JP6971966B2 - カルシトリオールの２−メチレン類似体および関連化合物の合成および生物活性 - Google Patents
カルシトリオールの２−メチレン類似体および関連化合物の合成および生物活性 Download PDFInfo
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関連特許出願の相互参照
本出願は2015年8月5日出願の米国仮特許出願第62/201,341号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権の恩典を主張するものであり、その内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本出願は2015年8月5日出願の米国仮特許出願第62/201,341号の米国特許法第119条(e)項に基づく優先権の恩典を主張するものであり、その内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の分野は、ビタミンD化合物に関し、より具体的には、カルシトリオールの2-メチレン類似体および関連化合物の合成および生物活性に関する。
天然ホルモンである1α,25-ジヒドロキシビタミンD3、およびエルゴステロール系列のその類似体、すなわち1α,25-ジヒドロキシビタミンD2は、動物およびヒトにおける非常に強力なカルシウム恒常性制御因子であることが知られており、細胞分化におけるそれらの活性も確定された(Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987)（非特許文献1）を参照)。1α-ヒドロキシビタミンD3、1α-ヒドロキシビタミンD2、様々な側鎖同族体化類似体、およびフッ素化類似体を含むこれらの代謝産物の多くの構造類似体が調製および試験された。これらのビタミンD類似体のうちいくつかは、カルシウム制御および細胞分化に関連する天然ビタミンD化合物に比べて減少または増大した生物活性を含む、天然ビタミンD化合物の生物活性とは異なる生物活性を示す。ビタミンD類似体が示す生物活性の差は、ビタミンD化合物のいくつかの生物活性が望ましいがビタミンD化合物の他の生物活性が望ましくない、腎性骨異栄養症、ビタミンD抵抗性くる病、骨粗鬆症、乾癬、および特定の悪性腫瘍などの種々の疾患の処置において用いることができる。
ビタミンD類似体の1つのクラス、すなわちいわゆる19-ノル-ビタミンD化合物は、ビタミンD系に典型的なA環外メチレン基(炭素19)が2個の水素原子で置き換えられていることを特徴とする。いくつかの19-ノル-類似体(例えば1α,25-ジヒドロキシ-19-ノル-ビタミンD3)は、細胞分化を誘導する能力の高さ、およびカルシウム動員活性を誘導する能力の低さを特徴とする、選択的な生物活性プロファイルを示す。したがって、これらの化合物のうちいくつかは悪性腫瘍の処置または様々な皮膚障害の処置用の治療薬として潜在的に有用である。そのような19-ノル-ビタミンD類似体を合成するための方法が記載されている(Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990)（非特許文献2）; Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)（非特許文献3）およびDeLuca et al., 米国特許第5,086,191号（特許文献1）を参照)。
炭素2(C-2)においてヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換された化合物(DeLuca et al., 米国特許第5,536,713号（特許文献2）); 2-アルキル基で置換された化合物(DeLuca et al., 米国特許第5,945,410号（特許文献3）); および2-アルキリデン基で置換された化合物(DeLuca et al., 米国特許第5,843,928号（特許文献4）)を含む、C-2において置換されたビタミンD3類似体も合成された。これらの化合物も、19-ノル類似体と同様に、選択的な生物活性プロファイルを示す。特に、米国特許第5,843,928号（特許文献4）では、「2MD」とも呼ばれる(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-19-ノル-ビタミンD3類似体が開示されている。これらの類似体に関する研究は、ビタミンD受容体中の結合部位が合成ビタミンD類似体中のC-2における異なる置換基を収容することができることを示す。
炭素2(C-2)におけるメチレン置換基、炭素1(C-1)と炭素3(C-3)との両方におけるヒドロキシル基、および炭素20(C-20)に結合した短縮側鎖の存在を特徴とする類似体を含む、さらなるビタミンD類似体が合成および試験された(1α-ヒドロキシ-2-メチレン-19-ノル-プレグナカルシフェロールが開示されているDeLuca et al., 米国特許第6,566,352号（特許文献5）; 1α-ヒドロキシ-2-メチレン-19-ノル-ホモプレグナカルシフェロールが開示されているDeLuca et al., 米国特許第6,579,861号（特許文献6）; および1α-ヒドロキシ-2-メチレン-19-ノル-ビスホモプレグナカルシフェロールが開示されているDeLuca et al., 米国特許第6,627,622号（特許文献7）を参照)。これらの類似体は、1α,25-ジヒドロキシビタミンD3に比べて相対的に高いビタミンD受容体に対する結合活性および相対的に高い細胞分化活性を示すが、血漿カルシウム上昇活性はあったとしてもほとんど示さない。
すべてのこれらの類似体は、その生物活性によって、種々の薬学的使用のための優れた候補となる。骨粗鬆症などの骨疾患、乾癬などの皮膚障害、白血病などのがん、および皺などの美容的状態が、そのような化合物に関して提示されたごくいくつかの用途である。
しかし、多数のビタミンD類似体が存在するが、治療方法において使用可能な新規類似体が望まれている。ここで、本発明者らはさらなるビタミンD類似体を説明する。
Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987)
Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990)
Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991)
概要
2-メチレンビタミンD3化合物、それらの生物活性、ならびにこれらの化合物の様々な薬学的使用が開示される。これらの新規ビタミンD化合物は、炭素2位(C-2)におけるメチレン基、炭素4位(C-4)におけるメチレン基(すなわち5E立体配置の場合)、または炭素10位(C-10)におけるメチレン基(すなわち5Z立体配置の場合)と、炭素1位(C-1)および炭素3位(C-3)におけるヒドロキシル基と、場合によっては炭素25位(C-25)におけるヒドロキシル基とを有する、カルシトリオール類似体および関連化合物である。この化合物群の特定のメンバーを、本明細書において、特に本明細書におけるそれらの合成の記述、およびスキームの記述において、1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「2EG-R」とも呼ぶ)、(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「2EG-S」とも呼ぶ)、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「Des25-2EG-R」とも呼ぶ)、(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「Des25-2EG-S」とも呼ぶ)、(5E)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「T-2EG-R」とも呼ぶ)、および(5E,20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「T-2EG-S」とも呼ぶ)と呼ぶことがある。
2-メチレンビタミンD3化合物、それらの生物活性、ならびにこれらの化合物の様々な薬学的使用が開示される。これらの新規ビタミンD化合物は、炭素2位(C-2)におけるメチレン基、炭素4位(C-4)におけるメチレン基(すなわち5E立体配置の場合)、または炭素10位(C-10)におけるメチレン基(すなわち5Z立体配置の場合)と、炭素1位(C-1)および炭素3位(C-3)におけるヒドロキシル基と、場合によっては炭素25位(C-25)におけるヒドロキシル基とを有する、カルシトリオール類似体および関連化合物である。この化合物群の特定のメンバーを、本明細書において、特に本明細書におけるそれらの合成の記述、およびスキームの記述において、1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「2EG-R」とも呼ぶ)、(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「2EG-S」とも呼ぶ)、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「Des25-2EG-R」とも呼ぶ)、(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「Des25-2EG-S」とも呼ぶ)、(5E)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「T-2EG-R」とも呼ぶ)、および(5E,20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(「T-2EG-S」とも呼ぶ)と呼ぶことがある。
構造的には、これらの2-メチレンビタミンD3類似体は、以下に示す一般式IまたはII:
を特徴とし、
式中、Rは水素またはOHであり; X1およびX2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
式中、Rは水素またはOHであり; X1およびX2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
1つの開示される類似体は、下記式Ia:
を有する、「2EG-R」とも呼ばれる1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3である。
別の開示される類似体は、下記式Ib:
を有する、「2EG-S」とも呼ばれる(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3である。
別の開示される類似体は、下記式Ic:
を有する、「Des25-2EG-R」とも呼ばれる1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3である。
別の開示される類似体は、下記式Id:
を有する、「Des25-2EG-S」とも呼ばれる(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3である。
別の開示される類似体は、下記式IIa:
を有する、「T-2EG-R」とも呼ばれる(5E)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3である。
別の開示される類似体は、下記式IIb:
を有する、「T-2EG-S」とも呼ばれる(5E,20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3である。
本明細書に開示されるカルシトリオールの2-メチレン類似体および関連化合物を調製するための前駆体として使用可能な化合物も本明細書に開示される。前駆体化合物は式III:
を有することができ、
式中、X1およびX2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
式中、X1およびX2は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
