGFYLCAWSPPINTEVFFGKGTRLTVVEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSTLVVMAMVKRKNS
配列番号:24; > Vα3.1 J39 C
MKTVTGPLLLCFWLQLNCVSRGEQVEQRPPHLSVREGDSAIIICTYTDSATAYFSWYKQEAGAGLQLLMSVLSNVDRKEEQGLTVLLNKKDKRLSLNLTAAHPGDSAVYFCATNAGAKLTFGGGTRLTVRPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MGCRLLSCVAFCLLGIGPLETAVFQTPNYHVTQVGNEVSFNCKQTLGHDTMYWYKQDSKKLLKIMFSYNNKQLIVNETVPRRFSPQSSDKAHLNLRIKSVEPEDSAVYLCASSLYWGDSYEQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:26; > Vα14.3 or Vα14D.3/DV8_08 J22 C
MDKNLTASFLLLGLHLAGVSGQQEKRDQQQVRQSPQSLTVWEGETAILNCSYENSAFDYFPWYQQFPGEGPALLISILSVSDKKEDGRFTIFFNKREKKLSLHIADSQPGDSATYFCAASLSSGSWQLIFGSGTQLTVMPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MDIWLLGWIIFSFLEAGHTGPKVLQIPSHQIIDMGQMVTLNCDPVSNHLYFYWYKQILGQQMEFLVNFYNGKVMEKSKLFKDQFSVERPDGSYFTLKIQPTALEDSAVYFCASSLVGGYEQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
配列番号:16; > Vα6D.6_02 J4 C
MDSSPGFVAVILLILGRTHGDSVTQTEGPVTVSESESLIINCTYSATSIAYPNLFWYVRYPGEGLQLLLKVITAGQKGSSRGFEATYNKETTSFHLQKASVQESDSAVYYCALGETGSFNKLTFGAGTRLAVCPYIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
MATRLLCYTVLCLLGARILNSKVIQTPRYLVKGQGQKAKMRCIPEKGHPVVFWYQQNKNNEFKFLINFQNQEVLQQIDMTEKRFSAECPSNSPCSLEIQSSEAGDSALYLCASSLGIYEQYFGPGTRLTVLEDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
Claims (25)
- クローディン6(CLDN6)に結合する人工T細胞受容体をコードする組換え核酸であって、前記人工T細胞受容体は、CLDN6に対する結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびT細胞シグナル伝達ドメインを含み、
前記CLDN6に対する結合ドメインは、
(a)配列番号:32によって表されるアミノ酸配列の相補性決定領域CDR1、CDR2およびCDR3を含むVH(CLDN6)、および
(b)配列番号:33、38または39によって表されるアミノ酸配列の相補性決定領域CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL(CLDN6)、を含む、組換え核酸。 - 前記人工T細胞受容体は、CLDN6抗体の一本鎖可変フラグメント(scFv)を含む少なくとも1つの結合ドメインを含む、請求項1に記載の組換え核酸。
- 前記人工T細胞受容体は、二重特異性または多重特異性である、請求項2に記載の組換え核酸。
- 前記CLDN6に対する結合ドメインは、配列番号32によって表されるアミノ酸配列の相補性決定領域CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL(CLDN6)、および配列番号:39によって表されるアミノ酸配列の相補性決定領域CDR1、CDR2およびCDR3を含むVL(CLDN6)を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の組換え核酸。
- 前記CLDN6に対する結合ドメインは、配列番号:40によって表されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の組換え核酸。
- 膜貫通ドメイン、T細胞シグナル伝達ドメインを含む人工T細胞受容体をコードする、請求項1〜5のいずれかに記載の組換え核酸。
- 新生タンパク質を小胞体内に向かわせるシグナルペプチドを含む人工T細胞受容体をコードする、請求項6に記載の組換え核酸。
- 前記T細胞シグナル伝達ドメインは、CD3−ζを含む、請求項6または7に記載の組換え核酸。
- 前記T細胞シグナル伝達ドメインは、CD3−ζのエンドドメインを、CD28と組み合わせて含む、請求項8に記載の組換え核酸。
- 構造:
NH2−シグナルペプチド−CLDN6に対する結合ドメイン−スペーサー領域−膜貫通ドメイン−T細胞シグナル伝達ドメイン−COOH
を含む人工T細胞受容体をコードする、請求項1〜9のいずれかに記載の組換え核酸。 - 配列番号:46に従うアミノ酸配列を含む人工T細胞受容体をコードする、請求項1〜10のいずれかに記載の組換え核酸。
- DNAまたはRNAである、請求項1〜11のいずれかに記載の組換え核酸。
- 自己複製RNA、またはウイルスDNAもしくはウイルスRNAである、請求項12に記載の組換え核酸。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の核酸を含むベクター。
- プラスミドベクター、コスミドベクター、ファージベクター、人工染色体ベクター、ウイルスベクター、またはトランスポゾンベースのシステムである、請求項14に記載のベクター。
- レトロウイルスベクターまたはアルファウイルスベクターである、請求項15に記載のベクター。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の組換え核酸、または請求項14〜16のいずれかに記載のベクターを含む、組換え細胞。
- T細胞である、請求項17に記載の組換え細胞。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の組換え核酸、請求項14〜16のいずれかに記載のベクター、または請求項17または18に記載の組換え細胞を含む、組成物。
- 前記組換え核酸は、裸であるか、またはリポソーム、ウイルス粒子もしくは細胞中に含まれる、請求項19に記載の組成物。
- 医薬的に許容される担体を含む医薬組成物である、請求項19または20に記載の組成物。
- T細胞を、請求項1〜13のいずれかに記載の組換え核酸、または請求項14〜16のいずれかに記載のベクターでトランスフェクトまたは形質導入する工程を含む、免疫反応性細胞を作製するインビトロ方法。
- CLDN6を発現する癌細胞により特徴付けられる癌疾患を処置または予防するための医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれかに記載の組換え核酸、請求項14〜16のいずれかに記載のベクター、または請求項17または18に記載の組換え細胞の使用。
- CLDN6を発現する細胞に対する免疫応答を誘導するための医薬の調製のための、請求項1〜13のいずれかに記載の組換え核酸、請求項14〜16のいずれかに記載のベクター、または請求項17または18に記載の組換え細胞の使用。
