JP6968058B2 - 質量分析法による免疫グロブリン遊離軽鎖の同定 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月24日に出願された米国仮出願第62/232,182号(その内容は、参照によりその全体において組み込まれる)に基づく優先権を主張する。
この文書は、質量分析法を用いてサンプル中の1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖を同定する方法に関する。
スパイクされたサンプル中のκFLCの検出
正常なプールされた血清を用いて、2つのスパイクされたサンプルを作製した。サンプルAは、0.5g/dLのHUMIRA(登録商標)(モノクローナルIgGκ治療抗体)でスパイクし、一方、サンプルBは、HUMIRA(登録商標)及び市販のκ軽鎖の両方で0.125g/dLでスパイクした。次に、50μLの各スパイク血清を、450μLのMELON(商標)Gel緩衝液で希釈し、スピンカラムに添加し、5分間混合した。
スパイクされたサンプル中のκFLCの検出
正常なプールされた血清を用いて、2つのスパイクされたサンプルを作製した。サンプルAは、0.5g/dLのHUMIRA(登録商標)(モノクローナルIgGκ治療抗体)でスパイクし、一方、サンプルBは、HUMIRA(登録商標)及び市販のλ軽鎖の両方で0.125g/dLでスパイクした。サンプルを実施例1に記載の分析手順に供した。
血清中のFLC量の測定
κ及びλFLCの連続希釈物を、κ及びλ遊離軽鎖を用いた正常ヒト血清スパイクを希釈することによって作製した。遊離軽鎖の量の定量は、実施例に記載の手順を用いて行った。図5は、FLCのピーク面積が、血清中のFLC濃度に正比例することを示す。
FLC測定の精度
ヒト血清を0.125g/dLのκFLCでスパイクし、実施例1に記載の手順を用いて12回繰り返し測定した。ピーク面積パーセント変動は8.8%であると決定された。この変動量は、臨床業務にとって許容可能である。
単クローン性ガンマグロブリン血症を有する患者におけるFLCの検出
ネフェロメトリーによる関連した異常なκ/λFLC比3.81を伴うIgGκ単クローン性ガンマグロブリン血症を有する77歳のMGUS(意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症)患者(A)由来の血清を、実施例1に記載の手順を用いて調べた。同じ患者由来の第2のサンプルを、Ig単離及び測定の前に、DTT(ジチオスレイトール)還元剤で処理して、軽鎖及び重鎖を分離した。
ネフェロメトリーによる関連した異常なκ/λFLC比0.483を伴うIgGλ単クローン性ガンマグロブリン血症を有する70歳のくすぶり型骨髄腫患者(A)由来の血清を、実施例1に記載の手順を用いて調べた。得られたスペクトルは、図8に示され、複数のλベースのクローンの存在を実証する。複数のFLCを検出する能力は、この方法に特有である。
材料
血清サンプル: ALを有する患者由来の15個の血清サンプルを、ミネソタ州ロチェスターのメイヨークリニック(Mayo Clinic)にてアミロイドバイオバンクIRBプロトコール521-93に関連する患者のインフォームドコンセントの下で得た。ALを有する患者由来のさらなる15個の血清サンプルを、イタリアのパヴィアにあるIRCCS Policlinico San Matteoにてアミロイドバイオバンク(Giampaolo、IRB番号を記入されたい)に関連する患者のインフォームドコンセントの下で得た。
モデル系としての正常血清中の精製FLC及びアダリムマブ
治療用mAbアダリムマブが、血清中のモノクローナル免疫グロブリンを模倣するための標準としてよく機能することが以前に示されている。本明細書中に提示された一連の実験において、アダリムマブ及び精製κFLCを、健康な個体からプールされた血清にスパイクした。図9は、500mg/Lの濃度のアダリムマブ及び100mg/Lの濃度の精製κFLCの両方でスパイクされたプールされた血清から取得された3つの質量スペクトルを示す。Aと表示された質量スペクトルは、6.0〜6.5分の保持時間にわたって質量スペクトルを合計することによって生成され、m/z=1,000〜1,500Daの間のκFLCの単量体形態についての多重荷電状態を明確に示す。また、m/z=1,500を超えて観察される他の多価イオンの異種セットも存在する。最も豊富なイオンは、45,056.5Daの分子質量を有するタンパク質と関連しており、これは、α-1-アンチトリプシン(A1AT)の最も一般的なグリコフォームである可能性が高い。これらのピークは、正常なプールされた血清中にも見られる。Bと表示された質量スペクトルは、6.8〜7.3分の保持時間にわたって質量スペクトルを合計することによって生成され、m/z=1,000〜1,500Daの間のκFLCの二量体形態を明確に示す。Cと表示された質量スペクトルは、7.4〜8.0分の保持時間におけるインタクトなアダリムマブを示し、mAb由来の多価イオンがm/z=2,500〜3,500Daの間に見出される。m/z=1,800〜2,200の間に観察される他の多価イオンは、79,551.9Daの計算分子質量を有し、κFLCなしの正常なプールされた血清中に存在するトランスフェリン(Tf)である可能性が高い。MELON(商標)GELは、血清からトランスフェリンを完全には枯渇させないことが知られている。本方法のマイクロLC-ESI-Q-TOF MS部分における不正確さを、正常なプールされた血清にスパイクされた100mg/LのκFLCの同じウェルから20回の反復注入を行うことによって調べた。単量体についての+18荷電状態(図9A、m/z=1,316.78Da)及び二量体についての+36荷電状態(図9B、m/z=1,310.11Da)を用いて生成された抽出イオンクロマトグラム(EIC)からのピーク面積を用いて、%CV値を計算した。%CVは、単量体について5.6、二量体について3.5、及び単量体に対する二量体の比について6.6であった。連続希釈物(100、50、25、12.5、6.25、3.12)はまた、正常血清で希釈された正常なプールされた血清にスパイクされた100mg/LのκFLCで開始して調製した。