本明細書に記載のように、これらの化合物は生物活性の望ましくかつ非常に有利なパターンを示す。本化合物は、それを必要とする患者においてビタミンD活性に関連する疾患または障害を処置および/または予防するための方法において用いることができる。いくつかの態様では、本明細書に開示される化合物は、骨量の増大が望ましい骨代謝疾患および骨代謝障害、例えば骨粗鬆症(例えば老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド性骨粗鬆症および低骨代謝回転骨粗鬆症)、骨減少症、ならびに骨軟化症を含みうる骨疾患および骨障害を処置および/または予防するための方法において用いることができる。開示される化合物は、患者において骨強度を増大させるための方法において投与することもできる。
他の態様では、本明細書に開示される化合物は、それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、および皮膚状態を処置および/または予防するための方法において用いることができる。これらとしては乾癬、ざ瘡、皮膚の十分な堅固さの欠如、皮膚の十分な水和の欠如、および皮脂の不十分な分泌を挙げることができるがそれに限定されない。
さらなる態様では、本明細書に開示される化合物は、それを必要とする患者においてがんなどの細胞増殖疾患または細胞増殖障害を処置および/または予防するための方法において用いることができる。これらとしては白血病、結腸がん、乳がん、皮膚がん、および前立腺がんを挙げることができるがそれに限定されない。
なおさらなる態様では、本明細書に開示される化合物は、それを必要とする患者において自己免疫疾患および自己免疫障害を処置および/または予防するための方法において用いることができる。これらとしては多発性硬化症、糖尿病、ループス、宿主対移植片反応、および移植片拒絶を挙げることができるがそれに限定されない。
なおさらなる態様では、本明細書に開示される化合物は、炎症性疾患を処置および/または予防するための方法において用いることができる。これらとしては関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を挙げることができるがそれに限定されない。具体的には、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患を処置または予防する方法において、本化合物を用いることができる。
なおさらなる態様では、本明細書に開示される化合物は、肥満を処置および/もしくは予防するため、脂肪細胞分化を阻害するため、SCD-1遺伝子転写を阻害するため、および/または体脂肪を減少させるための方法において用いることができる。
なおさらなる態様では、本明細書に開示される化合物は、二次性副甲状腺機能亢進症、例えば腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置および/または予防するための方法において用いることができる。
[本発明1001]
式:
を有する化合物:
式中、
X 1 およびX 2 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
[本発明1002]
X 1 およびX 2 がt-ブチルジメチルシリルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
X 1 およびX 2 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
式:
を有し、かつ1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と呼ばれる、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
式:
を有し、かつ(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と呼ばれる、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
有効量の本発明1001の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
[本発明1007]
それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1008]
それを必要とする患者において骨強度を増大させるための方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1009]
それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1010]
それを必要とする患者において細胞増殖疾患または細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1011]
それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防する、脂肪細胞分化を阻害する、SCD-1遺伝子転写を阻害する、および/または体脂肪を減少させる方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1012]
それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1013]
式:
を有する化合物:
式中、
X 1 およびX 2 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
[本発明1014]
式:
を有し、かつ(5E)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD 3 と呼ばれる、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
有効量の本発明1013の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
[本発明1016]
それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1017]
それを必要とする患者において骨強度を増大させるための方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1018]
それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1019]
それを必要とする患者において細胞増殖疾患または細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1020]
それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防する、脂肪細胞分化を阻害する、SCD-1遺伝子転写を阻害する、および/または体脂肪を減少させる方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1021]
それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1001]
式:
式中、
X 1 およびX 2 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
[本発明1002]
X 1 およびX 2 がt-ブチルジメチルシリルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
X 1 およびX 2 が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
式:
[本発明1005]
式:
[本発明1006]
有効量の本発明1001の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
[本発明1007]
それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1008]
それを必要とする患者において骨強度を増大させるための方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1009]
それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1010]
それを必要とする患者において細胞増殖疾患または細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1011]
それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防する、脂肪細胞分化を阻害する、SCD-1遺伝子転写を阻害する、および/または体脂肪を減少させる方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1012]
それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、有効量の本発明1001の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1013]
式:
式中、
X 1 およびX 2 は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはヒドロキシ保護基より選択される。
[本発明1014]
式:
[本発明1015]
有効量の本発明1013の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
[本発明1016]
それを必要とする患者において骨疾患または骨障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1017]
それを必要とする患者において骨強度を増大させるための方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1018]
それを必要とする患者において皮膚疾患、皮膚障害、または皮膚状態を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1019]
それを必要とする患者において細胞増殖疾患または細胞増殖障害を処置または予防する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1020]
それを必要とする患者において肥満を処置もしくは予防する、脂肪細胞分化を阻害する、SCD-1遺伝子転写を阻害する、および/または体脂肪を減少させる方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1021]
それを必要とする患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、有効量の本発明1013の化合物を該患者に投与する段階を含む、方法。
詳細な説明
開示される主題は、以下に定義の用語を用いてさらに記述することができる。
開示される主題は、以下に定義の用語を用いてさらに記述することができる。
文脈により別途指定または指示しない限り、「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」という用語は「1つまたは複数」を意味する。例えば、「1つの化合物(a compound)」および「1つの類似体(an analog)」という語句は、それぞれ「1つまたは複数の化合物」および「1つまたは複数の類似体」を意味するものと解釈すべきである。
本明細書において使用される「約(about)」、「約(approximately)」、「実質的に」、および「有意に」は当業者に理解されるものであり、それらが使用される文脈によってある程度異なる。用語が使用される文脈を前提として、当業者に不明瞭にその用語が使用される場合、「約(about)」および「約(approximately)」は特定の用語のプラスまたはマイナス10%以下を意味し、「実質的に」および「有意に」は特定の用語のプラスまたはマイナス10%超を意味する。