- T細胞と、配列番号:1または2に従うアミノ酸配列を含むタンパク質をコードする核酸とインビトロで接触させる工程を含む、T細胞を刺激する、プライミングするおよび/または増殖させる方法であって、前記T細胞は、請求項1〜13のいずれかに記載の組換え核酸、または請求項14〜16のいずれかに記載のベクターを含む、方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021190855A JP7451858B2 (ja) | 2014-04-01 | 2021-11-25 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EPPCT/EP2014/000868 | 2014-04-01 | ||
EP2014000868 | 2014-04-01 | ||
EP2014072864 | 2014-10-24 | ||
EPPCT/EP2014/072864 | 2014-10-24 | ||
JP2017503063A JP6726656B2 (ja) | 2014-04-01 | 2015-03-30 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017503063A Division JP6726656B2 (ja) | 2014-04-01 | 2015-03-30 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021190855A Division JP7451858B2 (ja) | 2014-04-01 | 2021-11-25 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020096630A JP2020096630A (ja) | 2020-06-25 |
JP2020096630A5 JP2020096630A5 (ja) | 2020-08-06 |
JP6985440B2 true JP6985440B2 (ja) | 2021-12-22 |
Family
ID=52745896
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017503063A Active JP6726656B2 (ja) | 2014-04-01 | 2015-03-30 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
JP2020025935A Active JP6985440B2 (ja) | 2014-04-01 | 2020-02-19 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
JP2021190855A Active JP7451858B2 (ja) | 2014-04-01 | 2021-11-25 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017503063A Active JP6726656B2 (ja) | 2014-04-01 | 2015-03-30 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021190855A Active JP7451858B2 (ja) | 2014-04-01 | 2021-11-25 | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10370423B2 (ja) |
EP (3) | EP3514172B1 (ja) |
JP (3) | JP6726656B2 (ja) |
CN (3) | CN113150109A (ja) |
AU (3) | AU2015239683B2 (ja) |
BR (1) | BR112016022727A8 (ja) |
CA (1) | CA2942459C (ja) |
CY (1) | CY1121539T1 (ja) |
DK (3) | DK3708579T3 (ja) |
ES (2) | ES2784537T3 (ja) |
FI (1) | FI3708579T3 (ja) |
HR (2) | HRP20240926T1 (ja) |
HU (2) | HUE044515T2 (ja) |
LT (2) | LT3126381T (ja) |
ME (1) | ME03407B (ja) |
MX (1) | MX2016012713A (ja) |
PL (3) | PL3126381T5 (ja) |
PT (3) | PT3126381T (ja) |
RS (2) | RS58627B2 (ja) |
SI (3) | SI3126381T2 (ja) |
WO (1) | WO2015150327A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3305813B1 (en) * | 2009-11-11 | 2020-01-15 | Ganymed Pharmaceuticals GmbH | Antibodies specific for claudin 6 (cldn6) |
US9758591B2 (en) | 2012-08-24 | 2017-09-12 | The Regents Of The University Of California | Antibodies and vaccines for use in treating ROR1 cancers and inhibiting metastasis |
AU2014346792A1 (en) | 2013-11-06 | 2016-06-02 | Abbvie Stemcentrx Llc | Novel anti-claudin antibodies and methods of use |
MA40921A (fr) * | 2014-11-05 | 2017-09-12 | Abbvie Stemcentrx Llc | Récepteurs antigéniques chimériques anti-cldn et procédés d'utilisation |
US10450372B2 (en) | 2014-11-14 | 2019-10-22 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-thyroglobulin T cell receptors |
CN106146666B (zh) * | 2015-03-26 | 2019-09-06 | 科济生物医药(上海)有限公司 | 靶向cldn6的免疫效应细胞及其制备方法和应用 |
WO2016180467A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Enhancing the effect of car-engineered t cells by means of nucleic acid vaccination |
WO2016180468A1 (en) * | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Claudin-18.2-specific immunoreceptors and t cell epitopes |
SG10201914069SA (en) | 2015-05-18 | 2020-03-30 | Tcr2 Therapeutics Inc | Compositions and methods for tcr reprogramming using fusion proteins |
