JP6971285B2 - クロマトグラフィーカラムの滅菌 - Google Patents
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Description
背景
カラムクロマトグラフィーは、分離および/または精製技術である。この技術では、充填された媒体の固定「ベッド」が硬質の管またはカラムに収容されている。充填媒体は、固体の粒子の形態(「固定相」)であってもよく、または、液体固定相で覆われた固体支持材料であってもよい。いずれにしても、充填媒体は一般的に、カラム管の内容積を満たす。
プラスチッククロマトグラフィーカラムに、特定範囲、たとえば8.0〜35または40kGyのガンマ線を照射した場合に、これらのクロマトグラフィーカラムが、異なる無菌性保証レベル(SAL)に滅菌される一方で、非常に有益な機能を維持しているという発見に、本発明は少なくとも一部基づいている。たとえば、最大35または40kGyという高レベルの照射でも、プラスチックカラムは、照射後、それぞれの最初のガンマ線照射前定格圧力と機械的特性を維持している。加えて、共有結合した親和性リガンド、たとえば固定プロテインAを含有した充填媒体を含むカラムは、本明細書に記載の滅菌方法による処理後、適切な性能を維持している。本明細書に記載の方法は、照射中の充填媒体を保護するためにカラムに充填された保護液に特定の添加剤を含めることにより、一般的に照射によって発生し得る、充填媒体を変性させるために使用される結合剤たとえばプロテインAの親和性捕捉性の低下を、阻止または回避する。
明細書に記載の特定の技術とパラメータを用いてこれらのカラムを滅菌する方法に注目する。これらの方法は、(a)たとえば所望の量の充填媒体を収容するのに適切な内径と長さを有する、プラスチック材料または別の適切な弾性材料からなるカラム管を選択するステップと、(b)たとえば、プロテインA、たとえば全長野生型ブドウ球菌プロテインA(SpA)または組換え形態のプロテインA等の、官能化もしくは結合剤に共有結合された、充填媒体、たとえばアガロースもしくはシリカビーズまたは他の適切なクロマトグラフィー充填媒体を加えるステップと、(c)たとえば、管内に「プレス嵌め」または「締り嵌め」されたものとして与えることができるキャップまたはシールで管を閉じることにより、充填された媒体を管内に充填ベッドとして封入して、媒体の封止充填ベッドを得るステップと、(d)任意で、気密防水容器たとえばプラスチックバッグ、シリンダ、またはボックス内に、充填カラムを封入するまたは封じ込めるステップと、(e)上記容器内のカラムに、8kGy以上約35または40kGyまでの線量、たとえば、10、15、20、25、30、33、35、または40kGyの線量のガンマ線を照射するステップとを含む。
Irradiation and Sterilization validation of Single-Use Systems, Bioprocess International, 2008およびこの中の引用文献参照)。他のレベルは、10−4微生物数/単
位および10−5微生物数/単位を含む。
ンを含む単量体SpAポリペプチド、または、SpAドメインA、B、C、D、E、もしくはZから選択されたいずれか2つ、3つ、4つ、または5つ以上のSpAドメインを任意に組合わせたものを含む多量体SpAポリペプチド、または、その機能的等価物を含み得る。たとえば、SpAポリペプチドは多量体SpAポリペプチドであってもよく、たとえば、多量体SpAポリペプチドは、SpAドメインB、C、およびZから選択された4つまたは5つのSpAドメインを含み得る。たとえば、SpAドメインすべてが同一であってもよく、3つ、4つまたは5つのSpAドメインすべてがCドメインであってもよい。
管と、第1のフローディストリビュータと、第2のフローディストリビュータとを含み、これらの構成要素は各々、同一のまたは異なるプラスチック材料からなるものであってもよい。プラスチック材料は、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、アセタール、ガラス充填プラスチック、炭素充填プラスチック、ガラス繊維プラスチック、または炭素繊維プラスチック、または炭素繊維プラスチックのうちの1つ以上を含み得る。