単量体及び二量体の線形回帰分析を、EICピーク面積を用いて行った。連続希釈物の単量体線形回帰分析はR2=0.996を有し、一方、二量体線形回帰分析はR2=0.993を有した。単量体は6.25mg/L〜100mg/Lで検出され、一方、二量体は3.12mg/L〜100mg/Lで検出された。κFLC単量体及び二量体及びアダリムマブについての分子質量も図9に記載される。二量体を2で割り、プロトンの質量を加えることによって見出された単量体の計算分子質量は、23,565.3Daである。観察された単量体質量と、計算された単量体質量との間の質量の差(23,684.3-23,565.3)は、119.0Daに等しい。この質量は、システイン化システイン残基の分子質量と一致する。DTTをサンプルに添加した後、二量体はもはや観察されず、単量体の分子質量は23,565.3Daであった。不正確さはまた、正常なプールされた血清にスパイクされた100mg/Lの精製λFLCの同じウェルからの20回の反復注入について調べた。これらのスペクトルでは、λFLCの二量体のみが観察された。EICを生成するため、二量体の+33荷電状態(m/z=1,373.56Da)を用い、6.9の%CVが、反復注入からのピーク面積について見出された。
FLCを、MELON(商標)GELを用いて血清から濃縮できたことを実証した後、アミロイドーシスの確認された症例を有する30人の患者(パヴィアバイオバンクから15人及びメイヨーバイオバンクから15人)のコホートを調べた。全ての患者サンプルを、モデルFLC調製物について記載したのと同じ方法を用いて、非還元型(DTTなし; FLC存在)及び還元型(DTTあり; 全ての軽鎖が観察される)で調べた。患者サンプル中のFLC及び非FLC軽鎖を決定するプロセスを、公知のλFLCを有するAL患者について以下に示す。
実施例7は、マイクロLC-ESI-Q-TOF質量分析法が、インタクトなFLCについての正確な分子質量情報、及び特定の単クローン性FLCについての定量的情報を提供できることを実証する。さらに、翻訳後修飾に関する情報も、質量分析法を用いて定義することができる。強力な分析的特性のこの組み合わせにより、質量分析法は、単クローン性FLCをモニタリングするための包括的なプラットフォームになる。さらに、実施例7は、本明細書中に開示される方法が、多クローン性バックグラウンドから単クローン性FLCを容易に同定でき、また、単クローン性FLCが存在するかどうかを決定するための参照範囲の必要性を排除するトップダウンMSによって軽鎖のアイソタイプを同定できることを実証する。さらに、実施例7は、本明細書中に開示される方法を用いて、二量体/単量体比及びPTMをモニタリングできることを実証する。
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。他の態様、利点、及び改変は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
本開示は以下の実施形態を包含する。
[1] サンプル中の1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖を同定する方法であって、
a. サンプルを提供するステップ;
b. サンプルを質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ; 及びc. 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の存在を同定するステップ
を含む、方法。
[2] サンプルが、免疫グロブリン遊離軽鎖を含むことが推測される、実施形態1に記載の方法。
[3] 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖が、遊離κ軽鎖、遊離λ軽鎖、及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態1に記載の方法。
[4] 免疫グロブリン遊離軽鎖が、遊離κ軽鎖である、実施形態1に記載の方法。
[5] 少なくとも2種の遊離κ軽鎖を同定することを含む、実施形態1に記載の方法。
[6] 免疫グロブリン遊離軽鎖が、遊離λ軽鎖である、実施形態1に記載の方法。
[7] 少なくとも2種の遊離λ軽鎖を同定することを含む、実施形態1に記載の方法。
[8] 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖が、グリコシル化免疫グロブリン遊離軽鎖、システイン化免疫グロブリン遊離軽鎖、及びグルタチオン化免疫グロブリン遊離軽鎖のうちの少なくとも1つを含む、実施形態1に記載の方法。
[9] 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の同定が、多クローン性バックグラウンドの存在下で行われる、実施形態1に記載の方法。
[10] サンプル中の1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の濃度を測定することをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
[11] 少なくとも1つの免疫グロブリン遊離軽鎖二量体を同定することをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
[12] サンプルを質量分析技術に供する前に、サンプルを還元剤と接触させることをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
[13] 還元剤が、ジチオスレイトール(DTT)、還元型グルタチオン、β-メルカプトエタノール、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩、システイン、2-メルカプトエチルアミン、3-メルカプトプロピオン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態12に記載の方法。
[14] 還元剤がジチオスレイトールである、実施形態12に記載の方法。
[15] サンプルを還元剤と接触させることを含まない、実施形態1に記載の方法。