KR101997241B1 (ko) | 2015-05-21 | 2019-07-09 | 하푼 테라퓨틱스, 인크. | 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 |
GB201520568D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd | Peptides |
GB201520550D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd | Peptides |
GB201607534D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Immunocore Ltd & Adaptimmune Ltd | Peptides |
MA55153A (fr) | 2016-02-19 | 2021-09-29 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Nouveaux peptides et combinaison de peptides pour une utilisation dans l'immunothérapie contre le lymphome non hodgkinien et d'autres cancers |
GB201602918D0 (en) | 2016-02-19 | 2016-04-06 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against NHL and other cancers |
CA3026778A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Max-Delbruck-Centrum Fur Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft | Chimeric antigen receptor and car-t cells that bind bcma |
KR20240113990A (ko) | 2016-06-27 | 2024-07-23 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 암 치료 조합 |
EA201990293A1 (ru) | 2016-07-14 | 2019-07-31 | Генмаб А/С | Мультиспецифичные антитела против cd40 и cd137 |
IL302917A (en) * | 2016-10-07 | 2023-07-01 | Tcr2 Therapeutics Inc | Preparations and methods for reprogramming T-cell receptors using fusion proteins |
EA201992131A1 (ru) * | 2017-03-15 | 2020-02-06 | Фред Хатчинсон Кэнсер Рисерч Сентер | Высокоаффинные специфичные к mage-a1 tcr и их применение |
MX2019011404A (es) * | 2017-03-27 | 2020-02-05 | Noile Immune Biotech Inc | Receptor de antigeno quimerico. |
MA49753A (fr) | 2017-08-04 | 2020-06-10 | BioNTech SE | Agents de liaison se liant à pd-l1 et cd137 et leur utilisation |
JP2020536507A (ja) * | 2017-09-18 | 2020-12-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | クローディン6抗体及びがんを治療するための方法 |
IL301638B2 (en) | 2017-09-29 | 2024-09-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Conjugation of an antibody with a pyrrolobenzodiazepine derivative |
CN113454111A (zh) | 2018-11-06 | 2021-09-28 | 健玛保 | 抗体配制剂 |
EA202191012A1 (ru) * | 2018-11-09 | 2021-08-17 | Фред Хатчинсон Кэнсер Рисерч Сентер | T-клеточные рецепторы, специфичные к мезотелину, и их применение в иммунотерапии |
EP4198057A1 (en) * | 2018-12-05 | 2023-06-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy |
WO2020161186A1 (en) * | 2019-02-08 | 2020-08-13 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Chimeric antigen receptor-modified cells for the treatment of cldn6-expressing cancers |
AU2020232211A1 (en) * | 2019-03-01 | 2021-09-30 | Gritstone Bio, Inc. | Selection of T cell receptors |
MX2021011330A (es) | 2019-03-20 | 2021-12-10 | Univ California | Anticuerpos de claudina-6 y conjugados de fármacos. |
WO2021129927A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Biontech Cell & Gene Therapies Gmbh | Treatment with immune effector cells engineered to express an antigen receptor |
JP2023513896A (ja) | 2020-02-04 | 2023-04-04 | ジェンマブ エー/エス | 療法において使用するための抗体 |
CN116547305A (zh) | 2020-11-11 | 2023-08-04 | 生物技术公司 | 针对程序性死亡-1蛋白的单克隆抗体及其在医学中的用途 |
US20240216427A1 (en) * | 2020-12-30 | 2024-07-04 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric antigen receptors targeting splice variants of the extracellular matrix proteins tenascin c (tnc) and procollagen 11a1 (col11a1) |
