JP2020536507A - クローディン6抗体及びがんを治療するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書と同時に提出され、以下、「51836_SeqListing.txt」という名称の315,776バイトのASCII(テキスト)ファイル(2018年9月18日に作成)で識別される、コンピュータで読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み込まれる。
本開示はクローディン6(CLDN6)に結合する抗原結合タンパク質を提供する。
閉鎖結合または閉鎖帯としても周知の密着結合は、上皮細胞シート及び内皮細胞シートにおける傍細胞透過性を調節して細胞極性を維持する、2つの隣接細胞間に位置し整然と組織された構造体である。クローディン(CLDN)ファミリーの遺伝子は、密着結合の重要な構成要素である膜タンパク質をコードしている。CLDNタンパク質は、4つの膜貫通(TM)ヘリックス(TM1、TM2、TM3、及び、TM4)及び2つの細胞外ループ(EL1及びEL2)を含む。隣接細胞のCLDNタンパク質の細胞外ループ同士は互いに相互作用して細胞シートを密着させ、内腔の空間と基底外側の空間の間の傍細胞輸送を調節している。
本明細書では、クローディン6(CLDN6)に結合する抗原結合タンパク質を提供する。本開示の抗原結合タンパク質は、当該技術分野において周知の抗原結合タンパク質の多くの形態のうちのいずれか1つを取り得る。様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、抗体もしくは抗原結合抗体フラグメント、または、抗体タンパク質産物の形態を取る。
本開示の抗原結合タンパク質はCLDN6に結合する。様々な態様では、CLDN6は、
(式中、XはIleまたはValである)(配列番号:202)のアミノ酸配列を有するヒトCLDN6である。
本明細書で提供する抗原結合タンパク質は、非共有及び可逆的な様式でCLDN6に結合する。様々な実施形態では、抗原結合タンパク質のCLDN6への結合力は、抗原結合タンパク質の結合部位とエピトープの間の相互作用力の指標であるその親和性を基準として記載され得る。様々な態様では、本明細書で提供する抗原結合タンパク質は、CLDN6に対する高い親和性を有していることから、低親和性の抗原結合タンパク質と比較してより短い期間でより多くの量のCLDN6に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、少なくとも105mol−1、少なくとも106mol−1、少なくとも107mol−1、少なくとも108mol−1、少なくとも109mol−1、または、少なくとも1010mol−1である平衡結合定数KAを有している。当業者が理解するとおり、KAは、pH、温度及び緩衝液の組成を含む因子の影響を受ける場合がある。
様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、CLDN6に結合し、CLDNファミリーの任意のその他のメンバーに結合せず、例えば、CLDNファミリーの任意のその他のメンバーと交差反応しない。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質はCLDN-6特異的である。様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、CLDN3、CLDN4、CLDN9、またはこれらの組み合わせへの抗原結合タンパク質の選択性と比較して、少なくとも10倍、5倍、4倍、3倍、2倍高いCLDN6への選択性を有している。様々な実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質は、CLDN3、CLDN4及びCLDN9のそれぞれへの抗原結合タンパク質の選択性と比較して、少なくとも10倍、5倍、4倍、3倍、2倍高いCLDN6への選択性を有している。選択性は、CLDN6またはCLDNファミリーメンバーへと抗原結合タンパク質が示すKDを基準とし得、KDは、当該技術分野において周知の技術、例えば、表面プラズモン共鳴アッセイ、FACSベース親和性アッセイにより測定され得る。
様々な実施形態では、抗原結合タンパク質は、ヒトCLDN6と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、参照抗体は、CLDN6には結合するが本開示の抗原結合タンパク質には結合しないことが知られている。様々な例では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトCLDN6への結合において参照抗体と競合することにより、インビトロ競合結合アッセイで測定する際に、参照抗体に結合するヒトCLDN6の量を減少させる。様々な実施形態では、参照抗体は、ヒトCLDN6の細胞外ドメインの、アミノ酸配列内のエピトープ、任意選択的に、EL2またはEL1内のエピトープに結合する。様々な態様では、参照抗体は、配列番号:179がコードする軽鎖可変配列及び配列番号:180がコードする重鎖可変配列を含む。様々な態様では、参照抗体は、配列番号:181の軽鎖可変配列及び配列番号:182の重鎖可変配列を含む。様々な態様では、本開示の抗原結合タンパク質は、ヒトCLDN6と参照抗体の間の結合相互作用を阻害するが、その阻害はIC50で表される。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、ヒトCLDN6と参照抗体の間の結合相互作用を阻害する上で、約2500nM未満のIC50を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約2000nM未満、約1500nM未満、約1000nM未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約200nm未満、または、約100nm未満のIC50を示す。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、約90nM未満、約80nM未満、約70nM未満、約60nM未満、約50nM未満、約40nM未満、約30nM未満、約20nM未満、または、約10nM未満のIC50を示す。
抗原結合タンパク質(例えば、抗体、抗原結合抗体フラグメント、及び、抗体タンパク質産物)を製造するための好適な方法は当該技術分野において周知である。例えば、抗体を製造するための標準的なハイブリドーマ法については、例えば、Harlow and Lane(eds.),Antibodies:A Laboratory Manual,CSH Press(1988),及びCA.Janeway et al.(eds.),Immunobiology,5th Ed.,Garland Publishing,New York,NY(2001)に記載されている。CLDN6モノクローナル抗体を調製するための様々な方法または本開示は、本明細書の実施例に記載されている。
本明細書では、(a)表Aに記載の重鎖(HC)相補性決定領域(CDR)1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、及び、131からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(b)表Aに記載のHC CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、86、102、108、114、120、126、及び、132からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(c)表Aに記載のHC CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、109、115、121、127、及び、133からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(d)表Aに記載の軽鎖(LC)CDR1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:8、14、20、32、38、44、50、56、62、68、74、80、86、92、98、104、110、116、122、及び、128からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(e)表Aに記載のLC CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:9、15、21、27、33、39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、111、117、123、及び、129からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(f)表Aに記載のLC CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、及び、130からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%)の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、(g)(a)〜(f)のいずれか2つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質を提供する。
