JP6978530B2

JP6978530B2 - 蛍光イメージングにおける熱雑音及び環境光雑音を低減するための装置、方法及びシステム

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Publication number: JP6978530B2
Application number: JP2020018654A
Authority: JP
Inventors: 大輔山田
Original assignee: Canon USA Inc
Current assignee: Canon USA Inc
Priority date: 2019-02-07
Filing date: 2020-02-06
Publication date: 2021-12-08
Anticipated expiration: 2040-02-06
Also published as: US20200256661A1; JP2020144110A; EP3730042A1

Description

関連特許出願への相互参照
本願は、２０１９年２月７日に米国特許商標庁に提出された米国仮特許出願第６２／８０２５４９号からの優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本開示は、一般に、蛍光イメージング装置、方法及びシステムに関し、より詳細には、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）及び蛍光分光法における熱雑音及び環境光雑音を低減又は除去することに関する。

光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）は、原位置（in situ）での組織微細構造の高解像度の断面イメージングをリアルタイムで提供し、一方、蛍光イメージングは、近赤外自己蛍光（“ＮＩＲＡＦ”）のように、分子プロセスの可視化を可能にする。ＯＣＴと蛍光イメージングを単一のカテーテルに統合することにより、動脈壁等の組織から共局在する解剖学的情報と分子情報を同時に取得する性能が提供される。例えば、“Ex．Vivo catheter-based imaging of coronary atherosclerosis using multimodality OCT and NIRAF excited at 633 nm”（Biomed Opt Express ２０１５，６（４）：１３６３−１３７５）では、Ｗａｎｇは、光ファイバプローブを通して、蛍光にはＨｅ：Ｎｅ励起光を、ＯＣＴには波長掃引レーザを同時に用いるＯＣＴ−蛍光イメージングシステムを開示している。通常、光学イメージングでは、信号強度は距離に依存し得る。イメージングプローブからサンプルまでの距離が遠くなるほど、蛍光信号は弱くなる。Ｗａｎｇによって開示されたシステムは、光ファイバと組織との間の距離を用いて、光ファイバによって検出された蛍光強度を較正し、一方、ＯＣＴは距離を測定することができる。

カテーテル／内視鏡ベースの蛍光システムでは、励起光がカテーテルの光学プローブに結合するとき、カテーテル自体が光（カテーテル背景雑音）を放出せざるを得ない。この光は、背景雑音と総称される熱雑音と環境光雑音を引き起こし、これらは、正確な測定を保証するために除去されなければならない。そのようなものとして、既存の背景雑音除去技術は、カテーテルを接続した後に測定を行うことを含み、カテーテルを利用した後にＮＩＲＡＦ背景データを取得するために、カテーテルはＰＢＳ溶液に浸される。その後、データは平均化され、組織強度プロファイルから差し引かれる。

しかしながら、この技術にはいくつかの欠点があり、ＯＣＴ測定の精度を大幅に低下させる。特に、欠点として、背景取得と信号取得の間の時間ギャップと、背景取得時の周囲の室内照明に起因する不正確さが挙げられる。背景雑音は、背景と信号を取得する際の時間ギャップ（信号を取得するときに背景を取得することはできない）により、記録時の背景雑音と一致しないので、背景の量は不正確である。

時間ギャップに関しては、背景と信号を取得する際の時間ギャップがあるので、取得された背景雑音は、最初に記録された背景雑音とは一致しない。カテーテルは体内又はサンプル付近に位置するので、システムは組織等のサンプルからの信号をブロックできないので、システムは、信号を取得するときに背景雑音を計算することができない。背景雑音はシステムのセットアップ（起動）時に取得され、これは、典型的には、システムがオンになった後の数分以内に発生する。その後、医師がシステムの使用を開始するまでシステムはアイドル状態になり、これは、セットアップ／起動の後３０分以上に及ぶ場合がある。グラフ１に示されるように、セットアップ／起動の後にシステムがアイドル状態のままになると、システム内部の温度が上昇し、システムからの雑音に影響を及ぼす。

一例として、ＮＩＲＡＦ信号は、起動時に温度が２０度であるときにシミュレートされ、２０度と５０度でＭＭＯＣＴ画像を記録する。ＮＩＲＡＦ信号は、システムの内部温度が上昇すると、オフセット暗雑音レベルを伴って高くなる。この温度上昇により、測定が不正確になるおそれがある。

周囲の室内光の問題に関して、背景測定値が取得されるとき、組織ＮＩＲＡＦ信号は収集されるべきではないので、カテーテルは体外に配置されるべきである。しかしながら、カテーテルは組織の外側にあるので、カテーテルは、室内の照明源からの環境光（例えば自然光及び／又は人工光）を検出する場合がある。この環境光によって背景雑音が発生し、システムでの測定が不正確になってしまう。

したがって、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）及び蛍光分光法における背景雑音を低減又は除去するための装置、方法及びシステムを考案することは、特に有益である。

よって、当業界におけるそのような例示的なニーズに対処するために、本開示は、光学デバイスを有する装置、システム及び方法を教示し、光学デバイスは、取付可能な光学プローブを有するコンソールを備え、コンソール内の光源からの第１の光は光学プローブ内に結合し、光学プローブから第２の光が収集され、第１の光と第２の光はビームセパレータによって分離され、第２の光は検出器まで伝搬され、第２の光は、第１の光よりも長い波長をもつ。

本開示の追加の実施形態では、光学プローブ及び背景雑音低減構造を備える光学システムを提供し、光学プローブによって、光の影響を受ける背景雑音及び光の影響を受けない背景雑音が取得され、光の影響を受けない背景雑音は、サンプルの測定値の取得とほぼ同時に取得され、光の影響を受ける背景雑音及び光の影響を受けない背景雑音は、サンプルの測定値から差し引かれる。

更に追加の実施形態では、暗雑音が取得されると同時に背景雑音が取得される。

更なる実施形態では、スタンバイモード時及びスタンバイモードまで、又はカテーテルのプルバック時に、暗雑音が取得される。

本イノベーションは更に、背景雑音を更新することと、組織サンプルの測定値の取得時に、更新された数値（figure）を差し引くこととを教示する。

本開示のこれら及び他の目的、特徴及び利点は、添付の図面及び提供された段落と併せて、本開示の例示的な実施形態の以下の詳細な説明を読むと明らかになるであろう。

本開示の更なる目的、特徴及び利点は、本発明の例示の実施形態を示す添付の図面と併せて、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

図１は、主題の装置、方法又はシステムの１つ以上の実施形態に係る、ＯＣＴ及び蛍光マルチモダリティシステムの概略図である。図２は、主題の装置、方法又はシステムの１つ以上の実施形態に係る、ＰＩＵの自由空間ビームコンバイナを示す図である。図３は、主題の装置、方法又はシステムの１つ以上の実施形態に係る、例示的なカテーテルの断面側面斜視図を提供する図である。図４は、主題の装置、方法又はシステムの１つ以上の実施形態に係る、例示的なワークフローチャートを示す図である。図５は、主題の装置、方法又はシステムの１つ以上の実施形態に係る、様々な信号プロセスを提供する図である。図６は、主題の装置、方法又はシステムの１つ以上の実施形態に関連し得る、雑音と温度との関係を示すグラフである。図７は、主題の装置、方法又はシステムの１つ以上の実施形態に係る、例示的なワークフローチャートを提供する図である。

図面全体にわたって、別段の記載がない限り、同じ参照符号及び文字は、例示の実施形態の同様の特徴、要素、構成要素又は部分を示すために用いられる。更に、指定「’」を含む参照符号（例えば１２’や２４’）は、同じ性質及び／又は種類の２次要素及び／又は参照を表す。更に、本開示は図面を参照して詳細に説明されるが、それは、例示の実施形態に関連してなされる。添付の段落によって定義される本開示の真の範囲及び主旨から逸脱することなく、説明される実施形態に変更及び修正を加えることができることが意図される。

光ファイバカテーテル及び内視鏡は、病気の経過予想（medical prognosis）、評価及び治療の目的で内臓にアクセスするために開発されている。例えば、心臓病学では、カテーテルを使用して血管の構造画像及び／又は分子画像を見るために、ＯＣＴ（光干渉断層撮影法）、白色光後方反射、ＮＩＲＳ（近赤外分光法）及び蛍光技術が開発されている。カテーテル（シース及び光学プローブを備える）は、関心点の近くの冠状動脈の中へ操縦される。血管、食道、鼻腔等の管や腔の断面画像を取得するために、光ファイバロータリジョイント（ＦＯＲＪ）によって光学プローブが回転される。更に、光学プローブは回転時に同時に長手方向に並進することができるので、ヘリカル走査パターン画像が得られ、腔の３次元レンダリングが可能になる。この並進は、最も一般的には、プローブの先端を腔の近位端に向かって引き戻すことによって実行されるので、一般名称「プルバック」が生まれた。

血管内ＯＣＴ及び蛍光システムによる冠状動脈のイメージングは、主題のイノベーションの第１の実施形態において説明される。特に、システムは、主題の雑音低減方法を用いて、信頼できる蛍光信号を取得することができる。

図１は、例示的なＯＣＴ及び蛍光マルチモダリティシステム１０を示す。ここで、波長が約１．３μｍのＯＣＴ光が（ＯＣＴ光源１２から）送られ、スプリッタ１４により、参照アーム１６とサンプルアーム１８に分離される。参照ビーム２０は参照アーム１６の参照ミラー２２から反射される一方、サンプルビーム２４は、サンプルアーム２４のＰＩＵ２６（患者インタフェースユニット）及びカテーテル２８を通して、サンプル（図示なし）から反射及び／又は散乱される。ＰＩＵ２６及びカテーテル２８のファイバは、ＤＣＦ（ダブルクラッドファイバ）から作られる。ＯＣＴ光１２は、ＤＣＦのコアを通してサンプルを照射し、サンプルからの散乱光は収集され、ＰＩＵ２６を介してＯＣＴ干渉計のサーキュレータ３０に送り返される。収集された光は、コンバイナ３２において参照ビーム２０と結合され、干渉縞を生成する。干渉計の出力は、フォトダイオードやマルチアレイカメラ等のＯＣＴ検出器３４によって検出される。次に、信号処理を実行してＯＣＴ画像を生成するために、信号がコンピュータ３６に転送される。干渉縞は、サンプルアーム１８の経路長が光源のコヒーレンス長以内で参照アーム１６の経路長と一致する場合にのみ、生成される。波長０．６３５μｍの励起光（蛍光光源３８から）は、ＰＩＵ２６及びカテーテル２８を通してサンプルに送られる。ＰＩＵ２６は、励起光がＯＣＴとともに共通ＤＣＦ内に結合するように、自由空間ビームコンバイナを備える。励起光は、カテーテル２８の光学プローブの遠位端からサンプルを照明する。サンプルは、０．６５〜０．９０μｍの広帯域波長で自己蛍光を放出し、自己蛍光はカテーテル２８によって収集され、ＰＩＵ２６を介して蛍光検出器４０に送られる。

ＰＩＵ２６は、自由空間ビームコンバイナ、ＦＯＲＪ（光ファイバロータリジョイント）、回転モータ及び並進電動ステージ、並びにカテーテルコネクタを備える。ＦＯＲＪは、図２のファイバ軸に沿って左側のダブルクラッドファイバを回転させながら、光信号の間断ない伝送を可能にする。ＦＯＲＪは、ロータとステータを分離するための自由空間光ビームカプラを有する。ロテータは、コリメートビームを生成するためのレンズとともにダブルクラッドファイバを備える。ロータは光学プローブに接続され、ステータは光学サブシステムに接続される。回転モータは、トルクをロータに伝達する。更に、並進電動ステージはプルバックに用いることができる。カテーテルコネクタは、カテーテルに接続される。

ＦＯＲＪを示す図２に示されるように、自由空間ビームコンバイナ３２は、異なる波長の光、すなわちＯＣＴ４４、励起光４６並びにラマン及び自己蛍光光（結合）４８を分離するダイクロイックフィルタ４２を有する。また、ビームコンバイナ３２は、ラマン及び自己蛍光チャネルの前にローパスフィルタ又はバンドパスフィルタ５０を備え、蛍光検出器での励起光雑音の最小化を理由に励起光を除去する。フィルタ５０のカットオフ波長（ローパス又はバンドパス）は、約６４５〜７００ｎｍから選択される。

図３に示されるように、カテーテル２８（シース５２、コイル５４、プロテクタ５６及び光学プローブ５８を備える）は、ＰＩＵ２６に接続される。光学プローブ５８は、光ファイバコネクタ、光ファイバ及び遠位レンズを備える。光ファイバコネクタは、ＰＩＵと係合し、遠位レンズに光を送るために用いられる。遠位レンズは、光ビームを成形し、サンプルに光を照射し、サンプルからの光を効率的に収集するために利用される。

コイル５４は、ＰＩＵ２６の回転モータによって近位端から遠位端にトルクを伝達する。カテーテル２８の長さに対して約９０度の角度で光ビームが外側に偏向されるように、遠位端にミラー６０がある。コイル５４は、血管等の中空器官の内面の全方向像を見るために、光学プローブの遠位先端もスピンするように、光学プローブによって固定される。光学プローブ５８は、近位端のファイバコネクタと、ダブルクラッドファイバと、遠位端のレンズとを備える。ファイバコネクタは、ＰＩＵ２６に接続される。ダブルクラッドファイバは、コアを通してＯＣＴ光を伝送及び収集し、クラッドを通してサンプルからラマン及び／又は蛍光を収集するために用いられる。レンズは、サンプルに対して集光し、かつ／又は、サンプルから光を収集する。コアのサイズはクラッドよりもはるかに小さいので、クラッドを通る散乱光は、コアを通る光よりも比較的高い。

図４は、本開示の１つ以上の実施形態に係る、測定ワークフローを詳述するフローチャートを提供する。フローチャートのステップ１は、アプリケーションソフトウェアが初期化されること６２を含み、その後、システムはカテーテル接続を待機して、電源投入される。ステップ２はシステムセットアッププロセスを詳述しており、ユーザはカテーテル６４を（機械的かつ光学的に）接続し、システムは、熱雑音や環境光からの雑音等の外部雑音として、蛍光光源をオンにせずにＮＩＲＡＦ信号（BG1）６６を取得する。ＮＩＲＡＦ信号BG1 ６６は、熱雑音（ThemalN）と、環境外光雑音（ExtN）と、読出し雑音等の他の電気雑音（EleN）とから成る。熱雑音、環境外光雑音、他の電気雑音は、光の影響を受けない（light insensitive）背景雑音である。
BG1＝ThermalN₁＋ExtN₁＋EleN …（式１）

ステップ３では、システムは、蛍光光源がオンになっている状態で、言及のデバイス雑音として第２のＮＩＲＡＦ信号（BG2）６８を取得する。ＮＩＲＡＦ信号BG2 ６８は、蛍光光源によって励起されたシステム雑音（SysN）、熱雑音（ThemalN）、外光雑音（ExtN）、他の電気雑音（EleN）を含む。
BG2＝SysN＋ThermalN₁＋ExtN₁＋EleN …（式２）
（注：従来技術は、測定値の前にこのBG2を取得する）

システム雑音は、光の影響を受ける（light sensitive）雑音である。

システムは、ステップ４において、参照アーム長をカテーテルと一致するように自動的にかつ／又は手動で較正し７０、システムは、医師によって使用が呼び出されるまでアイドル状態のままである。

医師によるシステムの実施時（本明細書ではステップ５と呼ばれる）に、ユーザは、ライブビュー画像７２（リアルタイム画像）を実行して、ＭＭＯＣＴ画像をどこで取得するかを決めることができる。ステップ６において、ユーザは、プルバックを開始し、所望の管腔のＯＣＴ信号及びＮＩＲＡＦ信号（SG）を記録する７４。ＮＩＲＡＦ信号（SG）は、組織信号（STissue）、蛍光光源によって励起されたシステム雑音（SysN）、熱雑音（ThemalN）、外光雑音（ExtN）及び他の電気雑音（EleN）から成る。
SG＝STissue＋SysN＋ThermalN₂＋ExtN₂＋EleN …（式３）

熱雑音（TthN₂）は、時間ギャップを理由として、TthN₁とは異なる値になる場合がある。また、環境外光雑音（ExtN₂）は、カテーテルの位置が異なる場合があるので（体外と体内）、ExtN₁とは異なる場合がある。

ステップ７では、システムが、蛍光光源なしでＮＩＲＡＦ信号（BG3）７６を取得する。
BG3＝ThermalN₂＋ExtN₂＋EleN …（式４）

雑音低減プロセスは、較正信号（Ｓ）を以下の式（式５）で計算することを含む。
Stissue＝SG−（BG2−BG1＋BG3） …（式５）

この背景雑音プロセスにより、温度変化と外光雑音を考慮して補正がなされるので、ＮＩＲＡＦ測定値ははるかに正確で信頼性が高くなる。

本開示の第２の実施形態では、熱雑音の低減は、熱特性を計算し考慮することによって、事前に決定されてよい。第１の実施形態では、熱雑音は、蛍光光源３８をオンにしない状態での記録（ステップ７）の後、蛍光検出器４０によって取得される。蛍光検出器４０を用いる代わりに、背景及び信号の取得時の温度を読み取ることができる。次いで、蛍光検出器４０は、図６に示されるように、温度に応じて熱雑音を事前に決定してよい。したがって、システムは、熱雑音を推定し、雑音を減算してより正確な測定値を生成することができる。

この方法では、図７に示されるように、ＮＩＲＡＦ背景検出は、イメージング（リアルタイム及び／又は記録イメージング）とは無関係であるので、制約が少なくなり実装がより単純になる。ここで、システムには、温度（Ｔ）から熱雑音（ThermalN）を推定するために、所定の関数（式６）又は所定のルックアップテーブルがある。
ThermalN＝Function（Ｔ） …（式６）

前述のように、ステップ１は、アプリケーションソフトウェアの初期化６２を含み、システムは、電源が投入されたときにカテーテル接続６４を待機している。

システムセットアッププロセスはステップ２を含み、ユーザはカテーテルを（機械的及び光学的に）接続し６４、システムは、蛍光光源をオンにせずにＮＩＲＡＦ信号（BG1）６６を取得する。ＮＩＲＡＦ信号BG1 ６６は、熱雑音（ThemalN）と、読出し雑音等の他の電気雑音（EleN）とから成る。
BG1＝ThermalN₁＋EleN …（式７）

電気雑音が小さいとき、温度を測定するために、熱雑音は式６から導き出すことができる。ステップ３では、システムは更に、蛍光光源がオンの状態で、言及のデバイス雑音としてＮＩＲＡＦ信号（BG2）６８を取得する。ＮＩＲＡＦ信号BG2 ６８は、蛍光光源によって励起されたシステム雑音（SysN）と、熱雑音（ThemalN）と、他の電気雑音（EleN）とを含む。
BG2＝SysN＋ThermalN₁＋EleN …（式８）

ステップ４は、システムが、参照アーム長をカテーテルと一致するように自動的にかつ／又は手動で較正すること７０を含む。この時点で、ユーザがシステムを呼び出して組織の測定を実行するまで、システムはアイドル状態のままである。

ステップ５は組織の測定を開始し、ユーザは、ライブビュー画像７２（リアルタイム画像）を実行して、ＭＭＯＣＴ画像をどこで取得するかを決めることができる。ステップ６において、ユーザは、プルバックを実行し、ＯＣＴ信号及びＮＩＲＡＦ信号（ＳＧ）を記録する７４。ＮＩＲＡＦ信号（SG）は、組織信号（STissue）、蛍光光源によって励起されたシステム雑音（SysN）、熱雑音（ThemalN）及び他の電気雑音（EleN）から成る。
SG＝STissue＋SysN＋ThermalN₂＋EleN …（式９）

熱雑音（TthN₂）は、時間ギャップを理由として、TthN₁とは異なる値になる場合がある。ステップ７では、システムが温度（T₂）を測定すること７８と、所定の関数（式６）から熱雑音を推定することとを含む。
BG3＝ThermalN₂＝Function（T₂） …（式１０）

ここで、システムは雑音低減プロセスの準備が整い、較正信号（Ｓ）は、以下の式を用いて計算される。
STissue＝SG−（BG2−BG1＋BG3） …（式１１）

この背景雑音低減方法により、ＮＩＲＡＦ測定値は信頼できるものになり（温度変化の影響を受けない）、測定値に関連する精度と複雑さが大幅に改善される。

第３の実施形態では、ＮＩＲＡＦ信号（BG3）は、記録／プルバックモードの後に取得される。しかしながら、記録前及び記録時に取得することも可能である。測定前は、ライブモード時又は記録／プルバックモードの開始時であってよい。この方法がライブモードの前に適用される場合、ライブモードでの熱雑音／外光雑音補正リアルタイム画像も利用可能である。記録時、システムは、何の影響もなく、同時に温度を測定することができる。