TW202315891A (zh) | 2021-06-21 | 2023-04-16 | 丹麥商珍美寶股份有限公司 | 結合劑給藥排程 |
KR20240046323A (ko) | 2021-07-13 | 2024-04-08 | 비온테크 에스이 | 암에 대한 병용 요법에 있어서 cd40 및 cd137에 대한 다중특이 결합제 |
WO2023034922A2 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Novarock Biotherapeutics, Ltd. | Bispecific binding proteins that bind cd137 and a tumor associated antigen |
JP2024536383A (ja) | 2021-10-06 | 2024-10-04 | ジェンマブ エー/エス | 併用におけるpd-l1およびcd137に対する多重特異性結合剤 |
EP4412714A1 (en) | 2021-10-06 | 2024-08-14 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination with anti pd-1 antibodies for treating cancers |
CA3234897A1 (en) * | 2021-10-14 | 2023-04-20 | Kunle Odunsi | Compositions and methods for use of recombinant t cell receptors against claudin 6 |
WO2023218051A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023217987A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | BioNTech SE | Monoclonal antibodies directed against programmed death-1 protein and their use in medicine |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
CN115232207B (zh) * | 2022-05-19 | 2023-06-13 | 河南大学 | 抗体-溶菌素(SM-ScFv-Fc-Ly)在治疗变形链球菌感染中的应用 |
WO2024165057A1 (en) * | 2023-02-07 | 2024-08-15 | LaNova Medicines Limited | Antibodies and antibody-drug conjugates targeting claudin 6 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5677139A (en) | 1995-04-21 | 1997-10-14 | President And Fellows Of Harvard College | In vitro differentiation of CD34+ progenitor cells into T lymphocytes |
WO1997024447A1 (en) | 1996-01-02 | 1997-07-10 | Chiron Corporation | Immunostimulation mediated by gene-modified dendritic cells |
US20030133939A1 (en) | 2001-01-17 | 2003-07-17 | Genecraft, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
JP2009508517A (ja) * | 2005-09-22 | 2009-03-05 | コーエン,イルン,アール | T細胞受容体定常ドメインの免疫原性断片及びそれに由来するペプチド |
WO2008072723A1 (ja) * | 2006-12-14 | 2008-06-19 | Forerunner Pharma Research Co., Ltd. | 抗Claudin3モノクローナル抗体およびそれを用いる癌の治療および診断 |
JPWO2008114733A1 (ja) * | 2007-03-16 | 2010-07-01 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗Claudin−4抗体 |
RU2010133547A (ru) * | 2008-01-11 | 2012-02-20 | Дзе Юниверсити Оф Токио (Jp) | Анти-cldn антитела |
KR102340685B1 (ko) * | 2009-02-20 | 2021-12-17 | 가니메드 파마슈티칼스 게엠베하 | 암의 진단 및 치료를 위한 방법 및 조성물 |
EP3305813B1 (en) * | 2009-11-11 | 2020-01-15 | Ganymed Pharmaceuticals GmbH | Antibodies specific for claudin 6 (cldn6) |
EP2322555A1 (en) * | 2009-11-11 | 2011-05-18 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Antibodies specific for claudin 6 (CLDN6) |
WO2011113546A1 (en) * | 2010-03-16 | 2011-09-22 | Biontech Ag | Tumor vaccination involving a humoral immune response against self-proteins |
US20130059388A1 (en) * | 2010-04-13 | 2013-03-07 | Sigma-Aldrich Co., Llc | Methods for generating endogenously tagged proteins |
EP2404936A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-11 | Ganymed Pharmaceuticals AG | Cancer therapy using CLDN6 target-directed antibodies in vivo |
PT2614077T (pt) * | 2010-09-08 | 2016-11-21 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Recetores de antigénio quimérico com uma região de charneira |
UA127584C2 (uk) * | 2011-05-13 | 2023-10-25 | Астеллас Фарма Інк. | Антитіла для лікування ракових захворювань, при яких експресується клаудин 6 |
JP2015513399A (ja) | 2012-02-22 | 2015-05-14 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 癌の治療のために有用なt細胞の存続的集団を作製するための組成物および方法 |
-
2015
- 2015-03-30 CN CN202110278993.9A patent/CN113150109A/zh active Pending