I. 小さな脂肪族の非極性またはわずかに極性の残基:
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly;
II. 極性で負に荷電した残基、ならびに、そのアミド及びエステル:
Asp、Asn、Glu、Gln、システイン酸、及びホモシステイン酸;
III. 極性で正に荷電した残基:
His、Arg、Lys、オルニチン(Orn);
IV. 大きな脂肪族の非極性残基:
Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン;
V. 大きな芳香族残基:
Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン;
のうちの1つの内部における交換が挙げられる。
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、表A、表A1、表Bまたは表B1に記載の抗原結合タンパク質のヒト化型である。
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、5、8、11、12、13、20、31、33、35、38、40、48、50、55、57、59、61、65、66、67、68、70、72、74、76、79、80、82、87、90、91、98、101、及び、116のうちの1つまたは複数に、1つまたは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、または、35)のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB1のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:428のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、20、31、35、48、50、59、67、70、74、79、98、101のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または、12)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB1のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:429のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、3、5、18、19、23、31、33、35、40、42、49、50、52、53、54、55、56、57、58、59、61、64、76、79、80、81、87、94、95、99、106、112、114のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、または、33)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB3のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:432のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、31、35、50、55、79、99、106のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、または、7)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB3のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:433のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、5、11、12、13、20、29、31、33、37、38、40、45、48、50、55、56、57、59、61、62、65、66、67、68、70、72、74、76、79、82、84、87、91、97、101、117のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、または、36)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB4のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:436のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、20、29、31、37、45、48、56、59、61、62、65、66、68、70、74、79、84、97、及び、101のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、または、19)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB4のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:437のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、5、9、11、12、20、38、40、41、43、44、48、61、65、67、68、70、72、74、76、79、82、84、87、91、及び、116のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、または、25)に、任意選択的に、以下の位置、20、48、68、70、79のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、または、5)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB18のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:440または441のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、1、5、9、11、12、20、38、40、41、43、44、48、61、63、65、67、69、70、72、73、74、76、79、84、87、91、93、112、及び、113のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、または、29)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB9のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:444のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。
様々な態様では、抗原結合タンパク質は、重鎖可変領域内の以下の位置、1、15、18、19、42、49、63、75、76、78、80、84、88、及び、93のうちの1つまたは複数(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または、15)に、1つまたは複数のアミノ酸置換を有する、表BまたはB1に記載のAB11のヒト化型である。様々な例では、抗原結合タンパク質は配列番号:446のアミノ酸配列を含む。様々な態様では、上で列挙した位置のアミノ酸は、以下の表に記載のアミノ酸から選択される。