[16] サンプルを精製することを含まない、実施形態1に記載の方法。
[17] 質量分析技術がLC-MS/MSである、実施形態1に記載の方法。
[18] LC-MS/MS技術が、四重極飛行時間型質量分析計を含む、実施形態17に記載の方法。
[19] 質量分析技術が、トップダウン質量分析技術である、実施形態1に記載の方法。
[20] サンプルが、血清サンプル、尿サンプル、脳脊髄液サンプル、又は全血サンプルである、実施形態1に記載の方法。
[21] サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体における障害を診断することをさらに含み、障害が形質細胞疾患である、実施形態1に記載の方法。
[22] サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体における障害を診断することをさらに含み、障害が多発性骨髄腫又は軽鎖アミロイドーシスのうちの少なくとも1つである、実施形態1に記載の方法。
[23] サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体における障害を診断することをさらに含み、障害が、多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、B細胞慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アミロイド軽鎖アミロイドーシス、又は非分泌型骨髄腫のうちの少なくとも1つである、実施形態1に記載の方法。
[24] サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体において自己免疫応答を単クローン性ガンマグロブリン血症から区別することをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
[25] サンプル中の1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖を同定する方法であって、
a. サンプルを提供するステップ;
b. サンプルを還元剤と接触させるステップ;
c. サンプルを質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ; 及びd. 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の存在を同定するステップ
を含む、方法。
[26] 被験体における障害を診断する方法であって、
a. 被験体由来のサンプルを提供するステップ;
b. サンプルを質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ; 及びc. 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の存在を同定するステップ
を含む、方法。
[27] 障害が、多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、B細胞慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アミロイド軽鎖アミロイドーシス、非分泌型骨髄腫及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態26に記載の方法。
[28] サンプルが、血清サンプル、尿サンプル、脳脊髄液サンプル、又は全血サンプルである、実施形態26に記載の方法。
[29] 被験体が障害を有すると診断した後、障害を治療するための治療剤を被験体に投与することをさらに含む、実施形態26に記載の方法。
[30] 治療剤が、ビスホスホネート、クロラムブシル、フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ、ベンダムスチン、カルフィルゾミブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、クロラムブシル、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペントスタチン、アレムツズマブ、フルダラビン、ボルテゾミブ、サリドマイド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、イブルチニブ、メルファラン、アドリアマイシン、レナリドミド、ポマリドミド、グリコサミノグリカン、プリンヌクレオシド類似体、及びモノクローナル抗体のうちの1つ以上である、実施形態29に記載の方法。
[31] 障害が意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症であり、治療剤がビスホスホネートである、実施形態29に記載の方法。
[32] 障害がB細胞慢性リンパ性白血病であり、治療剤が、クロラムブシル、フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、クロラムブシル、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ペントスタチン、アレムツズマブ、フルダラビン、モノクローナル抗体及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態29に記載の方法。
[33] 障害がワルデンストレームマクログロブリン血症であり、治療剤が、ボルテゾミブ、サリドマイド、フルダラビン、デキサメタゾン、クロラムブシル、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、モノクローナル抗体、プリンヌクレオシド類似体、イブルチニブ、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態29に記載の方法。