Claims

サンプルを測定するための光学プローブと、
背景雑音低減構造と、
を備える光学システムであって、
前記光学システムは、光の影響を受ける背景雑音及び光の影響を受けない背景雑音を取得するように構成され、
前記光学システムは、前記光学プローブによる前記サンプルの測定値の取得の間に、前記光の影響を受けない背景雑音を取得するように構成され、
前記光学システムは、前記光の影響を受ける背景雑音及び前記光の影響を受けない背景雑音を、前記サンプルの測定値から差し引くように構成され、
前記光の影響を受ける背景雑音は、前記光学プローブが体外にあるときに取得され、前記光の影響を受けない背景雑音は、前記光学プローブが体内にあるときに取得される、
光学システム。
前記光学システムは、前記サンプルの測定値の取得前に、前記光の影響を受ける背景雑音を取得するように構成される、請求項１に記載の光学システム。
前記光学システムは、前記サンプルの測定値の取得後に、前記光の影響を受ける背景雑音を取得するように構成される、請求項１に記載の光学システム。
前記光学システムは、前記サンプルの測定値から反射光をブロックすることによって、前記光の影響を受ける背景雑音を取得するように構成される、請求項１に記載の光学システム。
前記光学システムは、励起光なしで前記光の影響を受けない背景雑音を取得するように構成される、請求項１に記載の光学システム。
距離較正のための光干渉断層撮影法を更に含む、請求項１に記載の光学システム。
前記光学システムは、温度測定結果から前記光の影響を受けない背景雑音を計算するように構成される、請求項１に記載の光学システム。
サンプルの測定から前記光の影響を受けない背景雑音を取得するための時間は、３０秒未満である、請求項１に記載の光学システム。
コンソールと、請求項１〜７のいずれか一項に記載の光学システムとを備え、
前記光学プローブは、前記コンソールに取り付けられ、
前記光学プローブ及び前記コンソールは、前記コンソール内の光源からの第１の光が前記光学プローブ内に結合し、前記光学プローブから第２の光が収集されるように構成され、
ビームセパレータは、前記ビームセパレータによって前記第１の光と前記第２の光を分離するように構成され、前記第２の光は検出器まで伝搬され、
前記第２の光は、前記第１の光よりも長い波長をもつ、光学デバイス。
サンプルを測定するための光学プローブと、
背景雑音低減構造と、
を備える光学システムであって、
前記光学システムは、光の影響を受ける背景雑音及び光の影響を受けない背景雑音を取得するように構成され、
前記光学システムは、前記光学プローブによる前記サンプルの測定値の取得の間に、前記光の影響を受ける背景雑音を取得するように構成され、
前記光学システムは、前記光の影響を受ける背景雑音及び前記光の影響を受けない背景雑音を、前記サンプルの測定値から差し引くように構成され、
前記光学システムは、前記光学システムの温度に基づいて前記光の影響を受けない背景雑音を計算するように構成され、
前記光の影響を受ける背景雑音は、前記光学プローブが体外にあるときに取得され、前記光の影響を受けない背景雑音は、前記光学プローブが体内にあるときに取得される、
光学システム。
前記光学システムは、前記サンプルの測定値の取得前に、前記光の影響を受ける背景雑音を取得するように構成される、請求項１０に記載の光学システム。
前記光学システムは、前記サンプルの測定値の取得後に、前記光の影響を受ける背景雑音を取得するように構成される、請求項１０に記載の光学システム。
前記光学システムは、前記サンプルの測定値から反射光をブロックすることによって、前記光の影響を受ける背景雑音を取得するように構成される、請求項１０に記載の光学システム。
前記光学システムは、励起光なしで前記光の影響を受けない背景雑音を取得するように構成される、請求項１０に記載の光学システム。
距離較正のための光干渉断層撮影法を更に含む、請求項１０に記載の光学システム。
サンプルの測定から前記光の影響を受けない背景雑音を取得するための時間は、３０秒未満である、請求項１０に記載の光学システム。