本開示は更に、本開示の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。本明細書で使用する場合、「核酸」は、「ポリヌクレオチド」、「オリゴヌクレオチド」及び「核酸分子」を含み、一般的に、一本鎖または二本鎖であり得、天然資源から合成または取得(例えば、単離及び/または精製される)され得るDNAもしくはRNAのポリマーまたはその修飾形態、天然、非天然または改変されたヌクレオチドを含有し得るDNAもしくはRNAのポリマーまたはその修飾形態、及び、未修飾オリゴヌクレオチドのヌクレオチド間に存在するホスホジエステルの代わりに、天然、非天然または改変されたヌクレオチド間連結部、例えば、ホスホロアミデート連結部またはホスホロチオエート連結部などを含有し得るDNAもしくはRNAのポリマーまたはその修飾形態、のことを意味する。核酸は、本開示の抗原結合タンパク質のいずれかをコードする任意のヌクレオチド配列を含み得る。様々な態様では、核酸は、(a)表AまたはA1に記載の重鎖(HC)相補性決定領域(CDR)1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、452、455、461、465、及び、472からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(b)表AまたはA1に記載のHC CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、86、102、108、114、120、126、132、475、456、462、466、468、及び、473からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(c)表AまたはA1に記載のHC CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、109、115、121、127、133、453、457、463、467、469、及び、474からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(d)表AまたはA1に記載の軽鎖(LC)CDR1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:8、14、20、32、38、44、50、56、62、68、74、80、86、92、98、104、110、116、122、128、449、476、458、464、及び、470からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(e)表AまたはA1に記載のLC CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:9、15、21、27、33、39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、111、117、123、129、450、477、459、及び、471からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(f)表AまたはA1に記載のLC CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、451、454、及び、460からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、(g)(a)〜(f)のいずれか2つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な態様では、核酸は、表AまたはA1に記載のLC CDR1アミノ酸配列、LC CDR2アミノ酸配列、及び、LC CDR3アミノ酸配列、ならびに、表AまたはA1に記載のHC CDRアミノ酸配列のうちの少なくとも1つまたは2つ、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な態様では、核酸は、表AまたはA1に記載のHC CDR1アミノ酸配列、HC CDR2アミノ酸配列、及び、HC CDR3アミノ酸配列、ならびに、表AまたはA1に記載のLC CDRアミノ酸配列のうちの少なくとも1つまたは2つ、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、(a)表AまたはA1の単一行の配列番号:が示すアミノ酸配列のうちの少なくとも3つ、4つ、または5つ、(b)表AまたはA1の単一行の配列番号:が示すLC CDRアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表AまたはA1の単一行の配列番号:が示すHC CDRアミノ酸配列のうちの少なくとも1つまたは2つ、(c)表AまたはA1の単一行の配列番号:が示すHC CDRアミノ酸配列のそれぞれ、及び、表AまたはA1の単一行の配列番号:が示すLC CDRアミノ酸配列のうちの少なくとも1つまたは2つ、(d)表Aの単一行の配列番号:が示す6つ全てのCDRアミノ酸配列、及び/または、(e)(a)配列番号:74〜79、(b)配列番号:50〜55、(c)配列番号:122〜127、(d)配列番号:26〜31、(e)配列番号:128〜133、(f)配列番号:38〜43、(g)配列番号:62〜67、(h)配列番号:80〜85、(i)配列番号:44〜49、(j)配列番号:86〜91、(k)配列番号:104〜109、(l)配列番号:56〜61、(m)配列番号:32〜37、(n)配列番号:110〜115、(o)配列番号:98〜103、(p)配列番号:92〜97、(q)配列番号:116〜121、(r)配列番号:8〜13、(s)配列番号:68〜73、(t)配列番号:14〜19、(u)配列番号:20〜25、(v)配列番号:449〜453及び475、(w)配列番号:476〜477、454〜457、(x)配列番号:458〜463、(y)配列番号:57、58、464〜467、(z)配列番号:68〜71及び468〜469、ならびに、(aa)配列番号:112、及び470〜474、からなる群から選択される6つのCDRアミノ酸配列、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、(a)表BまたはB1に記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、175、478、480、482、484、486、及び、488からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、(b)表BまたはB1に記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、176、479、481、483、485、487、及び、489からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%(例えば、少なくとも80%または約80%、少なくとも85%または約85%、少なくとも90%または約90%、少なくとも95%または約95%)の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、(c)(a)と(b)の両方、を含む、抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、(a)配列番号:156及び157、(b)配列番号:148及び149、(c)配列番号:172及び173、(d)配列番号:140及び141、(e)配列番号:174及び175、(f)配列番号:144及び145、(g)配列番号:152及び153、(h)配列番号:158及び159、(i)配列番号:146及び147、(j)配列番号:160及び161、(k)配列番号:166及び167、(l)配列番号:150及び151、(m)配列番号:142及び143、(n)配列番号:168及び169、(o)配列番号:164及び165、(p)配列番号:162及び163、(q)配列番号:170及び171、(r)配列番号:134及び135、(s)配列番号:154及び155、(t)配列番号:136及び137、ならびに、(u)配列番号:138及び139、からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な実施形態では、核酸は、表Dに記載のペアからなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む。様々な態様では、核酸は、配列番号:208〜375のうちのいずれか1つまたは複数の配列を含むヌクレオチド配列を含む。一部の実施形態では、核酸は、挿入、欠失、逆位、及び/または、置換を何ら含まない。その他の実施形態では、核酸は、1つまたは複数の、挿入、欠失、逆位、及び/または、置換を含む。