本明細書において使用される「含む(include)」および「含む(including)」という用語は、「含む(comprise)」および「含む(comprising)」という用語と同一の意味を有する。「含む(comprising)」という移行語は開放的であると解釈すべきであり、したがって、「含む(comprising)」という用語を使用する請求項は、記載の構成要素を必要とするが他のさらなる構成要素を含むことが許容されるものと解釈すべきである。「から本質的になる」という移行語は半開放的であると解釈すべきであり、したがって、「から本質的になる」という用語を使用する請求項は、記載の構成要素を必要とし、かつ特許請求される主題の基本的でかつ新規の特徴に実質的に影響しない他のさらなる構成要素のみを許容するものと解釈すべきである。「からなる」という移行語は「閉鎖的」であると解釈すべきであり、したがって、「からなる」という用語を使用する請求項は、記載の構成要素を必要としかつ他のさらなる構成要素を許容しないものと解釈すべきである。
本明細書において使用される「カルシトリオール」、「1α,25(OH)2D3」、および「天然ホルモン」という用語は互換的に使用することができる。
本明細書において使用される「2EG-R」という化合物は、(20R)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を意味する。
本明細書において使用される「2EG-S」という化合物は、(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を意味する。
本明細書において使用される「Des25-2EG-R」という化合物は、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を意味する。
本明細書において使用される「Des25-2EG-S」という化合物は、(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を意味する。
本明細書において使用される「T-2EG-R」という化合物は、化合物(5E,20R)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を意味する。
本明細書において使用される「T-2EG-S」という化合物は、化合物(5E,20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3を意味する。
本明細書において使用される「2MD」という化合物は、(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-19-ノルビタミンD3を意味する(DeLuca et al., 米国特許第5,843,928号を参照)。
化合物(20R)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3、(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3、および(5E,20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3、ならびにその合成方法が開示されている(その内容が参照により全体として本明細書に組み入れられる米国特許第8,410,080号を参照)。
本明細書に開示される類似体は、一般式IもしくはII、または特定の式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbを特徴とする。本明細書に開示される類似体のプロドラッグ形態および保護ヒドロキシ形態も一般式IまたはII(例えば、式中、X1およびX2は、本明細書に開示されかつ当技術分野において公知であるヒドロキシ保護基である)を特徴とする。本明細書において想定される「保護ヒドロキシ」基とは、ヒドロキシ官能基の一時的または恒久的保護に一般に使用される上記の基のいずれか(例えば本明細書に記載のシリル基、アルコキシアルキル基、アシル基、またはアルコキシカルボニル基)で誘導体化または保護されたヒドロキシ基のことである。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ官能基の一時的保護に一般に使用される任意の基、例えばアルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル基、またはアルキルアリールシリル基(以下単に「シリル」基と呼ぶ)、およびアルコキシアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル保護基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどのアルキル-O-CO-基のことである。他の保護基としてはベンジルオキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニル保護基が挙げられる。「アシル」という用語は、すべての異性形態の炭素数1〜6のアルカノイル基、あるいはオキサリル基、マロニル基、スクシニル基、グルタリル基などの炭素数1〜6のカルボキシアルカノイル基、あるいはベンゾイル、またはハロ置換、ニトロ置換、もしくはアルキル置換ベンゾイル基などの芳香族アシル基を意味する。本明細書において想定されるように、本明細書または特許請求の範囲において使用される「アルキル」という用語は、すべての異性形態の炭素数1〜6、7、8、または9、10の直鎖状または分岐状のアルキル基を示す。「アルコキシ」とは、酸素が結合する任意のアルキル基(すなわち「アルキル-O-」で表される基)を意味する。アルコキシアルキル保護基とは、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、またはテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルなどの基のことである。好ましいシリル保護基としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、ジブチルメチルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基、ジフェニル-t-ブチルシリル基、および類似のアルキル化シリル基がある。「アリール」という用語はフェニル基、またはアルキル置換、ニトロ置換、もしくはハロ置換フェニル基を指す。「ヒドロキシアルキル」、「ジュウテロアルキル」、および「フルオロアルキル」という用語は、それぞれ1個または複数のヒドロキシ基、重水素基、またはフルオロ基で置換されたアルキル基を意味する。「アルキリデン」とは、Kが整数である(例えばKが1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である)、一般式CkH2k-を有する基を意味する。
一般構造IもしくはIIまたは特定の構造Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbを有する2-メチレンビタミンD3類似体および関連化合物の調製は、以下の実施例においてスキーム1、2、および3に示す方法に従って達成することができる。スキーム1は、前駆体ジエニン14を調製するための方法を示すものであり、次にこれをビニルトリフレート15、16、17、または18と縮合することで化合物8、9、10、または11を調製することができ、場合によっては異性化することで化合物12および13を調製することができる。スキーム1および2では、ヒドロキシ基の保護をt-ブチルジメチルシリル基(TBS)によって行う。スキーム1および2ではTBS基をヒドロキシ保護基として使用するが、反応工程中では本明細書に記載のどのヒドロキシ保護基も使用することができる。
本明細書に開示される2-メチレンビタミンD3類似体および関連化合物は、それを必要とする患者において疾患または障害を処置および/または予防するために用いることができる。「患者」、「対象」、および「個体」という用語は本明細書において互換的に使用することができる。
それを必要とする患者は任意の動物を含みうる。動物はヒト、飼育動物、例えばイヌ、ネコ、もしくはウマ、または農業用動物でありうる。
それを必要とする患者とは、ビタミンD活性に関連する疾患もしくは障害を有するかまたはそれに罹患する危険性がある患者を意味しうる。例えば、それを必要とする患者は、骨量の増大が望ましい骨代謝疾患および骨代謝障害、例えば骨粗鬆症(例えば老人性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、ステロイド性骨粗鬆症および低骨代謝回転骨粗鬆症)、骨減少症、ならびに骨軟化症を含みうる骨疾患および骨障害を有するかまたはそれに罹患する危険性がある患者を含みうる。それを必要とする患者は、骨強度の増大を必要とする患者も含んでもよい。
それを必要とする患者は、皮膚疾患、皮膚障害、および皮膚状態を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。これらとしては乾癬、ざ瘡、皮膚の十分な堅固さの欠如、皮膚の十分な水和の欠如、および皮脂の不十分な分泌を挙げることができるがそれに限定されない。
それを必要とする患者は、がんなどの細胞増殖疾患もしくは細胞増殖障害を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。これらとしては白血病、結腸がん、乳がん、皮膚がん、および前立腺がんを挙げることができるがそれに限定されない。
それを必要とする患者は、自己免疫疾患および自己免疫障害を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。これらとしては多発性硬化症、糖尿病、ループス、宿主対移植片反応、および移植片拒絶を挙げることができるがそれに限定されない。
それを必要とする患者は、炎症性疾患もしくは炎症性障害を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。これらとしては関節リウマチ、喘息、および炎症性腸疾患を挙げることができるがそれに限定されない。それを必要とする患者は、クローン病および潰瘍性大腸炎を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。
それを必要とする患者は、肥満を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。それを必要とする患者は、脂肪細胞分化を阻害し、SCD-1遺伝子転写を阻害し、かつ/もしくは体脂肪を減少させる必要があるかまたはそうすることが望ましい患者を含みうる。
それを必要とする患者は、二次性副甲状腺機能亢進症を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。特に、それを必要とする患者は、腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を有するかまたはそれを発生させる危険性がある患者を含みうる。
予防目的および/または処置目的で、一般式IもしくはIIまたは特定の式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbにより定義される本発明の化合物を、当技術分野において公知である従来の方法に従って、無害の溶媒中の溶液剤として、または好適な溶媒もしくは担体中の乳剤、懸濁液剤、もしくは分散液剤として、または固体担体と共に丸剤、錠剤、もしくはカプセル剤として、治療用途のために製剤化することができる。任意のそのような製剤は、安定剤、抗酸化剤、結合剤、着色料、または乳化剤もしくは矯味剤などの他の薬学的に許容される無毒の賦形剤を含有してもよい。
一般式IもしくはIIまたは特定の式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbの化合物を経口、局所、非経口、直腸、経鼻、舌下、または経皮投与することができる。本化合物は、好適な滅菌溶液剤の注射もしくは静脈内注入によって、または液体剤形もしくは固体剤形で消化管を通じて、またはクリーム剤、軟膏剤、パッチ剤、もしくは経皮適用に好適な同様のビヒクルの形態で投与することが有利である。
1日当たり0.01μg〜1000μg、または約20ng/日〜約1μg/日、もしくは約40ng/日〜約600ng/日、もしくは1日当たり約50ng〜約600ng、もしくは約100ng/日〜約400ng/日の用量の化合物IもしくはIIまたは化合物Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbが予防目的および/または処置目的で適切でありうる。該用量は、当技術分野において十分理解されているように、処置すべき疾患、その重症度、および対象の応答に従って調整される。本化合物が作用特異性を示すことから、各化合物を単独で好適に投与することができるか、あるいは、異なる程度の骨塩動員およびカルシウム輸送刺激が有利であるとわかる状況では、段階的用量の別の活性ビタミンD化合物(例えば1α-ヒドロキシビタミンD2もしくはD3、または1α,25-ジヒドロキシビタミンD3)と共に好適に投与することができる。
上述の処置における使用のための組成物は、有効成分としての有効量の式IもしくはIIまたは式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbと、好適な担体とを含む。本発明に従って使用する化合物の有効量は、組成物1グラム当たり約0.01μg〜約1000μg、好ましくは組成物1グラム当たり約0.1μg〜約500μgであり、約0.01μg/日〜約1000μg/日、好ましくは約0.1μg/日〜約500μg/日の投与量で局所、経皮、経口、直腸、経鼻、舌下、または非経口投与することができる。
式IもしくはIIまたは式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbの化合物をクリーム剤、ローション剤、軟膏剤、局所パッチ剤、丸剤、カプセル剤もしくは錠剤、坐薬、エアロゾル剤として、または、薬学的に無害で許容される溶媒もしくは油中の溶液剤、乳剤、分散液剤、もしくは懸濁液剤として液体形態で製剤化することができ、そのような製剤は安定剤、抗酸化剤、乳化剤、着色料、結合剤、または矯味剤などの他の薬学的に無害または有益な成分をさらに含有しうる。
式IもしくはIIまたは式Ia、Ib、Ic、Id、IIa、もしくはIIbの化合物は、前骨髄球の正常マクロファージへの分化を実行するために十分な量で投与することが有利でありうる。上記の投与量が好適であるが、但し、当技術分野において十分に理解されるように、投与される量は疾患の重症度、ならびに対象の状態および応答に従って調整すべきであると理解される。
本発明の製剤は、有効成分とその薬学的に許容される担体および場合によっては他の治療用成分との組み合わせを含む。担体は、製剤の他の成分に適合性があってそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤、もしくは舐剤などの分離単位の形態; 散剤もしくは顆粒剤の形態; 水性液体もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤の形態; または水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤の形態でありうる。
直腸投与用製剤は、有効成分とカカオバターなどの担体とを包含する坐薬の形態、または浣腸剤の形態でありうる。
非経口投与に好適な製剤は、レシピエントの血液と等張性であることが好ましい有効成分の滅菌油性または水性製剤を好都合に含む。
局所投与に好適な製剤としてはリニメント剤、ローション剤、塗布剤; クリーム剤、軟膏剤、もしくはペースト剤などの水中油型もしくは油中水型乳剤; または液滴剤などの溶液剤もしくは懸濁液剤; またはスプレー剤などの、液体または半液体製剤が挙げられる。
経鼻投与では、スプレー缶、ネブライザー、または噴霧器によって分配される散剤、自己推進製剤、またはスプレー製剤の吸入を使用することができる。製剤は分配される際に10〜100μの範囲の粒径を有することが好ましい。
製剤は単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。「単位剤形」という用語は、有効成分をそのまま、または固体もしくは液体の薬学的希釈剤もしくは担体との混合物として含む、物理的および化学的に安定な単位剤形として患者に投与可能な一体の、すなわち単一の剤形を意味する。
以下の実施例は例示的なものであり、特許請求される主題の範囲を限定するようには意図されていない。
カルシトリオールの2-メチレン類似体および関連化合物の合成および生物活性
その内容が参照により全体として本特許出願に組み入れられる「Synthesis and Biological Activity of 2-Methylene Analogues of Calcitriol and Related Compounds」と題する原稿(Izabela K. Sibilska, Rafal R. Sicinski, Lori A. Plum, Hector F. DeLuca, J. Med. Chem. 2015 Dec 24;58(24):9653-62)を参照する。
その内容が参照により全体として本特許出願に組み入れられる「Synthesis and Biological Activity of 2-Methylene Analogues of Calcitriol and Related Compounds」と題する原稿(Izabela K. Sibilska, Rafal R. Sicinski, Lori A. Plum, Hector F. DeLuca, J. Med. Chem. 2015 Dec 24;58(24):9653-62)を参照する。
要約
スーパーアゴニストビタミンD類似体を求めて、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3および1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3の一連の高血漿カルシウム上昇性(20R)-および(20S)-異性体を合成した。所望のA環ジエニン断片を調製するために、(-)-キナ酸から出発する新規合成アプローチを適用した。続いて、得られたビルディングブロックと、対応するGrundmannケトンから誘導されたC,D環エノールトリフレートとを、薗頭反応を使用してカップリングした。さらに、(5E)立体配置を有する(20R)-および(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3化合物をヨウ素触媒異性化により調製した。天然ホルモンの4つすべての2-メチレン類似体が高いインビトロ活性を特徴としていた一方で、25-デスオキシビタミンは能力がより低かった。合成化合物のうち2つ、すなわち2-メチレンカルシトリオールおよびC-20におけるそのエピマーが、骨内で2MDとほぼ同等の活性を示す一方で、腸内でより高い活性を示すことがわかった。
スーパーアゴニストビタミンD類似体を求めて、1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3および1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3の一連の高血漿カルシウム上昇性(20R)-および(20S)-異性体を合成した。所望のA環ジエニン断片を調製するために、(-)-キナ酸から出発する新規合成アプローチを適用した。続いて、得られたビルディングブロックと、対応するGrundmannケトンから誘導されたC,D環エノールトリフレートとを、薗頭反応を使用してカップリングした。さらに、(5E)立体配置を有する(20R)-および(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3化合物をヨウ素触媒異性化により調製した。天然ホルモンの4つすべての2-メチレン類似体が高いインビトロ活性を特徴としていた一方で、25-デスオキシビタミンは能力がより低かった。合成化合物のうち2つ、すなわち2-メチレンカルシトリオールおよびC-20におけるそのエピマーが、骨内で2MDとほぼ同等の活性を示す一方で、腸内でより高い活性を示すことがわかった。
序論
ビタミンD3の最も高活性な代謝産物である1α,25-ジヒドロキシビタミンD3[カルシトリオール、1α,25-(OH)2D3、1、図1)は、ホルモン形態と一般に見なされており、カルシウムおよびリン恒常性において決定的な役割を果たす1。さらに、継続的な研究は、生体中でのカルシトリオールの生理学的役割が、以前に考えられていたよりもはるかに広範であり、細胞増殖、細胞分化、抗増殖、アポトーシス、および免疫調節などといったプロセスの制御も含むということを証明した2。これらの知見は、例えば抗がん剤としての潜在的用途を示す低血漿カルシウム上昇性カルシトリオール類似体の模索を促したが、高血漿カルシウム上昇性アゴニストも相当な関心を集めた3。
ビタミンD3の最も高活性な代謝産物である1α,25-ジヒドロキシビタミンD3[カルシトリオール、1α,25-(OH)2D3、1、図1)は、ホルモン形態と一般に見なされており、カルシウムおよびリン恒常性において決定的な役割を果たす1。さらに、継続的な研究は、生体中でのカルシトリオールの生理学的役割が、以前に考えられていたよりもはるかに広範であり、細胞増殖、細胞分化、抗増殖、アポトーシス、および免疫調節などといったプロセスの制御も含むということを証明した2。これらの知見は、例えば抗がん剤としての潜在的用途を示す低血漿カルシウム上昇性カルシトリオール類似体の模索を促したが、高血漿カルシウム上昇性アゴニストも相当な関心を集めた3。
1998年に、カルシトリオール分子中のエキソメチレン置換基のC-10からC-2への「移動」によって2個のA環アリルヒドロキシルを有する化合物2が生じ、これにより該類似体の血漿カルシウム上昇能が有意に増大することが発見された4。この効果は、非天然20S立体配置を有する化合物においていっそう顕著であった。類似体3(2MD)は、骨形成をインビトロで5および卵巣切除(OVX)ラットモデルにおいて6強力に促すことがわかった。さらに、最近の臨床試験において、化合物3は閉経後の女性において骨代謝回転を増大させるその能力を証明した7。これらの知見は、骨粗鬆症の処置のためのありうる剤として作用するいくつかの他の2-メチレン-19-ノルビタミンD類似体の合成を促した8。ビタミンD化合物の生物活性に強力に影響する構造単位としての2-メチレン基の独自の役割を考慮して、2MDの1-デスオキシ類似体9および3-デスオキシ類似体10も合成した。さらに、(20R)-および(20S)-25-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3化合物4および5の調製11、ごく最近では、C-20における異性体である3-デスオキシ-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(6および7)12の調製も記載されている。これらの類似体の生物活性を以前に得られた2-メチレン置換ビタミンD化合物と比較した。C-2およびC-10の両方においてエキソメチレン部分を有する4つのビタミン4〜7はすべて、顕著なインビボ血漿カルシウム上昇活性を特徴としていた。しかし、それらの構造中に3β-ヒドロキシル基、および特に1α-ヒドロキシル基が欠けていることから、類似体のVDR結合親和性は相当に減少した。2,10-ジメチレン化合物4および5の酵素1α-ヒドロキシル化が25-ヒドロキシビタミンD3に比べてはるかに遅いことも証明されたことから、本発明者らは、ヒドロキシル(1αおよび3β)とC-2およびC-10に位置する2個のエキソメチレン置換基との両方をA環中に有する化合物に重点を置いた13。本実施例では、本発明者らは、(20R)-および(20S)-1α,25-(OH)2D3の2-メチレン類似体(それぞれ8および9)、5E系列のそれらの異性体(12および13)、ならびに対応する25-デスオキシ対応物(10および11)の合成を説明する。
結果および考察
化学反応
二環式ビニルトリフレート15〜17が公知の化合物であり、また、18が各Grundmannケトンから同じ方法で容易に調製可能であるという事実を考慮して、本発明者らは、所要のA環ジエニンビルディングブロック14の合成に努力を傾注した。市販の(-)-(1S,3R,4S,5R)-キナ酸(19)から出発する新規合成経路を作り出した。
スキーム1。(a) Ph3P+CH3Br-、t-BuOK、THF、73%; (b) CH3OMe、MeOH、79%; (c) TBSOTf、2,6-ルチジン、CH2Cl2、95%; (d) マーチンスルフラン、CCl4、90%; (e) CH2N2、Et2O、99%; (f) i. DMF、125℃; ii. DIBALH、CH2Cl2/トルエン、クロマトグラフィー分離(26: 60%および27: 34%; 2工程); (g) PDC、CH2Cl2、79%; (h) n-BuLi、TMSCHN2、THF、82%。
化学反応
二環式ビニルトリフレート15〜17が公知の化合物であり、また、18が各Grundmannケトンから同じ方法で容易に調製可能であるという事実を考慮して、本発明者らは、所要のA環ジエニンビルディングブロック14の合成に努力を傾注した。市販の(-)-(1S,3R,4S,5R)-キナ酸(19)から出発する新規合成経路を作り出した。
A環断片14の構築への合成経路は、キナ酸19から記載の方法14によって調製されるケトラクトン20(スキーム1)から出発した。ウィッティヒ反応によって合成の初期段階でエキソメチレン置換基を導入し、続いて21中のラクトン部分のメタノリシスによってジヒドロキシエステル22を得た。ヒドロキシル保護後に化合物23が得られ、そのシクロヘキサン環の対称置換の結果として、マーチンスルフランによる後続の脱水プロセスによって単一の脱離生成物24が得られた。DesmaeleおよびTanier15に記載の方法によって、この不飽和エステルのβ位へのメチル基の導入を実現した。24をジアゾメタン溶液で処理することで二環式付加体25を1,3-双極子環化付加生成物として形成した。文献データ16を考慮に入れて、観察される反応位置選択性を予想したが、このプロセスの高い立体選択性はいくらか驚くべきものであった。明らかに、ジアゾメタンの環化付加はアリルOTBS置換基側からのみ生じた。分子力学計算により裏づけられた、形成付加体25の1H NMRスペクトルの検査によって、本発明者らはその構造を確定することができた。続いて25の熱分解プロセス、次にDIBALH還元を行って2つの異性体化合物を得た。有利なことに、A環断片14の直接前駆体である所望のアリルアルコール26の収率は、二環式副生成物27の収率(34%)よりも有意に高かった(60%)。形成されたアリルアルコール26をPDCで酸化してアルデヒド28を得て、これをトリメチルシリルジアゾメタンアニオンと反応させて目標のジエニン14を得た。
次にA環ビルディングブロック14と対応するGrundmannケトンから得たC,D環ビニルトリフレート15〜18とをカップリングした17。前者3つのヒドリンダン化合物は文献12,18,19に記載されており、最後の1つ(18)は本発明者らが同様にして調製した。したがって、ジエニン14とビニルトリフレート15との薗頭反応をMourino21に記載の反応条件を使用して行うことで、期待されるトリエニン29を得て(スキーム2)、次にその三重結合を、キノリンで被毒したリンドラー触媒の存在下で選択的に水素化した。
スキーム2。(a) (PPh3)2Pd(OAc)2、CuI、Et2NH、DMF (29: 92%、30: 54%、31: 84%、32: 98%); (b) リンドラー触媒、H2、ヘキサン(33: 70%、34: 84%、35: 83%、36: 85%); (c) 65℃、ヘキサン(37: 100%、38: 70%、39: 70%、40: 91%); (d) TBAF、THF(8: 40%、9: 16%、10: 40%、11: 46%)。
得られたプレビタミンD類似体33の熱転位によって保護ビタミンD化合物37を定量的収率で得た。3個のシリル保護基の除去はそれほど効率的ではなかったが、これにより目標の2-メチレン-1α,25-(OH)2D3(8)を得た。薗頭プロトコールをジエニン14とビニルトリフレート16〜18との間の他のカップリング反応にも適用し、得られたトリエニン30〜32を上記のように各最終ビタミンD類似体9〜11に変換した。5E-化合物12および13の調製に、周知のヨウ素触媒異性化20を適用した(スキーム3)。
スキーム3。(a) I2、hν、Et2O(12: 65%, 13: 64%)。
生物学的評価。すべての合成2-メチレン-ビタミンD化合物の生物活性を、インビトロ試験およびインビボ試験の両方を使用して調べた。最初の競合的結合アッセイ法では、全長組換えラット受容体に対するビタミンの親和性を評価し、1α,25-(OH)2D3(1)および2MD(3)と比較した。2-メチレン置換カルシトリオール8ならびにその(20S)-および(5E,20S)-異性体が天然ホルモン1とほぼ同じ効率でVDRに結合する一方で、(5E)-化合物12が受容体に対する2.5倍高い親和性を示すことを確定した(表1)。類似体10および11中での25-ヒドロキシルの欠如により、それらの結合能は有意に低下し、1に比べて二桁減少した。
（表１）ビタミンDホルモン(2)、2MD(3)、およびビタミンD類似体8〜13の相対VDR結合活性a、HL-60分化活性b、および転写活性c
a全長組換えラットビタミンD受容体に対する1α,25-(OH)2D3(1)および合成ビタミンD類似体の競合的結合。実験を2つの異なる場合に二つ組で行った。放射標識1α,25-(OH)2D3が1nMで存在しかつKd 0.2nMが使用される場合に、Ki値が用量反応曲線から得られ、Ki値は阻害定数を表す。表に示す数字は、1α,25-(OH)2D3のKi対類似体のKiの平均比として表される。b1α,25-(OH)2D3(1)および合成ビタミンD類似体によるHL-60前骨髄球の単球への分化の誘導。分化状態を、ニトロブルーテトラゾリウム(NBT)を還元する細胞の割合を測定することで確定した。実験を二つ組で2回繰り返した。ED50値が用量反応曲線から得られ、ED50値は50%成熟を誘導可能な類似体濃度を表す。表に示す数字は、1α,25-(OH)2D3のED50対類似体のED50の平均比として表される。c24-ヒドロキシラーゼ遺伝子レポータープラスミドを安定的に遺伝子導入したラット骨肉腫細胞中での転写アッセイ法。ED50値が用量反応曲線から得られ、ED50値はルシフェラーゼ活性を50%増大可能な類似体濃度を表す。表に示す数字は、1α,25-(OH)2D3のED50対類似体のED50の平均比として表される。
次のアッセイ法は、10を例外として、得られた化合物が顕著な抗増殖効果も発揮することを確認した。したがって、2MDのそれを超えるかまたはそれに近似する、ヒト前骨髄球HL-60細胞の単球への細胞分化を誘導する最高の能力が、(20S)-化合物である類似体9およびその(5E)-対応物13についてそれぞれ確定された。
ビタミンD標的遺伝子の転写を誘導する際の合成ビタミンの活性を、24-ヒドロキシラーゼ(CYP-24)プロモーターを使用して調べた。C-20において天然立体配置を有する類似体8および12はいずれも、1α,25-(OH)2D3(1)と同じ転写能を示した。また、25-デスオキシ化合物10および11はCYP24A1遺伝子の用量依存的活性化を誘導したが、この活性化は1に比べて一桁減少していた。以前のアッセイ法と同様に、試験したすべてのアッセイ法のうち、(20S)-類似体9および13が最も顕著な活性を示した。
本実施例に記載の類似体のインビボ試験の結果は、「非天然」(20S)立体配置を有する2-メチレンカルシトリオール(8)およびその異性体9が、ラットにおいて血清カルシウムを上昇させる最高の能力を示すことを明らかに示した。それらの25-デスオキシ対応物10および11は、カルシトリオールに比べて、活性が低かったが、なお血漿カルシウム上昇性が高かった。興味深いことに、(5E)立体配置は有益ではなかった。というのも、両類似体12および13は骨内で活性の有意な減少を示したからである。ビタミンの腸管カルシウム活性を試験した際にも同じ活性パターンが観察された。化合物8および9の腸に対する有効性がカルシトリオールに比べてはるかに高いことは、これらのスーパーアゴニストビタミンがこのアッセイ法において2MDよりも有意に高活性であることを示している(3が骨組織中で1よりも約30倍高い活性を示す一方で、腸内での両化合物の活性が同様であることが示された)4,5。
結語
ここで、本発明者らは、2-メチレン置換基を有するビタミンD類似体に関する構造活性試験の継続を報告する。新規合成経路を使用して所望の標的ビタミンを得て、これを生物学的試験に供した。1α,25-(OH)2D3(1)中のC-2においてさらなるA環エキソメチレン基を導入することで、インビトロでの生物活性が非常に類似しているが骨カルシウム動員および腸管カルシウム輸送の両インビボアッセイ法における能力が相当に高いことを特徴とする2-メチレンカルシトリオール(8)を得た。3ならびにその類似体9および13の生物活性との比較でエキソメチレン置換基の効果を評価する試みにおいては、これらすべての化合物がほぼ同一のVDR結合能およびHL-60分化能を有するが、さらなる10-メチレン基を有する2MD類似体(化合物9)または擬似4-メチレン基を有する2MD類似体(化合物13)の転写活性がそれぞれ3倍または6倍減少したということを指摘することができる。骨組織中での(20S)-2-メチレン-1α,25-(OH)2D3(9)のインビボ活性が、3のそれよりもわずかに低く、その20Rエピマー8と同様であり、カルシトリオールに比べて約一桁高いことがわかった。しかし、腸管内では、化合物8および9がいずれも1および3よりも強力であることがわかった。25-ヒドロキシルを欠く25-類似体10および11の血漿カルシウム上昇活性が強力であることは、生体内でのそれらの酵素ヒドロキシル化が効率的であることを示した。したがって、これらの化合物を潜在的なプロドラッグと考えることができる。
ここで、本発明者らは、2-メチレン置換基を有するビタミンD類似体に関する構造活性試験の継続を報告する。新規合成経路を使用して所望の標的ビタミンを得て、これを生物学的試験に供した。1α,25-(OH)2D3(1)中のC-2においてさらなるA環エキソメチレン基を導入することで、インビトロでの生物活性が非常に類似しているが骨カルシウム動員および腸管カルシウム輸送の両インビボアッセイ法における能力が相当に高いことを特徴とする2-メチレンカルシトリオール(8)を得た。3ならびにその類似体9および13の生物活性との比較でエキソメチレン置換基の効果を評価する試みにおいては、これらすべての化合物がほぼ同一のVDR結合能およびHL-60分化能を有するが、さらなる10-メチレン基を有する2MD類似体(化合物9)または擬似4-メチレン基を有する2MD類似体(化合物13)の転写活性がそれぞれ3倍または6倍減少したということを指摘することができる。骨組織中での(20S)-2-メチレン-1α,25-(OH)2D3(9)のインビボ活性が、3のそれよりもわずかに低く、その20Rエピマー8と同様であり、カルシトリオールに比べて約一桁高いことがわかった。しかし、腸管内では、化合物8および9がいずれも1および3よりも強力であることがわかった。25-ヒドロキシルを欠く25-類似体10および11の血漿カルシウム上昇活性が強力であることは、生体内でのそれらの酵素ヒドロキシル化が効率的であることを示した。したがって、これらの化合物を潜在的なプロドラッグと考えることができる。
実験セクション
化学反応
旋光度をクロロホルム中、22℃でPerkin-Elmerモデル241および343旋光計を使用して測定した。紫外線(UV)吸収スペクトルを100% EtOH中、Shimadzu UV-1800紫外分光光度計上で得た。すべての核磁気共鳴スペクトルをジュウテリオクロロホルム中にてVarian Unity plus(200MHz)、Bruker DMX-400(400MHz)、Bruker DMX-500(500MHz)を使用して記録した。COSYスペクトル、スピン脱結合、ならびにNOE、DEPT 90、およびDEPT 135実験を使用して特定の信号を1Hおよび13C NMRスペクトルに帰属させた。化学シフト(δ)を内部標準としてのCH3Si(δ0.00)に対して百万分率で報告する。使用する略語は一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項(m)とする。高分解能質量スペクトルをLCT(TOF)またはMass Quattro LC分光計上で登録した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、モデル6000A溶媒送達システム、モデルU6K汎用試料導入管、およびモデル486波長可変吸光度検出器を備えたWaters Associates液体クロマトグラフ上で行った。溶媒を標準的手順に従って乾燥させ、蒸留した。
化学反応
旋光度をクロロホルム中、22℃でPerkin-Elmerモデル241および343旋光計を使用して測定した。紫外線(UV)吸収スペクトルを100% EtOH中、Shimadzu UV-1800紫外分光光度計上で得た。すべての核磁気共鳴スペクトルをジュウテリオクロロホルム中にてVarian Unity plus(200MHz)、Bruker DMX-400(400MHz)、Bruker DMX-500(500MHz)を使用して記録した。COSYスペクトル、スピン脱結合、ならびにNOE、DEPT 90、およびDEPT 135実験を使用して特定の信号を1Hおよび13C NMRスペクトルに帰属させた。化学シフト(δ)を内部標準としてのCH3Si(δ0.00)に対して百万分率で報告する。使用する略語は一重項(s)、二重項(d)、三重項(t)、四重項(q)、多重項(m)とする。高分解能質量スペクトルをLCT(TOF)またはMass Quattro LC分光計上で登録した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を、モデル6000A溶媒送達システム、モデルU6K汎用試料導入管、およびモデル486波長可変吸光度検出器を備えたWaters Associates液体クロマトグラフ上で行った。溶媒を標準的手順に従って乾燥させ、蒸留した。
最終化合物の純度をHPLCにより確定したところ、純度が少なくとも99%であると判定された。表2(補足情報)に示すように、2つのHPLCカラム(9.4mm×25cm Zorbax-Silおよび9.4mm×25cm Zorbax Eclipse XDB-C18)を使用した。さらに、合成ビタミンの純度および独自性を1H NMRおよび高分解能質量スペクトルの点検により確認した。
公知のビニルトリフレート1520、1612、および1721をDe Clercqらxxiの手順に従って得て、類似の方法を対応するGrundmannケトンからの(20S)-トリフレート18の調製に使用した。出発ラクトン2018を(-)-キナ酸(19)から合成した。
(20S)-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-デス-A,B-コレスタ-8-エン(18)。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M; 255μL、510μmol)の乾燥THF(0.6mL)溶液にアルゴン下、-78℃で(20S)-デス-A,B-コレスタン-8-オン(121mg、458μmol)の無水THF(2mL)溶液をゆっくりと加えた。次にN-フェニルトリフルイミド(185mg、518μmol)の乾燥THF(1mL)溶液を加えた。1時間後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に昇温させた。攪拌を30分間続け、水を加えた。混合物をヘキサンで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ上に適用し、ヘキサンで溶離してエノールトリフレート18(123mg、回収基質を考慮して85%)および未反応ケトン(25mg)を得た。
(1R,3R,5R)-1-アセトキシ-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-メチレン-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(21)。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(280mg、784.6μmol)の無水THF(5.5mL)中攪拌懸濁液に0℃でカリウムtert-ブトキシドのTHF溶液(1.0M; 746μL、746μmol)を滴下した。混合物を室温に昇温させ、さらに10分間攪拌した。ラクトン20(126mg、382.7μmol)のTHF(1.6mL)溶液をカニューレによって加え、攪拌を室温で1時間続けた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ(5g)上に適用し、ヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶離して化合物21(91mg、73%)を得た。
(3R,5R)-5-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1,3-ジヒドロキシ-4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(22)。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(0.04M; 10mL、0.4mmol)中にてアルゴン下、室温で化合物21(330mg、1.01mmol)の溶液を17時間激しく攪拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ(5g)上に適用し、ヘキサン/酢酸エチル(7:3)で溶離してジオール22(253mg、79%)を無色油状物として得た。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ヒドロキシ-4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(23)。ジオール22(274mg、865.8μmol)の無水塩化メチレン(4.5mL)中攪拌溶液に-40℃で2,6-ルチジン(191μL、1.65mmol)、続いてtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(300μL、1.3mmol)を滴下した。攪拌を-40℃で1時間続け、飽和NaHCO3を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させた。混合物を塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機層を5% HClおよび水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ(10g)上に適用し、ヘキサン/酢酸エチル(93:7)で溶離して化合物23(353.5mg、95%)を無色油状物として得た。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-メチレン-シクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルエステル(24)。アルコール23(326mg、756.8μmol)の無水四塩化炭素(8.2mL)中攪拌溶液にアルゴン下、室温でビス[α,α-ビス(トリフルオロメチル)ベンジルオキシ]ジフェニル硫黄(752mg、1.12mmol)の無水四塩化炭素(6mL)溶液を加えた。反応液を30分間攪拌し、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカSep-Pakカートリッジ(5g)上に適用し、ヘキサン/ジエチルエーテル(98:2)で溶離して、脱水試薬が混入した所望の生成物を得た。ヘキサン/ジエチルエーテル(92:8)を使用する分取TLCプレート(シリカゲル60F254、20x20cm、層厚250nm)上でのさらなる精製によって不飽和エステル24(276mg、90%)を無色油状物として得た。
(3aR,4R,6R,7aR)-4,6-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-メチレン-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-インダゾール-7a-カルボン酸メチルエステル(25)。エステル24(264mg、639.7μmol)の無水エチルエーテル(1mL)溶液に室温でジアゾメタンのジエチルエーテル溶液[2.7mL; (Arndtの手順に従って調製)]24を加えた。反応混合物を光から保護し、2時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンに溶解させ、シリカSep-Pakカートリッジ(5g)上に適用し、ヘキサン/酢酸エチル(97:3)で溶離して二環式付加体25(288mg、99%)を無色油状物として得た。
[(3'R,5'R)-3',5'-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2'-メチル-4'-メチレン-シクロヘキサ-1'-エニル]-メタノール(26)および[(1'S,3'R,4'S,'5R,6'R)-3',5'-ビス-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4'-[(トリメチルシリル)オキシ]-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イル]-メタノール(27)。新たに蒸留した無水DMF(1.7mL)中の化合物25(39mg、162.8μmol)の溶液をアルゴン下、125℃で6時間攪拌した。加熱浴を取り外し、水を加え、混合物をヘキサンで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をシリカSep-Pakカートリッジ(2g)上に適用し、ヘキサン/ジエチルエーテル(97:3)で溶離した。溶媒を除去して油性残渣(25mg)を得て、これをトルエン/塩化メチレン(2:1、3mL)に溶解させた。この溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.0M; 260μL、260μmmol)をアルゴン下、-78℃でゆっくりと加え、2時間攪拌した。酒石酸カリウムナトリウム(2N、4mL)、HCl水溶液(2N、4mL)、およびH2O(16mL)をゆっくりと加えることで混合物を反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ(2g)上に適用し、ヘキサン/酢酸エチル(98:2)で溶離してアリルアルコール26(14mg、60%)および二環式生成物27(8mg、34%)を得た。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチル-4-メチレン-シクロヘキサ-1-エンカルボアルデヒド(28)。アルコール26(16mg、40.2μmol)および二クロム酸ピリジニウム(48.5mg、225.1μmol)の無水塩化メチレン(0.7mL)中混合物を室温で4時間激しく攪拌した。次に反応混合物をセライトパッド(塩化メチレンで洗浄)を通じて濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカSep-Pakカートリッジ上に適用し、ヘキサン/ジエチルエーテル(98:2)で溶離してアルデヒド28(12.6mg、79%)を無色油状物として得た。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-エチニル-2-メチル-4-メチレン-シクロヘキセン(14)。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、19.5μL、39μmol)の無水THF(50μL)溶液にアルゴン下、-78℃でn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M; 25.5μL、40.8μmol)を加え、アルデヒド28(12.6mg、31.8μmol)の乾燥THF(100μL+50μL)溶液をカニューレ経由で加えた。1時間後、冷却浴を取り外し、攪拌を室温で終夜続けた。水を加え、混合物をヘキサンで抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をシリカSep-Pakカートリッジ上に適用し、ヘキサンで溶離してジエニン14(10mg、82%)を得た。
1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(29)。ジエニン14(8mg、20.4μmol)およびトリフレート15(8.4mg、15.9μmol)の無水DMF(200μL)溶液にアルゴン下、室温でCuI(0.45mg、2.37μmol)、(PPh3)2Pd(OAc)2(0.34mg、0.45μmol)、およびEt2NH(159μL)を加えた。45分後、混合物は濃赤褐色になった。水を加え、混合物をヘキサンで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカSep-Pakカートリッジ(2g)上に適用し、ヘキサンで溶離してトリエニン29(8.3mg、92%)および回収ジエニン14(2.2mg)を得た。
(20S)-1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(30)。ジエニン14とトリフレート16との薗頭反応を、14と15とのカップリングについて先に記載の手順に従い行って、トリエニン30(54%)を得た。
1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(31)。トリフレート17とジエニン14との薗頭反応を、14と15とのカップリングに関する先の記載と同様に行って、トリエニン31(84%)を得た。
(20S)-1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(32)。トリフレート18とジエニン14との薗頭反応を、14と15とのカップリングに関する先の記載と同様に行って、トリエニン32(98%)を得た。
1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(37)。トリエニン29(8.3mg、10.8μmol)のヘキサン(3mL)およびキノリン(2μL)溶液にリンドラー触媒(25mg)を加え、混合物を水素正圧下、室温で攪拌した。リンドラー触媒を2.5時間中に2回(20mgずつ)加えた後、混合物をシリカSep-Pakカートリッジ(2g)上に適用し、ヘキサン/エーテル(98:2)で溶離してシリル化プレビタミン33(5.8mg、70%)を得た。次にプレビタミンを無水ヘキサン(3mL)に溶解させ、アルゴン下、60℃で14時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカSep-Pakカートリッジ上(2g)に適用し、ヘキサン/ジエチルエーテル(99.6:0.4)で溶離して保護ビタミンD化合物37(5.8mg、100%)を得た。
(20S)-1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(38)。トリエニン30の水素化を、29について先に記載の手順に従い行って、シリル化プレビタミン34(84%)を得た。次に化合物34を、同様に行った熱異性化に供して、保護ビタミン38(70%)を得た。
1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(39)。トリエニン31の水素化を29に関する先の記載と同様に行った。次に得られたシリル化プレビタミン35(83%)を熱異性化に供して保護ビタミン39(70%)を得た。
(20S)-1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(40)。トリエニン32の水素化を29に関する先の記載と同様に行った。次に得られたシリル化プレビタミン36(85%)を熱異性化に供して保護ビタミン40(91%)を得た。
1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(8)。保護ビタミン37(5.8mg、7.5μmol)のTHF(1mL)溶液にアルゴン下、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M; 450μL、450μmol)を加えた。攪拌を20時間続け、ブラインを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。残渣を、ヘキサン/2-プロパノール(9:1)溶媒系を使用するHPLC(9.4mm×25cm Zorbax-Silカラム、4mL/分)で精製し、化合物8(1.28mg、40%)をRV 36mLで収集した。メタノール/水(88:12)溶媒系を使用する逆相HPLC(9.4mm×25cm Zorbax Eclipse XDB-C18カラム、4mL/分)後にビタミンの分析試料を得た(RV 33mL)。
(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(9)。TBAFによる保護ビタミン38の処理を、37について先に記載の手順に従い行って得た生成物を、ヘキサン/2-プロパノール(92:8)溶媒系を使用するHPLC(9.4mm×25cm Zorbax-Silカラム、4mL/分)で精製し、ビタミン9(16%)をRV 36mLで収集した。メタノール/水(88:12)溶媒系を使用する逆相HPLC(9.4mm×25cm Zorbax Eclipse XDB-C18カラム、4mL/分)後にビタミンの分析試料を得た(RV 30mL)。
1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(10)。シリル化ビタミン39のヒドロキシル脱保護を37に関する先の記載と同様に行った。得られた生成物を、ヘキサン/2-プロパノール(95:5)溶媒系を使用するHPLC(9.4mm×25cm Zorbax-Silカラム、4mL/分)で精製し、ビタミン10(1.8mg、40%)をRV 34mLで収集した。メタノール/水(97:3)溶媒系を使用する逆相HPLC(9.4mm×25cm Zorbax Eclipse XDB-C18カラム、4mL/分)後にビタミンの分析試料を得た(RV 40mL)。
(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(11)。保護ビタミン40(11mg、17.2μmol)のヒドロキシル脱保護を37に関する先の記載と同様に行った。生成物を、ヘキサン/2-プロパノール(95:5)溶媒系を使用するHPLC(9.4mm×25cm Zorbax-Silカラム、4mL/分)で精製し、ビタミン11(3.3mg、46%)をRV 34mLで収集した。メタノール/水(97:3)溶媒系を使用する逆相HPLC(9.4mm×25cm Zorbax Eclipse XDB-C18カラム、4mL/分)後にビタミンの分析試料を得た(RV 38mL)。
(5E)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(12)。化合物8のエーテル溶液の触媒量のヨウ素(8の量の2%)による処理を、該溶液を拡散昼光下に1時間保持しながら行って、該化合物を部分異性化した。(5Z)-および(5E)-異性体8および12の混合物をそれぞれ3:7の比で形成した。化合物を、メタノール/水(84:16)溶媒系を使用する逆相HPLC(9.4mm×25cm Zorbax Eclipse XDB-C18カラム、4mL/分)で分離し、分析的に純粋な(5E)-異性体12をRV 57mLで溶離した。
(5E,20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(13)。8の場合と同様に、(5Z)-ビタミン9の各(5E)-異性体13へのヨウ素触媒異性化を行った。メタノール/水(84:16)溶媒系を使用する逆相HPLC(9.4mm×25 mm Zorbax Eclipse XDB-C18カラム、4mL/分)後にビタミン13の分析的に純粋な試料を得た(RV 55mL)。
生物学的試験
1. インビトロ試験
VDR結合アッセイ法、HL-60分化アッセイ法、および24-ヒドロキシラーゼ転写アッセイ法を既に記載のように行ったxxii。
1. インビトロ試験
VDR結合アッセイ法、HL-60分化アッセイ法、および24-ヒドロキシラーゼ転写アッセイ法を既に記載のように行ったxxii。
2. インビボ試験
2.1. 骨カルシウム動員および腸管カルシウム輸送
雄の離乳Sprague-DawleyラットをHarlan(インディアナ州インディアナポリス)から購入した。動物を集団収容し、食餌11(0.47% Ca) + AEK油を1週間、続いて食餌11(0.02% Ca) + AEK油を3週間与えた。次にラットを1週間の0.47% Caを含有する食餌xxiii、続いて2週間の0.02% Caを含有する食餌に移行させた。投薬を0.02% Ca食餌の最終週の間に開始した。連続4回の腹腔内投与を約24時間の間隔で行った。最終投与の24時間後、切断した頸部から血液を採取し、血清カルシウム濃度を骨カルシウム動員の尺度として確定した。また、腸管の最初の10cmを、反転腸嚢法を使用する腸管カルシウム輸送分析のために採取した25。
2.1. 骨カルシウム動員および腸管カルシウム輸送
雄の離乳Sprague-DawleyラットをHarlan(インディアナ州インディアナポリス)から購入した。動物を集団収容し、食餌11(0.47% Ca) + AEK油を1週間、続いて食餌11(0.02% Ca) + AEK油を3週間与えた。次にラットを1週間の0.47% Caを含有する食餌xxiii、続いて2週間の0.02% Caを含有する食餌に移行させた。投薬を0.02% Ca食餌の最終週の間に開始した。連続4回の腹腔内投与を約24時間の間隔で行った。最終投与の24時間後、切断した頸部から血液を採取し、血清カルシウム濃度を骨カルシウム動員の尺度として確定した。また、腸管の最初の10cmを、反転腸嚢法を使用する腸管カルシウム輸送分析のために採取した25。
すべての動物を、動物の管理および使用に関するウィスコンシン大学の基準およびプロトコールに従って管理した。本発明者らの実験は、農学生命科学部の「動物の管理および使用に関する施設内委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)」により承認された。
補足情報
合成ビタミンD化合物に関する純度基準
本発明者らが合成したすべてのビタミンD類似体は、HPLC上で単一の鋭いピークを示し、純度が少なくとも99%であると判定された。表2に示すように、2つのHPLCシステム(順相および逆相)を使用した。さらに、合成ビタミンの純度および独自性を1H NMRおよび高分解能質量スペクトルの点検により確認した。
合成ビタミンD化合物に関する純度基準
本発明者らが合成したすべてのビタミンD類似体は、HPLC上で単一の鋭いピークを示し、純度が少なくとも99%であると判定された。表2に示すように、2つのHPLCシステム(順相および逆相)を使用した。さらに、合成ビタミンの純度および独自性を1H NMRおよび高分解能質量スペクトルの点検により確認した。
（表２）標的ビタミンD化合物の純度基準
aZorbax-Sil; 9.4mm×25cmカラム; bZorbax Eclipse XDB-C18; 9.4mm×25cmカラム。
合成化合物のスペクトルデータ
(20S)-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-デス-A,B-コレスタ-8-エン(18):
HRMS(ESI) C19H31F3O3SNa(M++Na)の精密質量計算値419.1844、実測値419.1845。
(20S)-8-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-デス-A,B-コレスタ-8-エン(18):
(1R,3R,5R)-1-アセトキシ-3-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-メチレン-6-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-7-オン(21): [α]20 D-79°(c 1.0 CHCl3);
HRMS(ESI) C16H26O5SiNa(M++Na)の精密質量計算値349.1447、実測値349.1451。
(3R,5R)-5-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1,3-ジヒドロキシ-4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(22): [α]20 D-71.3°(c 1.2 CHCl3);
HRMS(ESI) C15H28O5SiNa(M++Na)の精密質量計算値339.1598、実測値339.1604。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-ヒドロキシ-4-メチレン-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(23): [α]20 D-31.5°(c 1.0 CHCl3);
HRMS(ESI) C21H42O5Si2Na(M++Na)の精密質量計算値453.2469、実測値453.2458。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4-メチレン-シクロヘキサ-1-エンカルボン酸メチルエステル(24): [α]20 D-106°(c 1.0 CHCl3);
HRMS(ESI) C21H40O4Si2Na(M++Na)の精密質量計算値435.2363、実測値435.2364。
(3aR,4R,6R,7aR)-4,6-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-メチレン-3,3a,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-インダゾール-7a-カルボン酸メチルエステル(25): [α]20 D-142°(c 1.0 CHCl3);
HRMS(ESI) C22H42O4N2Si2Na(M++Na)の精密質量計算値477.2581、実測値477.2573。
[(3'R,5'R)-3',5'-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2'-メチル-4'-メチレン-シクロヘキサ-1'-エニル]-メタノール(26): [α]20 D-89°(c 1.0 CHCl3);
HRMS(ESI) C21H42O3Si2Na(M++Na)の精密質量計算値421.2570、実測値421.2572。
[(1'S,3'R,5'R,6'R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-4'-メチレン-ビシクロ[4.1.0]ヘプタ-1-イル]メタノール(27):
HRMS(ESI) C21H42O3Si2Na(M++Na)の精密質量計算値421.2570、実測値421.2565。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチル-4-メチレン-シクロヘキサ-1-エンカルボアルデヒド(28): [α]20 D-112°(c 1.0 CHCl3);
HRMS(ESI) C21H40O3Si2Na(M++Na)の精密質量計算値419.2414、実測値419.2417。
(3R,5R)-3,5-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-1-エチニル-2-メチル-4-メチレン-シクロヘキセン(14): [α]20 D-102°(c 1.0 CHCl3);
HRMS(ESI) C22H40O2Si2Na(M++Na)の精密質量計算値415.2465、実測値415.2455。
1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(29):
HRMS(ESI) C46H84O3Si3Na(M++Na)の精密質量計算値791.5626、実測値791.5637。
(20S)-1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(30)
HRMS(ESI) C46H84O3Si3Na(M++Na)の精密質量計算値791.5626、実測値791.5638。
1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(31):
HRMS(ESI) C40H70O2Si2Na(M++Na)の精密質量計算値661.4812、実測値661.4823。
(20S)-1α,3β-ビス[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-9,10-セココレスタ-5(10),8-ジエン-6-イン(32):
HRMS(ESI) C40H70O2Si2Na(M++Na)の精密質量計算値661.4812、実測値661.4813。
1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(37):
HRMS(ESI) C46H86O3Si3Na(M++Na)の精密質量計算値793.5782、実測値793.5778。
(20S)-1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-25-[(トリエチルシリル)オキシ]-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(38):
HRMS(ESI) C46H86O3Si3Na(M++Na)の精密質量計算値793.5782、実測値793.5788。
1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(39):
HRMS(ESI) C40H72O2Si2Na(M++Na)の精密質量計算値663.4968、実測値663.4969。
(20S)-1α-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-メチレン-ビタミンD3 tert-ブチルジメチルシリルエーテル(40):
HRMS(ESI) C40H72O2Si2Na(M++Na)の精密質量計算値663.4968、実測値663.4968。
1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(8): UV (EtOH)λmax 269.0nm;
HRMS(ESI) C28H44O3Na(M++Na)の精密質量計算値451.3188、実測値451.3177。
(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(9): UV (EtOH)λmax 270.0nm;
HRMS(ESI) C28H44O3Na(M++Na)の精密質量計算値451.3188、実測値451.3174。
1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(10): UV (EtOH)λmax 270.0nm;
HRMS(ESI) C28H44O2Na(M++Na)の精密質量計算値435.3239、実測値435.3241。
(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(11): UV (EtOH)λmax 270.0nm;
HRMS(ESI) C28H44O2Na(M++Na)の精密質量計算値435.3239、実測値435.3240。
(5E)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(12): UV (EtOH)λmax 278.0nm;
HRMS(ESI) C28H44O3Na(M++Na)の精密質量計算値451.3188、実測値451.3197。
(5E)-(20S)-1α,25-ジヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3(13): UV (EtOH)λmax 278.0nm;
HRMS(ESI) C28H44O3Na(M++Na)の精密質量計算値451.3188、実測値451.3193。
前述の説明において、当業者には、本発明の範囲および真意を逸脱することなく本明細書に開示される本発明に様々な置換および修正を加えることができることが容易に明らかになろう。本明細書に例示的に記載されている本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の1つまたは複数の要素、1つまたは複数の限定の非存在下で好適に実施することができる。使用された用語および表現は、限定の用語ではなく記述の用語として使用されており、そのような用語および表現の使用において、提示および記述される特徴の任意の均等物またはその一部を排除するという意図はなく、むしろ、本発明の範囲内で様々な修正が可能であると認識される。したがって、特定の態様および任意的な特徴により本発明を説明してきたが、本明細書に開示される概念の修正および/または変形に当業者が依拠することができること、および、そのような修正および変形が本発明の範囲内であると考えられることを理解すべきである。
いくつかの参照文献の引用が本明細書において行われる。引用参照文献は全体として参照により本明細書に組み入れられる。本明細書における用語の定義と引用参照文献における該用語の定義との間に齟齬がある場合、該用語は本明細書における定義に基づいて解釈すべきである。
参照文献
Claims (8)
- 式:
を有する化合物:
式中、
X1およびX2は、水素である。 - 式:
を有し、かつ(20S)-1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3と呼ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 式:
を有し、かつ1α-ヒドロキシ-2-メチレン-ビタミンD3と呼ばれる、請求項1に記載の化合物。 - 有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含有する、薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含む、患者において骨強度を増大させるための薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含む、患者において細胞増殖疾患または細胞増殖障害を処置または予防するための薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含む、患者において肥満を処置もしくは予防するための、脂肪細胞分化を阻害するための、SCD-1遺伝子転写を阻害するための、および/または体脂肪を減少させるための薬学的組成物。
- 有効量の請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物を含む、患者において腎性骨異栄養症の二次性副甲状腺機能亢進症を処置するための薬学的組成物。
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