体積/体積)のベンジルアルコールまたは2.0〜20%のエタノールを含み得る。
本明細書に記載の滅菌されたクロマトグラフィーカラムは、比較的安価なプラスチック材料で作ることができ、したがって、使い捨て可能とみなすことができるが、特に、複数
回の使用にも耐えるよう十分に頑強に設計されている。本明細書に記載の新たな滅菌方法は、所望の無菌性保証レベル(SAL)を与えることにより、このクロマトグラフィーカラムを、現在入手できるクロマトグラフィーカラムよりも遥かに有用性が高いものにしつつ、充填された媒体の適切な機能性を維持するとともに求められる定格圧力と機械的特性を維持する。よって、この新たな滅菌され予め充填された使い捨て可能なカラムは、無菌または滅菌製造プロセス、たとえばタンパク質精製プロセスに使用できるようになっている。イオン化放射線は、ヒドロキシラジカルまたは一重項酸素等の活性酸素種によって、ポリペプチドを含む材料を劣化させる可能性があることは一般的に知られているので、結果として得られるこれらの性能は驚くべきものである。
新たな滅菌クロマトグラフィーカラムは、本明細書で定義するプラスチックからなり、したがって、その全体を、広範に利用されているプラスチック/熱可塑性物質および/または組成物(ポリプロピレン(PP)、ポリエチレン(PE)、ポリアミド(多様なナイロン等)、アセタール、またはガラス充填、金属充填、もしくは炭素充填プラスチック、たとえばガラス繊維、鋼繊維、および炭素繊維プラスチック等)、またはエラストマー成分から作ることができ、所望のSALになるようガンマ線で滅菌される。当然、これらの材料は潜在的に、過剰に高い線量のガンマ線によってダメージを受ける可能性がある。加えて、充填媒体および官能化材料、たとえば結合剤も、不適切なレベルの放射線によってダメージを受ける可能性がある。このため、SALガイドラインを満たすように十分滅菌されていながら、カラム充填媒体の十分な機能特性、カラムの機械的特性、および定格圧力を維持する、予め充填された使い捨て可能なクロマトグラフィーカラムを作製できたことは、驚くべきことであった。さらに、照射しても、目立った汚染物質が、一般的に使用される有機溶媒から抽出されることも、標準の水性緩衝剤における使用後に材料から浸出することもないことは、驚くべきことであった。
およびHall他の米国特許第8,329,860号に記載)を、含み得る。たとえば、多量体ポリペプチドは、3つ、4つ、または5つ以上のドメインからなるものであってもよく、これらのドメインはすべて同一でも異なっていてもよい。たとえば、多量体プロテイン
は、5つのSpA Cドメインを含んでペンタCポリペプチドを形成し得る。
。ガンマ線の線量の測定単位は、吸収された放射線エネルギを定量化するキログレイ(kGy)である。1グレイは、1キログラムの物質による1ジュールの放射線エネルギの吸収である(1kGy=1ジュール/グラム)。8kGy以上の線量は一般的に、低いバイオバーデンレベルを取除くのに十分であり、滅菌レベルとして10−3微生物数/単位をもたらす。10−6微生物数/単位というレベルは一般的に、25kGy以上の線量を用いると得ることができる。しかしながら、ガンマ線の線量が高すぎると、カラム充填媒体の機能が失われ、カラムそのものの機能でさえも失われる可能性がある。したがって、予め充填されたカラムに対するガンマ線のレベルは、8.0kGy以上でなければならず、上限は約35kGy以上であってもよい。たとえば、照射レベルは、線量約8kGyと40kGyの間から、たとえば、8、12、15、17.5、20、22.5、25、27.5、30、32.5、33、35、38、および40kGyから選択される。
いることで、得ることができる。たとえば、充填されたカラムが封入された容器をチャンバに入れ、このチャンバ内で、所望のSALを得るのに十分な長さの時間、カラムを放射源に暴露してもよい。その後、また気密容器内にあるカラムを、放射源から外し、封入容器内で移動させることで、カラムの無菌性を維持することができる。カラム流路の無菌性は、製造プロセスで使用される、他の機器への滅菌接続ポートを提供する封止された配管と流路を用いることによって、ボックスまたはバッグ容器の外側で、維持することができる。カラム内の無菌性は、長時間の使用、たとえば滅菌されたカラムを収容するのに用いられる容器の性質に一部応じて一カ月、または二か月以上の使用にわたり、維持される。以下の実施例は、さまざまなレベルでガンマ線を照射すると、カラムの物理的特性の変化は最小であり、機械的および構造的特性は、照射されていないカラムのものと同様である。他の実施例は、ガンマ線照射後、クロマトグラフィー媒体の機能的特性の変化はごくわずかであり、クロマトグラフィー媒体はなおも生物学的製造に使用するのに適した態様で機能することを、明らかにしている。
本明細書に記載のクロマトグラフィーカラムは主として、カラム管と一対のフローディストリビュータ(または1つのフローディストリビュータと1つの端部キャップ)で構成される。フローディストリビュータは、円筒ディスクと、液体がディスクに流れ込んでディスクを通過することを可能にする1つ以上の入口/出口パイプとを含む。加えて、フローディストリビュータは、フローディストリビュータのディスクの充填媒体側に装着された、ベッドサポート、スクリーン、および/またはフィルタを含み得る。
の他の十分な接続技術等の、他のさまざまなやり方で、フローディストリビュータ24に接続される。いくつかの実施形態において、取付具は、フローディストリビュータ24に一体化された構成要素として製造される。フローディストリビュータ24はまた、流路34を含み、この流路は、取付孔26をフローディストリビュータ24の第2面32に液圧接続することにより、フローディストリビュータ24の第2面32と取付孔26に挿入された取付具との間に流体を通すことができるようにしている。
内部動作圧に材料が耐えるか否かを含む。
特定のプラスチック/熱可塑性物質の1つの周知の特徴は、それらに固有のたわみ性、すなわち力が加えられたときに砕けずに変形する能力である。新たなクロマトグラフィーカラムは、カラム管20を作製するために使用される、誘起されたフープ応力によって定められるプラスチックの「流動能力」、たとえば弾性を利用する組立プロセスを用いて作製される。カラム管20は、指定された内側寸法と外側寸法を有する、押出成形、鋳造、成形(射出成形、ロトモールド、もしくはその他)、または機械加工されたプラスチック/熱可塑性物質もしくはテープ布設複合材料から作られる。フローディストリビュータ24に関する本明細書に記載の設計および方法は、カラム管20の公称内径よりも大きい外径を含み、以下ではこれを締り嵌めとして説明する。
丸みまたは真円度は、フローディストリビュータ24を旋盤上で旋削することによって容易に得られるが、この程度の均一な丸みを得る他の方法は当業者には周知である。
2.5、3.0または3.5%大きい外径を有するように指定される必要がある(804)。たとえば、内径がおよび/または199.90mmのポリプロピレン管については、フローディストリビュータ24の外径(「OD」)は201.90mmよりも大きく、たとえば202と204の間、202.5、203、203.5、204、204.5、205、205.5mm)でなければならない。フローディストリビュータ24は、管20
の壁の内部に十分なフープ応力を誘起するよう、特定の公称ODを有するように設計される。適切な公称ODを選択する際、考慮すべき要因は、カラム管のIDおよびその壁厚の両方の公差とフローディストリビュータ24のODの公差とを含む形状と組合わされた、構成材料の物理的特性(たとえば摩擦係数、ヤング率、弾性率、および降伏伸び)を含む。組立品を一緒にプレス嵌めするのに必要な力は(たとえば有限要素解析などの高度な分析ツールによって)理論的に求めることができ、代替案として、この評価は特定の構成材料を用いた実証的研究によって行なわれてもよい。
るのに必要な軸方向力であり、Ffriction,insertionはフローディストリビュータおよび管壁の材料同士の接着による摩擦力であり、Ffriction,deformationはフローディストリビュータおよび/または管壁の変形による摩擦力であり、Ffriction,netは正味の摩擦力である。必要であれば、潤滑油を塗布して接着摩擦力を除去し、その結果として得られる、フローディストリビュータを挿入するのに必要な軸方向力を、潤滑油を用いずにフローディストリビュータを挿入するのに必要な全軸方向力から減じることによって、2つの対抗摩擦力を区別することができる。
明する。
)を決定するすべての初期試験は、安定した、繰返し可能な製造/実験環境、すなわちクリーンルームで行なわれることが推奨される。究極的に、設備はほこりをほとんど有さず、低湿度、最少の紫外線(材料の機械的特性に影響を及ぼし得る)、最少の振動、一定温度(室温状態に近い)、低い汚染程度、および一定の挿入速度を有することが好ましい。
の周囲面の表面仕上げを考慮した、測定締め代に対する補正である。
目の変数を変えることによって、漏れに対する内圧に対する、フローディストリビュータを挿入するために加える力Fappliedのいくつかのケースを試験することができる。フロ
ーディストリビュータを越えた漏れがまったくない状態で適正な内圧が得られると、加えた力の値を用いて、所望の圧力を包含するのに必要な誘起フープ応力を逆計算することができる。ある一定のクロマトグラフィーカラムサイズ(管内径)について必要な誘起フープ応力が見つかると、誘起フープ応力に寄与する3つの主な変数を再び変更して、それらが同じ最終の誘起フープ応力値を最終的に得るする限り、設計を最適化することができる
。
波等を含むがこれらに限定されないさまざまな溶接技術を用いてもよい。これら2つの部分が異なる材料からなる場合、それらは、外部に取付けられて管を圧縮し、かつフローディストリビュータを管の内部のその場所にアンカー固定する力を加える金属ホースクランプなどの機械クランプを用いることによって、または接着剤もしくは管壁を通過してフローディストリビュータに入る機械ファスナによって、接続されてもよい。
カラム充填媒体の適合性を試験してもよい(818)。充填試験の結果に基づいて、上部フローディストリビュータ24aは充填ベッド内にさらに進む(たとえば押込まれる)ことができ、充填試験を繰返すことができる。上部フローディストリビュータが管の中に入り過ぎて充填ベッドの過剰圧縮を引起こす可能性がある場合、出口取付具を密封した状態で入口取付具からチャンバに液体を押入れることによって、水圧力を用いて上部フローディストリビュータ24aを管の上端に向けて戻し、充填ベッドの圧縮を減少させることができる。カラム充填の適合性が判定されると、カラムは次いで、エンドユーザの仕様に従って、静菌性保存溶液で衛生化され、および/または洗い流され得る。
本明細書に記載のシステムおよび方法は、典型的には多大な資本支出を必要とする耐久ハードウェア設備に存在する他のクロマトグラフィーカラムに匹敵する性能を有する、使い捨て可能で、予め充填され、予め認定された(pre-qualified)滅菌クロマトグラフィ
ーカラムを、エンドユーザに提供する。この新たな滅菌されたカラムは、他の周知のクロマトグラフィーカラムと同じやり方で使用されるが、使い捨て可能でありかつ無菌性であるので、この新たなカラムは、毒性の、そうでなければ有害な試薬、たとえばウィルス、病原体、および毒素を分離し精製するのに特に役立つ。さらに、これらの滅菌カラムは、カラムを再利用し効果のない洗浄をするときに発生することが多い汚染の恐れを伴うことなく使用できる。たとえば、これらの滅菌されたカラムは、滅菌連続プロセス、および、高レベルの微生物管理が必要な多製品設備において使用できる。
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は、請求項に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
この実施例の目的は、本明細書に記載の新たな滅菌方法が、プラスチッククロマトグラフィーカラムおよびその部品に及ぼす影響を判定することであった。この試験は、各構成要素の圧力耐性に対するガンマ線の影響を試験するために、充填媒体を含まない、組立てられたクロマトグラフィーカラムを照射することと、クロマトグラフィーカラムの部品を照射することを含んでいた。
・14cmのフローディストリビュータ
・14cmのベッドサポート−ポリプロピレンメッシュ
・14cmのフローディストリビュータOリング
・ポートOリング(小型Oリング)
・入口ポート
・ポートクランプ
・ポートプラグ
・14cmの押出成形ポリプロピレン管
方法
クロマトグラフィーカラムの構成要素に、15〜40kGyの間の線量、所望の目標として25kGyの線量で、ガンマ線を照射した。この照射は、契約滅菌サービスをIsomedix Services Business(Northborough、マサチューセッツ州)を通して提供する滅菌の請負企業であるSteris Corporationによって行なわれた。実際の線量は21.3〜25.3kGyの間であった。Steris社は、アイソトープ源(コバルト60)から放出される高エネルギのフォトンを用いて、予め充填されたカラム全体にイオン化(電子の乱れ)を生じさせる。生体細胞では、この乱れが、結果としてDNAおよびその他の細胞組織にダメージを生じさせる。フォトンによって誘起される、分子レベルでのこれらの変化により、生物体が死滅する、または、生物体の繁殖が不可能になる。このようにして所望の滅菌が提供される。
照射されていない新たなクロマトグラフィーカラムの定格最大圧力は4バールである。照射されたカラムは、上部アダプタが溶接されていなかったため、耐えられる最大圧力は4バール未満と予測された。
この実施例の目的は、ガンマ線で滅菌されたクロマトグラフィーカラムの材料の適合性を判定することであった。この実施例では、カラムの部品からの浸出物および抽出物に対するガンマ線の影響を判定する。
・14cmのフローディストリビュータ−機械加工され成形されたポリプロピレン
・14cmのベッドサポート−ポリプロピレンメッシュ
・14cmのフローディストリビュータOリング‐白金硬化シリコーン
・ポートOリング(小形Oリング)‐白金硬化シリコーン
・入口ポート−機械加工ポリプロピレン
・14cmの押出成形ポリプロピレンチューブ
方法
実施例1で先に述べたSteris Isomedix(Northborough、マサチューセッツ州)によっ
て、OPUS(商標)クロマトグラフィーカラムの構成要素に、15〜40kGyの間の
線量、所望の目標として25kGyの線量で、ガンマ線が照射された。実際の線量は21.3〜25.3kGyの間であった。
・HPLCカラム YMC C18−3μm、12nm
・緩衝液A:0.1%TFA水溶液
・緩衝液B:0.1%TFAアセトニトリル溶液
・流量 1mL/分
図14A〜図14Jを参照して、照射されていないカラム部品も照射されたカラム部品も、20%エタノール中の浸出物と抽出物のレベルは水中のものよりもわずかに高い。これらのグラフは、プラスチックの照射後に、目立った浸出物および抽出物は現れないことを示している。サンプル間に見られるばらつきは、統計上重要なものではない。
この実施例の目的は、組立てられたクロマトグラフィーカラムの物理的外観に対するガンマ線の影響を試験することであった。
・14cmのフローディストリビュータ−機械加工され成形されたポリプロピレン
・14cmのベッドサポート−ポリプロピレンメッシュ
・14cmのフローディストリビュータOリング−白金硬化シリコーン
・ポートOリング(小形Oリング)−白金硬化シリコーン
・入口ポート−機械加工されたポリプロピレン
・ポートクランプ
・ポートプラグ
・14cmの押出成形ポリプロピレン管
方法
実施例1で先に述べたSteris Isomedix(Northborough、マサチューセッツ州)によっ
て、OPUS(商標)クロマトグラフィーカラムに、15〜40kGyの間の線量、所望の目標として25kGyの線量で、ガンマ線が照射された。実際の線量は21.3〜25.3kGyの間であった。
図13に示されるように、照射されたポリプロピレンカラムは、照射されなかったカラムと比較して、オフホワイト/黄色の色合いを有していたが、それ以外は元のままであった。
この実施例の目的は、クロマトグラフィーカラム管の機械的特性に対するガンマ線の影響を試験することであった。具体的に、目的は、応力対歪み曲線を導出することであった。この曲線から、降伏引張強度、降伏伸び、破断引張応力、破断伸び、および弾性率すべてがわかった。
・14cmの押出成形ポリプロピレン管
方法
Steris Isomedix(Northborough、マサチューセッツ州)によって、OPUS(商標)
クロマトグラフィーカラム管に、15〜40kGyの間の線量、所望の目標として25kGyの線量で、ガンマ線が照射された。実際の線量は21.3〜25.3kGyの間であった。
Intertek PTLによる機械加工
サンプルの種類
ASTM Type1引張試験片
サンプルの寸法
0.500インチ×0.125インチ(平均)
クロスヘッドスピード
50mm/分
伸縮計
50mmゲージ長ベースで160%。実践最小要件を満たす。
調整
23℃±2℃/50%±10%RHで40+時間
試験条件
23℃±2℃/50%±10%RH
結果
表2は、この一連の実験から得られたデータをまとめたものである。図15および図1
6は、純粋な押出成形PP管と照射された押出成形PP管の間のごくわずかな違いを示している。実験したすべてのサンプルの、最初の最小値から最大値までによって表わされている弾性変形領域は非常に良く似ているように見える。照射されたサンプルは、降伏後の応力の各増分変化が少しだけさらに延びる傾向があり、これは、より強靭な材料の特徴であろう(破断までの曲線下の領域)が、曲線の弾性領域に含まれているのは関連のある材料のみである。なぜなら、組立てにおいてプラスチック永続的な変形が生じる訳ではないからである。すべての干渉は、如何なる塑性変形も材料に生じないように設計された。張力または圧縮を受けた結果として、時間の経過に伴い、材料にわずかなクリープが発生することに注目することは、有意義である。これは、プラスチックの通常の物理的特性である。
結論として、材料はいずれも非常に良く似た弾性変形を示したが、照射されたサンプルは、照射されていない純粋なサンプルよりも弾性が大きいとみなされるであろう。このことは、照射されたサンプルが、照射されていない純粋なサンプルと比較して、降伏点に至る歪みの大きさに達するはより多くの圧力が必要であることを意味する。
この実施例の目的は、クロマトグラフィーカラム管の機械的特性に対するガンマ線の影響を試験することであった。具体的に、目的は、応力対歪み曲線を導出することであった。曲げ応力および5%の歪みと曲げ率はいずれもこの曲線から見出された。
・14cmの押出成形ポリプロピレン管
方法
実施例1で先に述べたSteris Isomedix(Northborough、マサチューセッツ州)によっ
て、OPUS(商標)クロマトグラフィーカラム管に、15〜40kGyの間の線量、所望の目標として25kGyの線量で、ガンマ線が照射された。実際の線量は21.3〜25.3kGyの間であった。
Intertek PTLによる機械加工
サンプルの種類
ASTM 引張試験片
サンプルの寸法
0.500インチ×0.125インチ×5インチ(平均)
クロスヘッドスピード
0.054インチ/分
スパン長
2.016インチ
伸縮計
50mmゲージ長ベースで160%。実践最小要件を満たす。
スパンと深さの比率
16±1:1
サポートの半径
0.197インチ
ローディングノーズの半径
0.197インチ
調整
23℃±2℃/50%±10%RHで40+時間
試験条件
23℃±2℃/50%±10%RH
結果
図17は、純粋な押出成形PP管と照射された押出成形PP管の間のごくわずかな違いを示している。すべてのサンプルに対して3点曲げ試験を6%の歪みになるまで実施し、照射されたサンプルは、純粋なサンプルと同じ距離だけ延ばすのに、少しだけ大きな圧力を要した。
この実施例の目的は、クロマトグラフィーカラムのシリコーンOリングの機械的特性に対するガンマ線の影響を試験することであった。具体的に、目的は、材料ごとに応力対歪み曲線を導出することであった。破断引張強度および破断伸びはすべてこの曲線から見出された。
・14cmのフローディストリビュータOリング
・14cmの押出成形ポリプロピレン管
方法
Steris Isomedix(Northborough、マサチューセッツ州)によって、フローディストリ
ビュータおよびOリングとともに組立てられたOPUS(商標)クロマトグラフィーカラム管に、15〜40kGyの間の線量、所望の目標として25kGyの線量で、ガンマ線が照射された。実際の線量は21.3〜25.3kGyの間であった。
Intertek PTLによる切断
サンプルの種類
複数のOリング
クロスヘッドスピード
20インチ/分
伸縮計
1.0インチゲージ長ベースで1000%
調整
23℃±2℃/50%±10%RHで40+時間
試験条件
23℃±2℃/50%±10%RH
結果
図18は、照射されていない純粋なシリコーンOリングと照射されたシリコーンOリングの応力対歪み曲線を示す。照射された組立てられたカラムから取り出された照射されたサンプルと異なり、照射されていない純粋なOリングは、在庫から取り出されたものである。言い換えると、照射されたサンプルは、管の壁とフローディストリビュータとの間で圧縮(およぼ20%の圧縮)を受けるとともに張力を受けており(フローディストリビュータ内でOリンググランドに嵌めるために伸張される)、このことが、材料の何らかの内部クリープに寄与している可能性がある。内部クリープによって、サンプルはわずかに長くなり、降伏まで伸びることはない。このことは、図17から明らかである。照射されたサンプルにも、より急峻な弾性領域(弾性率)、より高い降伏および破断応力、およびより低い歪み−破断ポイントがある。これらはすべて、材料が少しだけより頑強でより弾力性があることから明らかである。照射と最初の圧縮/張力が組み合わさったことで、照射されたサンプルは、純粋なシリコーンOリングよりも少しだけより弾力性がありより頑強になった。表4は、先に述べた仮定を裏付けている。
この実施例の目的は、クロマトグラフィーカラムのシリコーンOリングの機械的特性に対するガンマ線の影響を試験することであった。具体的に、目的は、Oリングサンプルの
硬度値を導出することであった。
・14cmのフローディストリビュータOリング
方法
実施例1で述べたように、Steris Isomedix(Northborough、マサチューセッツ州)に
よって、OPUS(商標)クロマトグラフィーカラムのフローディストリビュータOリングに、15〜40kGyの間の線量、所望の目標として25kGyの線量で、ガンマ線が照射された。実際の線量は21.3〜25.3kGyの間であった。
Intertek PTLによりOリングから薄片を切出す
圧子貫入時間間隔
1秒
使用した圧子
A
調整
23℃±2℃/50%±10%RHで40+時間
試験条件
23℃±2℃/50%±10%RH
結果
表5では、純粋なシリコーンOリングと照射されたOリングの定格硬度を比較している。材料の硬度は、力が一定であるという条件で、指定器具が材料の中に押込まれる距離を表わす単位であるデュロメータによって説明される。たとえば、これらの試験は、切頭された35°の円錐形を有する直径1.1〜1.5mmの硬化鋼ロッドを指定するASTM
D2240 タイプAスケールに従って実行された。円錐部分の先端を、Oリングから切出したサンプルに、8.064Nの力で押込む。円錐部の先端は、材料の硬度に応じて、0〜2.54mmの範囲のうちのいずれかの距離延ばすことができる。この先端が2.54mm移動した場合、材料のショアA硬度は0であろう。逆に、先端の移動が0mmの場合、材料のショアA硬度は100であろう。
この実施例の目的は、充填ベッドの流動特性がガンマ線照射後に変化するか否か判断することであった。
OPUS(商標)カラム(Repligen Corporation)に、Sepharose 6 Fast Flow媒体(GE Healthcare)を、寸法が内径(id)20cm×ベッド高さ(BH)20cmになるまで充填した。最初の試験の実行後、Steris(Northborough、マサチューセッツ州)で、36.3kGyと39.9kGyの間の線量でガンマ線をカラムに照射し、再試験した。
ガンマ線照射カラムの充填ベッドの理論段数、非対称性、および圧力降下の変化は、各々20%未満であった。結果は、Sepharose 6FF等のアガロース媒体を充填したID20
cm×BH20cmのOPUSカラムの完全性は、滅菌線量のガンマ線照射後も損なわれないままであることを示している。
この試験の目的は、ガンマ線照射後のさまざまな充填媒体の官能性のレベルを求めることであった。プロテインAを用いて官能化したシリカおよびアガロース媒体を試験した。静的結合容量(SBC)モードおよび動的結合容量(DBC)モード双方におけるヒトの多クローン性IgG(hIgG)の能力を、用いて、これらのアフィニティ充填媒体に対するガンマ線照射の機能的影響を評価した。
シリカ媒体、Davisil(登録商標)(W.R. Grace)およびSepharose(商標)4 Fast Flowという成分を、還元アミノ化という化学作用を利用して、組換えプロテインA、rSP
A(Repligen Corporation)で固定した。また、同じ媒体を、異なるプロテインAリガンド、MB4(Repligen)で固定した。MB4は、各々がG29A変位体を有する4つのBドメインを含む多量体組換えプロテインAリガンドである。rSPAで固定されたSepharose 4FFは、CaptivA(商標)PriMab(商標)という商品名で、Repligen社から販売されている。すべての媒体サンプルを、20%エタノール溶液において保管した。固定されたサンプルのうちの半分は比較対照のために取っておき、残りの半分をガンマ線照射(28.6〜33.5kGy)のためにSteris(Northborough、マサチューセッツ州)に送った。
量が約3.42mlの各媒体をカラムに充填して、ベッド高さ10cmのカラムを作製した(オムニフィット、ID0.66cm)。各カラムに、AKTAエクスプローラFPLC(GE Healthcare)を用い、流量2.0ml/分でPBSを充填した。IgG(SeraCare)を、2.2mg/mlになるようにPBSで希釈した後、滞留時間が3.0分とな
る流速でカラムに入れた。5%のhIgGブレークスルー(breakthrough)における結合容量を求めた。
結果を表7に示す。
この試験の目的は、ガンマ線照射中の充填媒体保護液の組成物が、暴露後の官能能力(functional capacity)に影響するか否か判断することであった。プロテインAを用いて
官能化したアガロース媒体に、複数の異なる溶液中でガンマ線を照射した。動的(DBC)モードにおけるヒトの多クローン性IgG(hIgG)についての能力を用いて、動的結合アッセイにおけるこれらのアフィニティ充填媒体の性能に対するガンマ線の影響を評価した。
CaptivA(商標)PriMab(商標)(rSPAで固定したSepharose 4FF、Repligen Corporation)プロテインA媒体の、13×20mlのサンプルを、13種類の溶液に流し込んだ。50%のスラリー濃度で各々20mlのサンプルを調製した。13のサンプル各々を、目標ガンマ線照射線量40kGyのためにSteris(Northborough、マサチューセッツ州)に送った。実際の線量は、36.3kGyと39.9kGyの間であった。ガンマ線照射に続いて、各々のDBCを求めた。
量が約1mlの各媒体を、カラム(XK5、ID0.5cm)に充填した。各カラムに、AKTAエクスプローラFPLC(GE Healthcare)を用い、流量1ml/分でPBS
を充填した。hIgG(SeraCare)を、2.2mg/mlになるようにPBSで希釈した後、滞留時間が6分となる流速でカラムに入れた。10%のhIgGブレークスルーにおける結合容量を求めた。
結果を表8に示す。
本発明について、その詳細な説明に関連付けて述べてきたが、上記説明は、例示を意図したものであって、添付の請求項の範囲によって定められる発明の範囲を限定することを意図したものではないことが、理解されるはずである。他の側面、利点、実施形態、および変形は、以下の請求項の範囲に含まれる。
Claims (5)
- 免疫グロブリンIgGに結合可能なブドウ球菌プロテインA(SpA)ポリペプチドを用いて官能化されている充填媒体を含む、充填クロマトグラフィーカラムのための酸性または中性の保護液であって、
水中またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の2%ベンジルアルコールを含み、
前記充填クロマトグラフィーカラムに、前記保護液の存在下で、8kGy以上約40kGyまでの線量のガンマ線を照射するときに、前記充填クロマトグラフィーカラムが滅菌され、前記SpAポリペプチドはそれらの動的結合容量の実質的にすべてを保ち、
前記SpAポリペプチドは、全長野生型SpA、組換えSpA、SpAドメインA、B、C、D、E、もしくはZから選択されたSpAドメインを含む単量体SpAポリペプチド、または、SpAドメインA、B、C、D、E、もしくはZから選択されたいずれか2つ、3つ、4つ、または5つ以上のSpAドメインを任意に組合わせたものを含む多量体SpAポリペプチドを含む、保護液。 - 前記SpAポリペプチドは多量体SpAポリペプチドを含む、請求項1に記載の保護液。
- 前記多量体SpAポリペプチドは、SpAドメインB、C、およびZから選択された4つまたは5つのSpAドメインを含む、請求項2に記載の保護液。
- 前記SpAドメインはすべて同一である、請求項3に記載の保護液。
- 前記多量体SpAポリペプチドは5つのSpAドメインCを含む、請求項4に記載の保護液。
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