一部の態様では、本開示の核酸はベクター内に組み込まれている。これに関連して、本開示は、本明細書で開示する核酸のいずれかを含むベクターを提供する。様々な態様では、ベクターは組換え発現ベクターである。本明細書の目的において、用語「組換え発現ベクター」とは、遺伝子組換えオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド構築物がmRNA、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、細胞内においてmRNA、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドを発現させるのに十分な条件下でベクターが細胞と接触する場合に、宿主細胞によるmRNA、タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドの発現を可能とする遺伝子組換えオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド構築物のことを意味する。本開示のベクターは全体として天然ではない。しかしながら、ベクターの一部は天然であってもよい。本明細書で開示するベクターは、一本鎖または二本鎖であり得、天然資源から部分的に合成または取得され得るDNA及びRNA、ならびに、天然、非天然または改変されたヌクレオチドを含有し得るDNA及びRNA、を含むがこれらに限定されない、任意のタイプのヌクレオチドを含んでいてもよい。ベクターは、天然もしくは非天然のヌクレオチド間連結部、または、両方のタイプの連結部を含んでいてもよい。一部の態様では、改変されたヌクレオチド、または、非天然のヌクレオチド間連結部は、ベクターの転写または複製を妨げない。
本明細書では、本開示の核酸またはベクターを含む宿主細胞を提供する。本明細書で使用する場合、用語「宿主細胞」とは、本明細書で開示するベクターを含有することができ、核酸がコードする発現産物(例えば、mRNA、タンパク質)を産生することができる、任意のタイプの細胞のことを意味する。一部の態様では、宿主細胞は、接着細胞または懸濁細胞、すなわち、懸濁液中で増殖する細胞である。様々な態様では、宿主細胞は、培養細胞、または、初代細胞、すなわち、生物、例えば、ヒトから直接単離されたものである。宿主細胞は、任意の細胞タイプであってもよく、任意のタイプの組織を起源としていてもよく、任意の発達段階であってもよい。
本明細書では、CLDN6に結合する抗原結合タンパク質を製造するための方法についても提供する。様々な実施形態では、本方法は、本明細書に記載の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む宿主細胞を細胞培養培地内で培養すること、及び、細胞培養培地から抗原結合タンパク質を回収すること、を含む。宿主細胞は、本明細書に記載の宿主細胞のいずれかであってもよい。様々な態様では、宿主細胞は、CHO細胞、NS0細胞、COS細胞、VERO細胞、及び、BHK細胞からなる群から選択される。様々な態様では、宿主細胞を培養する工程は、増殖培地内で宿主細胞を培養して宿主細胞の成長及び増殖を持続させることを含む。様々な態様では、増殖培地は、細胞密度、培養物の生存能力、及び、生産性を適時な方法で向上させる。様々な態様では、増殖培地は、アミノ酸、ビタミン、無機塩、グルコース、及び、血清を、増殖因子、ホルモン、及び、付着因子の供給源として含む。様々な態様では、増殖培地は、アミノ酸、ビタミン、微量元素、無機塩、脂質、及び、インスリンまたはインスリン様増殖因子からなる完全合成培地である。栄養素に加え、増殖培地はまた、pH及び浸透圧の維持に役立つ。数種類の増殖培地が市販されており、当該技術分野において説明がなされている。例えば、Arora,“Cell Culture Media:A Review”MATER METHODS 3:175(2013)を参照されたい。
本開示はまた、第2の部分(例えば、非相同部分、コンジュゲート部分)に結合、連結またはコンジュゲートした抗原結合タンパク質を提供する。それゆえ、本開示は、抗原結合タンパク質と非相同部分を含むコンジュゲートを提供する。本明細書で使用する場合、用語「非相同部分」は、「コンジュゲート部分」と同義であり、本開示の抗原結合タンパク質とは異なる任意の分子(化学的または生化学的な、天然または非コードの)のことを意味する。様々な非相同部分としては、ポリマー、炭水化物、脂質、核酸、オリゴヌクレオチド、DNAもしくはRNA、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、治療薬(例えば、細胞傷害薬、サイトカイン)、または、診断薬、が挙げられるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、コンジュゲートは非相同部分に直接連結している。代替実施形態では、コンジュゲートは、本開示の化合物を非相同部分に結合させるリンカーを含む。一部の態様では、リンカーは、1〜約60原子、1〜30原子、もしくはそれ以上の長さ、2〜5原子、2〜10原子、5〜10原子、または、10〜20原子の長さの分子鎖を含む。一部の実施形態では、分子鎖の原子は全て炭素原子である。一部の実施形態では、リンカーの主鎖における分子鎖の原子は、C、O、N、及び、Sからなる群から選択される。分子鎖の原子及びリンカーは、より可溶性のコンジュゲートをもたらすために、それらの予測される溶解性(親水性)に従い選択してもよい。一部の実施形態では、リンカーは、標的組織もしくは標的器官または標的細胞内に存在する酵素もしくはその他の触媒または加水分解条件による開裂を受けやすい官能基を提供する。一部の実施形態では、リンカーの長さは、立体障害の可能性を低下させるのに十分長い。一部の実施形態では、リンカーはアミノ酸リンカーまたはペプチジルリンカーである。このようなペプチジルリンカーは任意の長さであってもよい。様々なリンカーは、約1〜50アミノ酸長、5〜50、3〜5、5〜10、5〜15、または、10〜30アミノ酸長である。
本明細書では、本明細書で開示する抗原結合タンパク質、核酸、ベクター、宿主細胞、または、コンジュゲート、を含む組成物を提供する。一部の態様では、組成物は、単離及び/または精製形態の抗原結合タンパク質を含む。一部の態様では、組成物は、単一のタイプ(例えば、構造)の本開示の抗原結合タンパク質を含む、または、2つ以上の本開示の抗原結合タンパク質の組み合わせを含み、組み合わせは、異なるタイプ(例えば、構造)の2つ以上の抗原結合タンパク質を含む。
本開示において、活性剤、または、活性剤を含む医薬組成物は、任意の好適な投与経路を介して対象に投与されてもよい。例えば、活性剤は、非経口、経鼻、経口、肺、局所、または、直腸投与を介して対象に投与されてもよい。単に様々な実施形態を説明するために投与経路に関する以下の記述を提供するが、いかなる様式においても範囲を限定するものと解釈すべきではない。
本開示の活性剤は、腫瘍増殖を阻害するための方法に加えて、がんを治療または予防するための方法を含む本明細書において更に記載するその他の方法、に有用であると考えられている。本開示の目的のために、投与する活性剤の量または用量は、例えば、対象すなわち動物における治療効果または予防効果を適切な期間にわたり達成するのに十分である必要がある。例えば、本開示の活性剤の用量は、投与時点から、約1〜4分間、1〜4時間もしくは1〜4週間、またはそれ以上の期間、例えば、5〜20もしくはそれ以上の週間の期間において、本明細書に記載のがんを治療するのに十分である必要がある。特定の実施形態では、期間は更により長くてもよい。用量は、特定の活性剤の効果、ならびに、治療する動物(例えば、ヒト)の症状、及び、動物(例えば、ヒト)の体重によって決定される。
一部の実施形態では、本開示の活性剤を投与する体内に放出される本開示の活性剤が、時間及び体内における位置に応じて制御されることになるように、本明細書に記載の活性剤をデポー剤形態に改質してもよい(例えば、米国特許第4,450,150号を参照のこと)。本開示の活性剤のデポー剤形態は、例えば、活性剤と、ポリマーなど多孔性物質または非多孔性物質を含む、埋め込み型の組成物であってもよく、活性剤は、多孔性物質に内包されているまたは多孔性物質中に拡散している、及び/または、非多孔性物質の分解により拡散する。そのため、対象の体内における所望の位置へとデポー剤を埋め込むと、活性剤が所定の速度でインプラントから放出される。
本開示の抗原結合タンパク質は腫瘍増殖を阻害するのに有用である。特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で提供する抗原結合タンパク質の阻害作用により、がんを治療するための方法においてこのような部分が有用となる。
