JP6971508B2 - Atf5ペプチド多様体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月3日に出願された、米国特許仮出願番号第62/613,083号の優先権の利益を主張する。
配列表
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出されている配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。2018年12月21日に作成された上記ASCIIのコピーは、Sapience_003_WO1_SL.txtという名前であり、サイズは29,385バイトである。
いくつかの実施形態では、本発明のATF5ペプチドは、N末端アセチル基、及び/またはC末端アミド基を含む。
I.定義
本開示における専門語または用語は、説明のためのものであり、限定を行うものではなく、本明細書の用語または専門語は、教示及び案内の見地から、当業者により解釈可能なものである。
単位、接頭辞、及び記号は、国際単位系(SI)が認可する形態で表される。数値範囲は、その範囲を画定する数を含み、本明細書において提供されるあらゆる個別の値は、本明細書において提供される他の個別の値を含む範囲の終点として機能することができる。例えば、1、2、3、8、9、及び10などの値の集合は、1〜10、1〜8、3〜9などの数字範囲の開示でもある。同様に、開示された範囲は、その範囲により包含される各個別の値の開示である。例えば、5〜10の定められた範囲は、5、6、7、8、9、及び10の開示でもある。
「標識」は、「標識された」分子を生成するために、分子に直接的または間接的にコンジュゲートできる検出可能な化合物である。標識は、それ自体が検出可能であることができる(例えば、放射性同位体標識もしくは蛍光標識)、または、例えば、検出可能な基質化合物もしくは組成物(例えば酵素標識)の、触媒による化学変異により、もしくは、間接検出の他の方法(例えばビオチン化)により、間接的に検出することができる。
用語「医薬組成物」とは、活性成分の生物学的活性を効果的にすることができる形態であり、その組成物が投与されるであろう対象に、許容できない程の毒性である更なる成分を含まない調製物を意味する。このような組成物は滅菌されていることが可能であり、生理食塩水などの、製薬上許容できる担体を含むことができる。好適な医薬組成物は、緩衝液(例えばアセテート、ホスフェート、もしくはシトレート緩衝液)、界面活性剤(例えばポリソルベート)、安定化剤(例えばポリオールもしくはアミノ酸)、防腐剤(例えば安息香酸ナトリウム)、及び/または、その他の従来の可溶化剤もしくは分散剤の1つ以上を含むことができる。
II.ATF5ペプチド及び組成物
ATF5ペプチド
ATF5は、N末端酸性活性化ドメイン、及びC末端塩基性ロイシンジッパー(bZIP)ドメインを有する、282アミノ酸の真核細胞転写因子である。bZIPドメインは、DNA結合領域及びロイシンジッパー領域を含有する。ロイシンジッパーは、二量体化ドメインにおいて、通常、7つのアミノ酸毎にロイシンを有する、一般構造モチーフである。bZIP転写因子は、ロイシンジッパーを介してホモ及び/またはヘテロ二量体化し、DNAに特異的に結合する。野生型ヒト、ラット、及びマウスATF5は、それぞれ、NCBI寄託番号NP_001180575、NP_758839、及びNP_109618に説明されているアミノ酸配列を有する。
D−アミノ酸配列
細胞の標的化
当該技術分野において既知の方法により、本発明のATF5ペプチドを標的細胞に導入することができる。選択される導入方法は例えば、目的の用途に応じて左右される。
III.調製方法
本発明のATF5ペプチドは例えば、固相ペプチド合成もしくは液相ペプチド合成、または両方の組み合わせを使用して、化学的に合成することができる。合成は、ペプチドの断片として行われ得、その後に化学的、または酵素的のいずれかにより組み合わせられる。本発明のATF5ポリペプチドは、組み換え法を用いて発現することができる。
実施例1。保存的システイン置換を有するST−3多様体は、インビトロ活性を有する
細胞毒性活性に対する、アミノ酸位置21におけるST−3の1つのシステインの必要性を、HL60細胞における細胞毒性アッセイを使用して試験した。システイン残基はネイティブATF5ドメインの中で非常に保存され、DNA結合の前に、ATF5のホモ二量体化のために必要であると考えられている。
実施例2。非保存的置換を有するST−3多様体は、インビトロ活性を有する
本実施例で議論されるST−3多様体を、表4にまとめている。ST−3は、約12〜20μMのEC50を有する。
実施例1に記載のHL60細胞生存能アッセイを使用して、1つの非保存的アミノ酸置換を含有するST−3多様体の細胞毒性活性を試験した(図3)。多様体ST−7は、位置28において、極性のアスパラギンを無極性のロイシンで置換しており、約3μMのEC50を有する。ST−8は、位置22において、極性のグルタミンを無極性のアラニンで置換しており、約5μMのEC50を有する。ST−7及びST−8の活性におけるこの増加は、ST−3よりも3〜6倍高い。ST−6は、位置37において、セリンをアラニンで保存的置換しており、ST−3に相当する活性を有する。
複数の置換
実施例1に記載のHL60細胞生存能アッセイを使用して、複数の非保存的アミノ酸置換を含有するST−3多様体の細胞毒性活性を試験した。多様体ST−9は、それぞれ、正電荷を帯びるアルギニンで置換された、負電荷を帯びる2つのグルタミン酸残基、ならびに、それぞれ、負電荷を帯びるグルタミン酸で置換された、正電荷を帯びる1つのアルギニン、及び正電荷を帯びる1つのリジンを有する。(表4を参照のこと。)これらの変化には、約18%の、ST−3のATF5ロイシンジッパー領域を伴った。ST−9の活性は、ST−3の活性よりも著しく増加した(図4)。ST−9は、ST−3の約12〜20μMと比較して、約2μMのEC50を有する。
実施例3。レトロ逆転ST−3多様体はインビトロ活性を有する
実施例1に記載したHL60細胞生存能アッセイにおいて、ST−11のレトロ逆転形態の細胞毒性を試験した。レトロ逆転多様体のST−13は、ST−11に相当する活性を有し、ST−3よりも優れた活性を有した(図5)。
ST−13(図6A〜6E)、及びST−14(図7A〜7E;表5)は共に、広範囲にわたる腫瘍細胞型において、著しい細胞毒性活性を示した。ST−14は、末梢血単核球細胞(PBMC)及び骨髄単核球(BMMC)においてもまた、細胞毒性であった(表5)。
実施例4。ST−3多様体はインビボ活性を有する
HL60皮下腫瘍モデルにおいて、腫瘍体積におけるST−3、及び3つの多様体の効果を試験した。簡潔に述べると、Matrigelに1:1で懸濁した、5×106のHL60細胞を、皮下注射により、NU/Jマウスの腋窩に移した。腫瘍播種の2日後に投与を開始した。平均の腫瘍体積は、144〜176mm3であった。25mg/kgの用量で、腹腔内(IP)注射によりATF5ペプチドを1日2回投与した。試験した多様体は全て、レトロ逆転多様体であるST−13を含むビヒクルと比較して腫瘍体積を減少させた。このことは、最大の抗腫瘍活性を示している(図9)。
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本発明は、以下の特許請求の範囲により更に説明される。
Claims (8)
- ペプチドであって、短縮活性化転写因子5(ATF5)ロイシンジッパー領域を含み、前記短縮ATF5ロイシンジッパー領域が、D−アミノ酸配列VAEAREELERLEARLGQARGEL(配列番号65)からなり、長さが22〜60アミノ酸である前記ペプチド。
- D−アミノ酸配列VAEAREELERLEARLGQARGELKKWKMRRNQFWLKLQR(配列番号14)からなる、細胞膜透過性ペプチド。
- 前記ペプチドが、N末端アセチル基、及び/またはC末端アミド基を含む、請求項1または2に記載のペプチド。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドを含む組成物。
- 医薬組成物である、請求項4に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のペプチドを含むキット。
- 新生細胞における細胞毒性の促進に用いるための請求項4または5に記載の組成物であって、前記新生細胞を前記ペプチドと接触させる、前記組成物。
- 新生細胞の増殖の阻害に用いるための請求項4または5に記載の組成物であって、前記新生細胞を前記ペプチドと接触させる、前記組成物。
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