- 2015-03-30 FI FIEP20160141.6T patent/FI3708579T3/fi active
- 2015-03-30 RS RS20190361A patent/RS58627B2/sr unknown
- 2015-03-30 RS RS20240864A patent/RS65784B1/sr unknown
- 2015-03-30 PT PT15712657T patent/PT3126381T/pt unknown
- 2015-03-30 LT LTEP15712657.4T patent/LT3126381T/lt unknown
- 2015-03-30 HR HRP20240926TT patent/HRP20240926T1/hr unknown
- 2015-03-30 HR HRP20190472TT patent/HRP20190472T4/hr unknown
- 2015-03-30 ME MEP-2019-67A patent/ME03407B/me unknown
- 2015-03-30 PL PL15712657T patent/PL3126381T5/pl unknown
- 2015-03-30 JP JP2017503063A patent/JP6726656B2/ja active Active
- 2015-03-30 SI SI201530629T patent/SI3126381T2/sl unknown
- 2015-03-30 CN CN201580017607.3A patent/CN106459165B/zh active Active
- 2015-03-30 DK DK20160141.6T patent/DK3708579T3/da active
- 2015-03-30 CA CA2942459A patent/CA2942459C/en active Active
- 2015-03-30 LT LTEP20160141.6T patent/LT3708579T/lt unknown
- 2015-03-30 PT PT201601416T patent/PT3708579T/pt unknown
- 2015-03-30 SI SI201531143T patent/SI3514172T1/sl unknown
- 2015-03-30 DK DK19151238.3T patent/DK3514172T3/da active
- 2015-03-30 PL PL19151238T patent/PL3514172T3/pl unknown
- 2015-03-30 MX MX2016012713A patent/MX2016012713A/es active IP Right Grant
- 2015-03-30 AU AU2015239683A patent/AU2015239683B2/en active Active
- 2015-03-30 SI SI201532019T patent/SI3708579T1/sl unknown
- 2015-03-30 DK DK15712657.4T patent/DK3126381T4/da active
- 2015-03-30 ES ES19151238T patent/ES2784537T3/es active Active
- 2015-03-30 ES ES15712657T patent/ES2717530T5/es active Active
- 2015-03-30 WO PCT/EP2015/056899 patent/WO2015150327A1/en active Application Filing
- 2015-03-30 PL PL20160141.6T patent/PL3708579T3/pl unknown
- 2015-03-30 HU HUE15712657 patent/HUE044515T2/hu unknown
- 2015-03-30 CN CN202110279207.7A patent/CN113150110A/zh active Pending
- 2015-03-30 BR BR112016022727A patent/BR112016022727A8/pt active Search and Examination
- 2015-03-30 HU HUE19151238A patent/HUE050355T2/hu unknown
- 2015-03-30 PT PT191512383T patent/PT3514172T/pt unknown
- 2015-03-30 EP EP19151238.3A patent/EP3514172B1/en active Active
- 2015-03-30 EP EP15712657.4A patent/EP3126381B2/en active Active
- 2015-03-30 US US15/124,640 patent/US10370423B2/en active Active - Reinstated
- 2015-03-30 EP EP20160141.6A patent/EP3708579B1/en active Active
-
2019
- 2019-04-02 CY CY20191100366T patent/CY1121539T1/el unknown
- 2019-06-18 US US16/444,510 patent/US11345731B2/en active Active
- 2019-07-31 AU AU2019210582A patent/AU2019210582B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-19 JP JP2020025935A patent/JP6985440B2/ja active Active
-
2021
- 2021-05-31 AU AU2021203528A patent/AU2021203528B2/en active Active
- 2021-11-25 JP JP2021190855A patent/JP7451858B2/ja active Active
-
2022
- 2022-04-04 US US17/712,562 patent/US20220306711A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6985440B2 (ja) | クローディン6特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ | |
JP7562623B2 (ja) | クローディン-18.2-特異的免疫受容体およびt細胞エピトープ |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200319 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200622 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210601 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20211026 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20211125 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6985440 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |