JP6970708B2 - ジアミンを生産する微生物及びそれらを用いてジアミンを生産する方法 - Google Patents
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Description
,6を合成する重要な原料物質であり、主にプロピレン(propylene)からアクリロニト
リル(acrylonitrile)及びスクシノニトリル(succinonitrile)を経る化学合成法によ
り生産される。
われている(非特許文献4)。
カダベリンの生合成と分解、吸収と放出により調節される(非特許文献6)。
カダベリンは、1,5−ペンタンジアミン(1,5-pentanediamine)またはペンタメチレンジアミン(pentamethylenediamine)と命名され、リジンを前駆体として生成することが
できる。前記のようなジアミンはポリアミンナイロン、ポリアミドやポリウレタンのよう
な高分子で合成することができる原料物質として重要な価値のある産業応用性を有する基盤化合物である。
質であり、CE2495とも命名される。前記タンパク質は、コリネバクテリウムの膜タンパク質であるNCgl2522と高い相同性を有することが見出された。本発明の一実施例では、前記CE2495タンパク質がジアミン生産能を有する菌株内でジアミンの排出に関与していると推定され、ジアミンの生産能を顕著に増加させることが解明された。
表されるヌクレオチド配列以外にも、様々なヌクレオチド配列によってコードされ得る。
HMPREF0298_0262とも命名される。前記タンパク質は、コリネバクテリウムの膜タンパク質であるNCgl2522とは52%の相同性を有し、コリネバクテリウム・エフィシエンスのCE2495とは56%の相同性を有することが見出された。本発明の一実施例では、前記HMPREF0298_0262タンパク質がジアミン生産能を有する菌株でジアミンの排出能を有し、ジアミンの生産能を顕著に増加させることが解明された。
及び類似度(similarity)などの媒介変数(parameter)を計算するための標準ソフトウ
ェア、具体的には、BLAST2.0を利用したり、定義された厳格な条件の下でサザンハイブリタイゼーション実験により配列を比較することによって確認することができ、定義される適切なハイブリタイゼーション条件は、該当技術の範囲内であり(例えば、Sambrook et al., 1989, infraを参照)、当業者に公知の方法により決定できる。
オルニチンをオルニチンに変換するオルニチンアセチルトランスフェラーゼ(ArgJ)、アセチルグルタメートをアセチルグルタミルホスフェート(N-acetylglutamyl phosphate)に変換するアセチルグルタメートキナーゼ(ArgB)、アセチルグルタミルホスフェートをアセチルグルタメートセミアルデヒド(N -acetylglutamate semialdehyde)に
変換するアセチルガンマグルタミルホスフェートレダクターゼ(ArgC)、またはアセチルグルタメートセミアルデヒドをアセチルオルニチン(N-acetylornithine)に変換す
るアセチルオルニチンアミノトランスフェラーゼ(ArgD)の活性を、内在的活性に比べて増加させるように改変することができ、プトレシンの生合成前駆体として用いられるオルニチンの生産性を向上させるように改変されたものであってもよいが、それに限定されるものではない。
、ArgF)、グルタメートの排出に関与するタンパク質(NCgl1221)、及び/またはプトレシンをアセチル化させるタンパク質(NCgl469)の活性を内在的活性に比べて弱化させるように変異され/変異されたり、オルニチンデカルボキシラーゼ(ornithine decarboxylase、ODC)の活性を導入するように改変されたものであってもよい。
の生産を高めるためにリジンの生産能を向上させた微生物であってもよい。リジンの生産能を向上させるための方法は、従来公知の方法を活用して当業者が十分に予想可能であり、活用することができる。
ノムとは無関係に複製または機能することができ、ゲノムそのものに組み込むことができる。
)が処理された環境では、選択マーカーを発現する細胞のみが生存するか、または異なる表現形質を示すため、形質転換された細胞を選別することができる。
前記発現カセットは、通常、前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されているプロモーター、転写終結シグナル、リボソーム結合部位、及び翻訳終結シグナルを含むことができる。前記発現カセットは、それ自体の複製が可能な発現ベクターの形態であってもよい。また、前記ポリヌクレオチドは、それ自体の形で宿主細胞に導入され、宿主細胞で発現に必要な配列と作動可能に連結されているものであってもよい。
に比べて弱化したものであってもよい。
わせによっても達成することができるが、前記例により特に限定されるものではない。
ター属(Citrobacter sp.)、サルモネラ属(Salmonella sp.)、エンテロバクター属(E
nterobacter sp.)エルシニア属(Yersinia sp.)、クレブシエラ属(Klebsiella sp.)
、エルウイニア属(Erwinia sp.)、コリネバクテリウム属(Corynebacterium sp.)、ブレビバクテリウム属(Brevibacterium sp.)、ラクトバチルス属(Lactobacillus sp.)
、セレノモナス属(Selenomanas sp.)、ビブリオ属(Vibrio sp.)、シュードモナス属
(Pseudomonas sp.)、ストレプトマイセス属(Streptomyces sp.)、アルカノバクテリ
ウム属(Arcanobacterium sp.)、アルカリゲネス属(Alcaligenes sp.)などに属する
微生物であってもよいが、それらに限定されない。具体的には、本発明の微生物は、コリネバクテリウム属に属する微生物またはエシェリキア属微生物であり、より具体的には、コリネバクテリウム・グルタミクムまたは大腸菌(Escherichia coli)であるが、それらに限定されない。
その他の金属塩(例えば、硫酸マグネシウムまたは硫酸鉄)、アミノ酸及びビタミンのような必須成長促進物質を含んでもよい。本明細書における前記培地は、培養液と同じ意味で用いられる。
プトレシン生成能を有するコリネバクテリウム属微生物であって、コリネバクテリウム・グルタミクムATCC13032ベースのプトレシン生産菌株KCCM11240P(特許文献6)、コリネバクテリウム・グルタミクムATCC13869ベースのプトレシン生産菌株DAB12−a△NCgl1469(argF欠損、NCgl1221欠損、大腸菌speC導入、argオペロンプロモーター置換、NCgl1469欠損:DAB12−bと命名、特許文献6)からMFS(major facilitator superfamily)に属するパ
ーミアーゼ(permease)であるNCgl2522を欠失させたとき、プトレシン生産量が減少したことを確認した。
母エキス5g/l、牛肉エキス5g/l、NaCl 2.5g/l、ウレア2g/l、pH6.
8)に接種し、30℃で8時間振とう培養し、それぞれ10−4から10−10まで順次希釈した後、X−gal含有固体培地に塗抹し、培養してコロニーを形成させた。形成されたコロニーのうち、相対的に低い割合で現われる白色のコロニーを選択し、NCgl2522をコードする遺伝子が欠失してプトレシンの生産性が弱化したコリネバクテリウム・グルタミクム菌株を作製した。このように製作されたプトレシン排出能が弱化したコリネバクテリウム・グルタミクム菌株をKCCM11240P△NCgl2522と命名した。
けるCE2495の選別
参照例1で確認したところによると、NCgl2522がコードする膜タンパク質がプトレシンを細胞外に排出する機能があることを示した。そこで、本発明者は、NCgl2522のアミノ酸配列に基づいて、米国国立生物情報センター(NCBI、www.ncbi.nlm.nih.gov)のBlastPプログラムを通じて、相同性がある遺伝子を確保した。
由来のHMPREF0298_0262の塩基配列(配列番号23)及びアミノ酸配列(配列番号24)を確保した。HMPREF0281_01446のアミノ酸配列とHMPREF0298_0262のアミノ酸配列は、下記表2に示すようにコリネバクテリウム・エフィシエンスYS−314のCE2495アミノ酸配列とそれぞれ61%、56%の相同性を示した。
<2−1> ATCC13032ベースのプトレシン生産菌株における染色体内トランスポゾン遺伝子内へのCE2495導入
参照例1で作製したプトレシン排出能が減少したKCCM11240P△NCgl2522において、CE2495遺伝子を染色体内に挿入することによるプトレシン排出効果を確認するために、CE2495を下記のような過程でトランスポゾン遺伝子内に導入した。
体を鋳型として、配列番号9及び10のプライマー対(表4を参照)を用いて約1.44kbの遺伝子断片を増幅した。この時、PCR反応は、95℃で30秒間の変性、55℃で30秒間のアニーリング、及び72℃で1分30秒間の伸長過程を30回繰り返した。その後、このPCR結果を0.8%のアガロースゲルで電気泳動した後、所望のサイズのバンドを溶離して精製した。
体をCM培地(グルコース10g/l、ポリペプトン10g/l、酵母エキス5g/l、牛肉エキス5g/l、NaCl 2.5g/l、ウレア2g/l、pH6.8)で振とう
培養(30℃、8時間)し、それぞれ10−4から10−10まで順次希釈した後、X−gal含有固体培地に塗抹して培養し、コロニーを形成させた。
参照例1で作製したプトレシン排出能が弱化したDAB12−b△NCgl2522において、CE2495遺伝子を染色体内に挿入することによるプトレシン排出効果を確認するために、先に製作したpDZTn−P(cj7)−CE2495を実施例<2−1>と同様の方法でコリネバクテリウム・グルタミクムDAB12−b△NCgl2522に形質転換してトランスポゾン内にCE2495が導入されたことを確認した。
プトレシン生産菌株において、CE2495導入時にプトレシン生産に及ぼす効果を確認するために、前記実施例<2−1>及び<2−2>で製作されたコリネバクテリウム・グルタミクム変異株を対象に、プトレシン生産能を比較した。
れぞれ1mMアルギニン含有CM平板培地(グルコース1%、ポリペプトン1%、酵母エキス0.5%、牛肉エキス0.5%、NaCl 0.25%、ウレア0.2%、50%N
aOH 100μl、寒天2%、pH6.8、1L基準)に塗抹し、30℃で24時間培
養した。これより培養された各菌株を25mlの力価培地(グルコース8%、大豆タンパク質0.25%、トウモロコシ固形0.50%、(NH4)2SO4 4%、KH2PO
4 0.1%、MgSO4・7H2O 0.05%、ウレア0.15%、ビオチン100μg、チアミン塩酸塩3mg、カルシウム−パントテン酸3mg、ニコチン酸アミド3mg、CaCO3 5%、pH7.0、1L基準)に一白金耳程度接種した後、これを30℃にて200rpmで98時間振とう培養した。すべての菌株の培養時培地に1mMアルギニンを添加した。各培養物から生産されたプトレシン濃度を測定し、その結果を下記表5に示した。
<3−1> L−リジン生産菌株であるコリネバクテリウム・グルタミクムKCCM11016Pにおける染色体内トランスポゾン遺伝子内へのCE2495導入
Tn:P(cj7)−CE2495と命名した。
実施例<3−1>で製作されたCE2495が導入されたL−リジン生産菌株KCCM11016P Tn:P(cj7)−CE2495にカダベリンを生成するための大腸菌
由来のリジンデカルボキシラーゼ遺伝子をプラスミドの形で導入した。リジンデカルボキシラーゼldcCの塩基配列(配列番号25)及びアミノ酸配列(配列番号26)をNCBIのデータベースから確保した。
%のアガロースゲルで電気泳動した後、所望のサイズのバンドを溶出して精製した遺伝子断片、 KpnIとHindIIIを処理したcj7プロモーター遺伝子断片、HindIII及びXbaI処理したリジンデカルボキシラーゼldcC遺伝子断片をT4 DN
A lligase(NEB)を用いてクローニングした。前記実験で得られた大腸菌l
dcCをコードしているプラスミドをpECCG117−Pcj7−ldcCと命名した。
カダベリン生産菌株において、CE2495導入時にカダベリン生産に及ぼす効果を確認するために、前記実施例<3−2>で製作されたコリネバクテリウム・グルタミクム変異株を対象に、カダベリン生産能を比較した。
pECCG117; KCCM11016P pECCG117−Pcj7−ldcC; KCCM11016P Tn:P(cj7)−CE2495 pECCG117; KCCM11016P Tn:P(cj7)−CE2495 pECCG117−Pcj7−ldcC )を下記の方法で培養してカダベリン生産能を比較した。
H2O 0.05%、ビオチン100μg、チアミンHCl 1000μg、カルシウム
−パントテン酸2000μg、ニコチン酸アミド2000μg、pH7.0、1L基準)25mlを含有する250mlのコーナー−バプルフラスコに接種し、30℃で20時間、200rpmで振とう培養した。
<4−1> W3110にCE2495、HMPREF0281_01446、またはHMPREF0298_0262導入した菌株の製作
CE2495と併せて、NCgl2522と59%の相同性を示すコリネバクテリウム・アンモニアゲネスDSM20306由来のHMPREF0281_01446タンパク質と、NCgl2522と52%の相同性を示すコリネバクテリウム・リポフィロフラバムDSM44291由来のHMPREF0298_0262タンパク質が大腸菌内でジアミン排出活性を有するか否かを確認した。
マイシン(50μg/ml)が含有されたLB平板培地(トリプトン10g、酵母エキス5g、Nacl 10g、寒天2%、1L基準)に塗抹して培養することにより、コロニ
ーを形成させた。これから形成されたコロニーをW3110 pDZTn−P(cj7)
−CE2495、W3110 pDZTn−P(cj7)−HMPREF0281_01446、W3110 pDZTn−P(cj7)−HMPREF0298_0262と命名した。
8_0262が導入された大腸菌におけるジアミン生産能の比較
前記で得られた菌株を対象に、プトレシンとカダベリン生産能を確認した。
具体的には、大腸菌W3110とW3110 pDZTn−P(cj7)−CE2495
、W3110 pDZTn−P(cj7)−HMPREF0281_01446、W31
10 pDZTn−P(cj7)−HMPREF0298_0262をLB固体培地にお
いて37℃で24時間培養した。
(v/v)、グルコース10g、AMS 3g、CaCO3 30g、1L当り)において37℃で24時間培養した。微量金属溶液(Trace metal solution)は、1リットル当たり5M HCl:FeSO4・7H2O 10g、ZnSO4・7H2O 2.25g、
CuSO4・5H2O 1g、MnSO4・5H2O 0.5g、Na2B4O7・10H2O 0.23g、CaCl2・2H2O 2g、(NH4)6Mo7O2・4H2O 0
.1gを含む。
MPREF0281_01446とW3110 pDZTn−P(cj7)−HMPRE
F0298_0262菌株の両方でプトレシンとカダベリン生産量が顕著に増加した。
)−CE2495をCC01−0757と命名した後、これを2013年11月15日付でブダペスト条約上の国際寄託機関である韓国微生物保存センター(KCCM)に寄託し、寄託番号KCCM11475Pが与えられた。
受託番号:KCCM11475P
受託日:2013年11月15日
Claims (5)
- (i)配列番号6で表されるアミノ酸配列を有するタンパク質の活性が導入または強化された、カダベリン生産能を有する微生物を培養して培養物を得るステップ、及び
(ii)前記培養された微生物または培養物からカダベリンを回収するステップ
とを含む、カダベリンの生産方法。 - (i)配列番号6と55%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するタンパク質の活性が導入または強化された、カダベリン生産能を有する微生物であって、前記配列番号6と55%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列は、配列番号22または24である、微生物を培養して培養物を得るステップ、及び
(ii)前記培養された微生物または培養物からカダベリンを回収するステップ
とを含む、カダベリンの生産方法。 - 前記微生物中のジアミンアセチルトランスフェラーゼ活性が内在的活性に比べてさらに弱化したものである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ジアミンアセチルトランスフェラーゼは、配列番号11、12、及び13からなるグループから選択されたアミノ酸配列を有する、請求項3に記載の方法。
- 前記微生物は、コリネバクテリウム(Corynebacteirum)属微生物またはエシェリキア(Escherichia)属微生物である、請求項1または2に記載の方法。
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