本開示の一部の実施形態では、対象は、マウス及びハムスターなどのげっ歯目の哺乳動物、ウサギなどのウサギ目の哺乳動物、ネコ科(ネコ)及びイヌ科(イヌ)を含む食肉目の哺乳動物、ウシ科(ウシ)及びブタ(Swines)(ブタ(pigs))を含む偶蹄目の哺乳動物、または、ウマ科(ウマ)を含む奇蹄目の哺乳動物、を含むがこれらに限定されない哺乳動物である。一部の態様では、哺乳動物は、霊長目、Ceboid目、または、Simoid目(サル)の哺乳動物、または、類人猿目(ヒト及びエイプ)の哺乳動物である。一部の態様では、哺乳動物はヒトである。
一部の実施形態では、本開示の抗原結合タンパク質はキットで提供される。様々な態様では、キットは、単位用量として抗原結合タンパク質(複数可)を含む。本明細書の目的において、「単位用量」とは、好適な担体中に分散した個々の量のことを意味する。様々な態様では、単位用量は、対象に、所望の効果、例えば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍のサイズの縮小、がんの治療をもたらすのに十分な量のことである。それゆえ、本明細書では、任意選択的に単位用量で提供される、本開示の抗原結合タンパク質を含むキットを提供する。様々な態様では、キットは、いくつかの単位用量、例えば、1週間分または1ヶ月分の単位用量を含み、任意選択的に、そのそれぞれは、個別にパッケージ化されている、または別の方法で、その他の単位用量から分離されている。一部の実施形態では、キットの構成要素/単位用量は、患者に投与するための取扱説明書と共にパッケージ化されている。一部の実施形態では、キットは、患者に投与するための1つまたは複数の器具、例えば、針及び注射器などを含む。一部の態様では、本開示の抗原結合タンパク質、その薬学的に許容される塩、抗原結合タンパク質を含むコンジュゲート、または、抗原結合タンパク質を含む多量体もしくは二量体は、レディートゥーユース形態、例えば、注射器、点滴静注バッグなどにプレパッケージされる。一部の態様では、キットは、その他の治療薬もしくは診断薬または薬学的に許容される担体(例えば、溶媒、緩衝剤、希釈剤など)を更に含み、それらとしては、本明細書に記載するもののいずれかが挙げられる。特定の態様では、キットは、薬剤、例えば、化学療法または放射線療法に使用する治療薬と共に、本開示の抗原結合タンパク質を含む。
本開示の様々な実施形態では、抗原結合タンパク質はヒトクローディン6(CLDN6)タンパク質(配列番号:200)に結合し、(a)抗原結合タンパク質は、CLDN6の細胞外ドメイン(ECD)の細胞外ループ2(EL2)に結合し、CLDN6のECDの細胞外ループ1(EL1)に結合しない、(b)クローディン3(CLDN3)、クローディン4(CLDN4)及びクローディン9(CLDN9)のいずれにも結合せず、OVCA429細胞が内在的に発現するCLDN6に参照抗体が約1200nM未満で結合するのを阻害する、または、(c)これらの組み合わせである。様々な例では、抗原結合タンパク質は、WTAHAIIRDFYNPLVAEAQKREL(配列番号:2)のアミノ酸配列内のエピトープに結合する、または、CLDN6のTAHAIIRDFYNPL(配列番号:3)もしくはLVAEAQKREL(配列番号:4)のアミノ酸配列に結合する。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、クローディン3(CLDN3)、クローディン4(CLDN4)及びクローディン9(CLDN9)のうちのいずれか1つまたは複数に結合しない。様々な例では、抗原結合タンパク質はCLDN3に結合しない。様々な例では、抗原結合タンパク質は、CLDN6、CLDN4及びCLDN9には結合するが、CLDN3には結合しない。様々な例では、抗原結合タンパク質は、CLDN6及びCLDN4には結合するが、CLDN3またはCLDN9には結合しない。様々な態様では、抗原結合タンパク質は、CLDN6及びCLDN9には結合するが、CLDN3またはCLDN4には結合しない。
本実施例では、細胞と組織の異なる供給源におけるCLDN6 RNAレベルの解析についての説明を行う。
本実施例では、CLDN6を過剰発現するように遺伝子操作された細胞の作製についての説明を行う。
本実施例では、参照抗体及び対照抗体の作製についての説明を行う。
本実施例では、内在性のCLDN6を高発現する細胞株の特性解析についての説明を行う。
本実施例では、CLDN6特異的抗体を作製するためのマウスの免疫化についての説明を行う。
本実施例では、キメラマウスIgG mAbの特性解析についての説明を行う。
本実施例では、キメラマウスIgG mAbの更なる特性解析についての説明を行う。
本実施例では、キメラマウスIgG mAbの更なる特性解析についての説明を行う。
本実施例では、本開示の抗体のヒト化についての説明を行う。
AB1、AB3及びAB4の異なる配列を用いてインシリコ解析を実施した。詳細には、それぞれの抗体における、(a)元の親クローン、(b)最も近いマウス生殖細胞系配列、(c)最も近いヒト生殖細胞系配列、及び、(d)ヒト化配列、の配列をアラインした。親和性成熟を経たと考えられているアミノ酸をアスタリスクでマークする一方で、抗体データベース情報によるその位置のアミノ酸とは異なるアミノ酸についてはハッシュタグでマークする。それぞれの配列のCDRについては囲み線を付した。この解析に基づいて、表10に記載の配列を有する数種類のヒト化抗体を作製する。
Claims (58)
- ヒトクローディン6(CLDN6)タンパク質(配列番号:200)に結合する抗原結合タンパク質であって、
a.前記抗原結合タンパク質は、CLDN6の細胞外ドメイン(ECD)の細胞外ループ2(EL2)に結合し、CLDN6の前記ECDの細胞外ループ1(EL1)に結合しない、
b.クローディン3(CLDN3)、クローディン4(CLDN4)及びクローディン9(CLDN9)のいずれにも結合せず、OVCA429細胞が内在的に発現するCLDN6に参照抗体が約1200nM未満で結合するのを阻害する、または、
c.これらの組み合わせである、
前記抗原結合タンパク質。 - WTAHAIIRDFYNPLVAEAQKREL(配列番号:2)のアミノ酸配列内のエピトープに結合する、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
- CLDN6のTAHAIIRDFYNPL(配列番号:3)またはLVAEAQKREL(配列番号:4)のアミノ酸配列に結合する、請求項2に記載の抗原結合タンパク質。
- クローディン3(CLDN3)、クローディン4(CLDN4)及びクローディン9(CLDN9)のうちのいずれか1つまたは複数に結合しない、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。
- CLDN3に結合しない、請求項4に記載の抗原結合タンパク質。
- CLDN6、CLDN4及びCLDN9に結合する、請求項5に記載の抗原結合タンパク質。
- CLDN9に結合しない、請求項5に記載の抗原結合タンパク質。
- CLDN6及びCLDN4に結合する、請求項7に記載の抗原結合タンパク質。
- CLDN4に結合しない、請求項5に記載の抗原結合タンパク質。
- CLDN6及びCLDN9に結合する、請求項9に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記参照抗体は、配列番号:181の軽鎖可変配列及び配列番号:182の重鎖可変配列、または、配列番号:185の軽鎖可変配列及び配列番号:186の重鎖可変配列、を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。
- a.表Aに記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、及び、131からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
b.表Aに記載の重鎖CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、86、102、108、114、120、126、及び、132からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
c.表Aに記載の重鎖CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、109、115、121、127、及び、133からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
d.表Aに記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:8、14、20、32、38、44、50、56、62、68、74、80、86、92、98、104、110、116、122、及び、128からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
e.表Aに記載の軽鎖CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:9、15、21、27、33、39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、111、117、123、及び、129からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
f.表Aに記載の軽鎖CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、及び、130からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
g.(a)〜(f)のいずれか2つ以上の組み合わせ、
を含む、先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記変異配列は少なくとも約80%または少なくとも85%もしくは約85%の配列同一性を有する、請求項12に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記変異配列は少なくとも約90%の配列同一性または少なくとも95%もしくは約95%の配列同一性を有する、請求項13に記載の抗原結合タンパク質。
- 表Aに記載の軽鎖CDR1アミノ酸配列、軽鎖CDR2アミノ酸配列、及び、軽鎖CDR3アミノ酸配列、ならびに、表Aに記載の重鎖CDRアミノ酸配列のうちの1つまたは2つ、を含む、請求項12に記載の抗原結合タンパク質。
- 表Aに記載の重鎖CDR1アミノ酸配列、重鎖CDR2アミノ酸配列、及び、重鎖CDR3アミノ酸配列、ならびに、表Aに記載の軽鎖CDRアミノ酸配列のうちの1つまたは2つ、を含む、請求項12に記載の抗原結合タンパク質。
- a.配列番号:74〜79、
b.配列番号:50〜55、
c.配列番号:122〜127、
d.配列番号:26〜31、
e.配列番号:128〜133、
f.配列番号:38〜43、
g.配列番号:62〜67、
h.配列番号:80〜85、
i.配列番号:44〜49、
j.配列番号:86〜91、
k.配列番号:104〜109、
l.配列番号:56〜61、
m.配列番号:32〜37、
n.配列番号:110〜115、
o.配列番号:98〜103、
p.配列番号:92〜97、
q.配列番号:116〜121、
r.配列番号:8〜13、
s.配列番号:68〜73、
t.配列番号:14〜19、及び、
u.配列番号:20〜25、
からなる群から選択される6つのCDRアミノ酸配列を含む、請求項12から請求項16のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - a.表Bに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、及び、175からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
b.表Bに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、及び、176からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
c.(a)と(b)の両方、
を含む、請求項12から請求項19のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。 - 前記変異配列は少なくとも約80%または少なくとも約85%の配列同一性を有する、請求項18に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記変異配列は少なくとも約90%または少なくとも約95%の配列同一性を有する、請求項19に記載の抗原結合タンパク質。
- a.配列番号:156及び157、
b.配列番号:148及び149、
c.配列番号:172及び173、
d.配列番号:140及び141、
e.配列番号:174及び175、
f.配列番号:144及び145、
g.配列番号:152及び153、
h.配列番号:158及び159、
i.配列番号:146及び147、
j.配列番号:160及び161、
k.配列番号:166及び167、
l.配列番号:150及び151、
m.配列番号:142及び143、
n.配列番号:168及び169、
o.配列番号:164及び165、
p.配列番号:162及び163、
q.配列番号:170及び171、
r.配列番号:134及び135、
s.配列番号:154及び155、
t.配列番号:136及び137、ならびに、
u.配列番号:138及び139、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の抗原結合タンパク質。 - 抗体である、先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。
- モノクローナル抗体である、請求項22に記載の抗原結合タンパク質。
- IgGである、請求項22または請求項23に記載の抗原結合タンパク質。
- 軟寒天3D増殖アッセイ内におけるコロニー増殖を少なくとも約50%阻害する、先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。
- ヒトがん細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質。
- 卵巣癌細胞、黒色腫癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を阻害する、請求項26に記載の抗原結合タンパク質。
- 卵巣癌細胞、膀胱癌細胞、または、子宮内膜癌細胞を注入した異種移植マウス内における腫瘍増殖を少なくとも50%阻害する、請求項27に記載の抗原結合タンパク質。
- (a)表AまたはA1に記載のHC CDR1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:11、17、23、29、35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、107、113、119、125、131、452、455、461、465、及び、472からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、(b)表AまたはA1に記載のHC CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72、78、84、90、86、102、108、114、120、126、132、475、456、462、466、468、及び、473からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、(c)表AまたはA1に記載のHC CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:13、19、25、31、37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、109、115、121、127、133、453、457、463、467、469、及び、474からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、(d)表AまたはA1に記載のLC CDR1アミノ酸配列、すなわち、配列番号:8、14、20、32、38、44、50、56、62、68、74、80、86、92、98、104、110、116、122、128、449、476、458、464、及び、470からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、(e)表AまたはA1に記載のLC CDR2アミノ酸配列、すなわち、配列番号:9、15、21、27、33、39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、111、117、123、129、450、477、459、及び、471からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、(f)表AまたはA1に記載のLC CDR3アミノ酸配列、すなわち、配列番号:10、16、22、28、34、40、46、52、58、64、70、76、82、88、94、100、106、112、118、124、130、451、454、及び、460からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、(g)(a)〜(f)のいずれか2つ以上の組み合わせ、を含む、抗原結合タンパク質。
- a.配列番号:74〜79、
b.配列番号:50〜55、
c.配列番号:122〜127、
d.配列番号:26〜31、
e.配列番号:128〜133、
f.配列番号:38〜43、
g.配列番号:62〜67、
h.配列番号:80〜85、
i.配列番号:44〜49、
j.配列番号:86〜91、
k.配列番号:104〜109、
l.配列番号:56〜61、
m.配列番号:32〜37、
n.配列番号:110〜115、
o.配列番号:98〜103、
p.配列番号:92〜97、
q.配列番号:116〜121、
r.配列番号:8〜13、
s.配列番号:68〜73、
t.配列番号:14〜19、
u.配列番号:20〜25、
v.配列番号:449〜453及び475、
w.配列番号:476〜477、454〜457、
x.配列番号:458〜463、
y.配列番号:57、58、464〜467、
z.配列番号:68〜71及び468〜469、ならびに、
aa.配列番号:112及び470〜474、
からなる群から選択される6つのCDRアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。 - a.表Bに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:135、137、139、141、143、145、147、149、151、153、155、157、159、161、163、165、167、169、171、173、及び、175からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
b.表Bに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:134、136、138、140、142、144、146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168、170、172、174、及び、176からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
c.(a)と(b)の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。 - 前記変異配列は少なくとも約85%の配列同一性または約90%もしくは約95%の配列同一性を有する、請求項31に記載の抗原結合タンパク質。
- a.配列番号:156及び157、
b.配列番号:148及び149、
c.配列番号:172及び173、
d.配列番号:140及び141、
e.配列番号:174及び175、
f.配列番号:144及び145、
g.配列番号:152及び153、
h.配列番号:158及び159、
i.配列番号:146及び147、
j.配列番号:160及び161、
k.配列番号:166及び167、
l.配列番号:150及び151、
m.配列番号:142及び143、
n.配列番号:168及び169、
o.配列番号:164及び165、
p.配列番号:162及び163、
q.配列番号:170及び171、
r.配列番号:134及び135、
s.配列番号:154及び155、
t.配列番号:136及び137、ならびに、
u.配列番号:138及び139、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。 - a.表Cに記載の重鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:376〜379、384〜387、391〜396、403〜408、412〜413、416〜419、及び、422〜427からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、
b.表Cに記載の軽鎖可変領域アミノ酸配列、すなわち、配列番号:380〜383、388〜390、397〜402、409〜411、414〜415、及び、420〜421からなる群から選択される配列、あるいは、わずか1つもしくは2つのアミノ酸が異なるまたは少なくとも70%もしくは約70%の配列同一性を有するその変異配列、あるいは、
c.(a)と(b)の両方、
を含む、抗原結合タンパク質。 - 前記変異配列は少なくとも約85%の配列同一性を有する、請求項6に記載の抗原結合タンパク質。
- 前記変異配列は少なくとも約90%または約95%の配列同一性を有する、請求項7に記載の抗原結合タンパク質。
- a.配列番号:376及び380、
b.配列番号:377及び380、
c.配列番号:377及び381、
d.配列番号:377及び382、
e.配列番号:377及び383、
f.配列番号:378及び381、
g.配列番号:378及び382、
h.配列番号:378及び383、
i.配列番号:379及び381、
j.配列番号:379及び382、
k.配列番号:379及び383、
l.配列番号:384及び388、
m.配列番号:385及び388、
n.配列番号:385及び389、
o.配列番号:386及び388、
p.配列番号:386及び389、
q.配列番号:387及び389、
r.配列番号:422及び389、
s.配列番号:391及び397、
t.配列番号:392及び397、
u.配列番号:393及び398、
v.配列番号:394及び398、
w.配列番号:395及び398、
x.配列番号:396及び398、
y.配列番号:423及び398、
z.配列番号:424及び398、
aa.配列番号:425及び398、
bb.配列番号:426及び398、
cc.配列番号:427及び398、
dd.配列番号:403及び409、
ee.配列番号:404及び409、
ff.配列番号:405及び410、
gg.配列番号:405及び411、
hh.配列番号:406及び410、
ii.配列番号:406及び411、
jj.配列番号:407及び410、
kk.配列番号:407及び411、
ll.配列番号:408及び410、
mm.配列番号:408及び411、
nn.配列番号:412及び414、
oo.配列番号:413及び414、
pp.配列番号:416及び420、
qq.配列番号:417及び420、
rr.配列番号:417及び421、
ss.配列番号:418及び420、
tt.配列番号:418及び421、
uu.配列番号:419及び420、ならびに、
vv.配列番号:419及び421、
からなる群から選択される一対のアミノ酸配列を含む、抗原結合タンパク質。 - (A)任意選択的に、YTFTTYT(配列番号:11)のアミノ酸配列を含む、YTFTXYT(式中、Xは、T、V、D、または、Sである)(配列番号:452)のアミノ酸配列を含む、HC CDR1、
(B)任意選択的に、INPSSGYT(配列番号:12)のアミノ酸配列を含む、IXPSSGYT(式中、Xは、Q、S、A、または、Nである)(配列番号:475)のアミノ酸配列を含む、HC CDR2、
(C)任意選択的に、ANGDYYVAY(配列番号:13)のアミノ酸配列を含む、AXGDYYVAY(式中、Xは、N、Q、H、または、Dである)(配列番号:453)のアミノ酸配列を含む、HC CDR3、
(D)任意選択的に、SSVSSTY(配列番号:8)のアミノ酸配列を含む、SSVSSXY(式中、Xは、T、V、F、または、Dである)(配列番号:449)のアミノ酸配列を含む、LC CDR1、
(E)任意選択的に、STS(配列番号:9)のアミノ酸配列を含む、XTX(式中、1位のXは、S、T、Q、または、Aであり、3位のXは、S、T、D、または、Qである)(配列番号:450)のアミノ酸配列を含む、LC CDR2、及び、
(F)任意選択的に、HQYHRSPLT(配列番号:10)のアミノ酸配列を含む、HXYXRSPLT(式中、2位のXは、Q、H、または、Sであり、4位のXは、H、Y、Q、または、Sである)(配列番号:451)のアミノ酸配列を含む、LC CDR3、
を含む、抗原結合タンパク質。 - (A)任意選択的に、FTFSNYW(配列番号:23)のアミノ酸配列を含む、FTFSXYX(式中、5位のXは、N、S、R、Q、または、Aであり、7位のXは、W、H、Y、または、Fである)(配列番号:455)のアミノ酸配列を含む、HC CDR1、
(B)任意選択的に、IRLKSDNYAT(配列番号:24)のアミノ酸配列を含む、IRLKXDXYAT(式中、5位のXは、S、N、A、または、Tであり、7位のXは、Q、S、A、または、Nである)(配列番号:456)のアミノ酸配列を含む、HC CDR2、
(C)任意選択的に、NDGPPSGC(配列番号:25)のアミノ酸配列を含む、XDGPPSGX(式中、1位のXは、N、D、または、Tであり、8位のXは、S、T、A、C、または、Yである)(配列番号:457)のアミノ酸配列を含む、HC CDR3、
(D)任意選択的に、ENIYSY(配列番号:20)のアミノ酸配列を含む、EXIYSY(式中、Xは、Q、S、A、D、または、Nである)(配列番号:476)のアミノ酸配列を含む、LC CDR1、
(E)任意選択的に、NAK(配列番号:21)のアミノ酸配列を含む、XAK(式中、1位のXは、Q、S、A、D、または、Nである)(配列番号:477)のアミノ酸配列を含む、LC CDR2、及び、
(F)任意選択的に、QHHYTVPWT(配列番号:22)のアミノ酸配列を含む、QXHYXVPWT(式中、2位のXは、H、Q、S、または、Tであり、5位のXは、T、S、N、または、Gである)(配列番号:454)のアミノ酸配列を含む、LC CDR3、
を含む、抗原結合タンパク質。 - (A)任意選択的に、YTFTSYT(配列番号:29)のアミノ酸配列を含む、YTXTXYT(式中、3位のXは、F、Y、S、または、Tであり、5位のXは、S、T、Y、または、Dである)(配列番号:461)のアミノ酸配列を含む、HC CDR1、
(B)任意選択的に、INPSSTYT(配列番号:30)のアミノ酸配列を含む、IXPSSXYT(式中、2位のXは、Q、S、A、または、Nであり、6位のXは、T、S、V、D、または、Gである)(配列番号:462)のアミノ酸配列を含む、HC CDR2、
(C)任意選択的に、SRGELGGFAY(配列番号:31)のアミノ酸配列を含む、XRGEXGGFAY(式中、1位のXは、S、A、T、または、Vであり、5位のXは、L、V、または、Fである)(配列番号:463)のアミノ酸配列を含む、HC CDR3、
(D)任意選択的に、QSLVHSDGNTY(配列番号:26)のアミノ酸配列を含む、QSLVHSXGXTY(式中、7位のXは、D、N、E、Q、S、または、Aであり、9位のXは、Q、S、A、D、または、Nである)(配列番号:458)のアミノ酸配列を含む、LC CDR1、
(E)任意選択的に、KVS(配列番号:27)のアミノ酸配列を含む、XVX(式中、1位のXは、K、Q、または、Rであり、3位のXは、S、T、または、Vである)(配列番号:459)のアミノ酸配列を含む、LC CDR2、及び、
(F)任意選択的に、SQSTHVPYT(配列番号:28)のアミノ酸配列を含む、SXXTHVPYT(式中、2位のXは、Q、H、または、Tであり、3位のXは、S、G、T、または、Dである)(配列番号:460)のアミノ酸配列を含む、LC CDR3、
を含む、抗原結合タンパク質。 - 先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質を含むコンジュゲート。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質。
- 先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、請求項41に記載のコンジュゲート、または、請求項42に記載の融合タンパク質、をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 請求項43に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項43に記載の核酸または請求項44に記載のベクターを含む宿主細胞。
- クローディン6(CLDN6)タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を製造するための方法であって、(i)請求項45に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、先行請求項のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、(ii)前記細胞培養培地から前記抗原結合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
- クローディン6(CLDN6)タンパク質に結合する抗原結合タンパク質を含む融合タンパク質を製造するための方法であって、(i)請求項45に記載の宿主細胞を細胞培養培地内で培養することであって、前記宿主細胞は、請求項30に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を含む、前記培養することと、(ii)前記細胞培養培地から前記融合タンパク質を回収することと、を含む、前記方法。
- 請求項1から請求項40のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、請求項41に記載のコンジュゲート、請求項42に記載の融合タンパク質、請求項43に記載の核酸、請求項44に記載のベクター、請求項45に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせを、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と混合することを含む、医薬組成物を製造するための方法。
- 請求項1から請求項40のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、請求項41に記載のコンジュゲート、請求項42に記載の融合タンパク質、請求項43に記載の核酸、請求項44に記載のベクター、請求項45に記載の宿主細胞、または、これらの組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤または添加剤と、を含む、医薬組成物。
- CLDN6発現がんを有する対象を治療するための方法であって、前記がんを治療するのに有効な量で請求項49に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象内における腫瘍増殖を阻害するための方法であって、腫瘍増殖を阻害するのに有効な量で請求項49に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象内における腫瘍のサイズを縮小させるための方法であって、腫瘍のサイズを縮小させるのに有効な量で請求項49に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 対象内におけるがんの再発を予防するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で請求項49に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- CLDN6の低過剰発現と診断された対象内におけるがんを治療するための方法であって、がんの再発を予防するのに有効な量で請求項49に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記投与することは腫瘍細胞におけるアポトーシスを誘導する、請求項50から請求項54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与することはCLDN6を発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する、請求項50から請求項55のいずれか1項に記載の方法。
- 試料中のクローディン6(CLDN6)を検出するための方法であって、前記試料を、請求項1から請求項40のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、請求項41に記載のコンジュゲート、または、請求項42に記載の融合タンパク質と接触させることと、CLDN6に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。
- 対象内におけるクローディン6(CLDN6)陽性がんを診断するための方法であって、前記対象から採取した細胞または組織を含む生体試料を、請求項1から請求項40のいずれか1項に記載の抗原結合タンパク質、請求項41に記載のコンジュゲート、または、請求項42に記載の融合タンパク質と接触させることと、CLDN6に結合した前記抗原結合タンパク質、コンジュゲート、または、融合タンパク質、を含む免疫複合体をアッセイすることと、を含む、前記方法。
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