[34] 障害がアミロイド軽鎖アミロイドーシスであり、治療剤が、メルファラン、プレドニゾン、ビンクリスチン、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ベンダムスチン、サリドマイド、シクロホスファミド、レナリドミド、ポマリドミド、ボルテゾミブ、グリコサミノグリカン、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態29に記載の方法。
[35] 障害が非分泌型骨髄腫であり、治療剤が、サリドマイド、ボルテゾミブ、レナリドミド、カルフィルゾミブ、ポマリドミド及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態29に記載の方法。
[36] 被験体における単クローン性ガンマグロブリン血症を診断する方法であって、
a. 被験体由来のサンプルを提供するステップ;
b. サンプルを質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ; 及びc. 1つ以上の遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は1つ以上の遊離λ免疫グロブリン軽鎖の同定に基づいて、被験体における単クローン性ガンマグロブリン血症を診断するステップ
を含む、方法。
[37] サンプルを質量分析技術に供する前に、免疫グロブリン遊離軽鎖を含むサンプルを還元剤と接触させることをさらに含む、実施形態36に記載の方法。
[38] 被験体における単クローン性ガンマグロブリン血症の治療をモニタリングする方法であって、
a. 治療前に得られた被験体の第1のサンプルを提供するステップ;
b. 治療中又は治療後に得られた被験体の第2のサンプルを提供するステップ;
c. 第1のサンプル及び第2のサンプルを質量分析技術に供して、第1のサンプル及び第2のサンプルの質量スペクトルを得るステップ;
d. 第1のサンプル及び第2のサンプル中の少なくとも1つの遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は少なくとも1つの遊離λ免疫グロブリン軽鎖の濃度を決定するステップ; 及び
e. 第1のサンプル及び第2のサンプル中の少なくとも1つの遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は少なくとも1つの遊離λ免疫グロブリン軽鎖の濃度を比較するステップ
を含む、方法。
[39] 第1のサンプル及び第2のサンプルを質量分析技術に供する前に、免疫グロブリン遊離軽鎖を含む第1のサンプル及び第2のサンプルを還元剤と接触させることをさらに含む、実施形態38に記載の方法。
Claims (28)
- サンプル中の1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖を同定する方法であって、
a. サンプルを提供するステップ;
b. サンプルをトップダウン質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ;
c. 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の存在を同定するステップ、及び
d.サンプル中の1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の濃度を測定するステップ、
を含み、
サンプルが、血清サンプル、脳脊髄液サンプル、又は全血サンプルである、方法。 - サンプルが、免疫グロブリン遊離軽鎖を含むことが推測される、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖が、遊離κ軽鎖、遊離λ軽鎖、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 免疫グロブリン遊離軽鎖が、遊離κ軽鎖である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも2種の遊離κ軽鎖を同定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 免疫グロブリン遊離軽鎖が、遊離λ軽鎖である、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも2種の遊離λ軽鎖を同定することを含む、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖が、グリコシル化免疫グロブリン遊離軽鎖、システイン化免疫グロブリン遊離軽鎖、及びグルタチオン化免疫グロブリン遊離軽鎖のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の同定が、多クローン性バックグラウンドの存在下で行われる、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1つの免疫グロブリン遊離軽鎖二量体を同定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- サンプルを質量分析技術に供する前に、サンプルを還元剤と接触させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 還元剤が、ジチオスレイトール(DTT)、還元型グルタチオン、β-メルカプトエタノール、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩、システイン、2-メルカプトエチルアミン、3-メルカプトプロピオン酸及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 還元剤がジチオスレイトールである、請求項11に記載の方法。
- サンプルを還元剤と接触させることを含まない、請求項1に記載の方法。
- サンプルを精製することを含まない、請求項1に記載の方法。
- 質量分析技術がLC-MS/MSである、請求項1に記載の方法。
- LC-MS/MS技術が、四重極飛行時間型質量分析計を含む、請求項16に記載の方法。
- サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体における障害を診断することを補助することをさらに含み、障害が形質細胞疾患である、請求項1に記載の方法。
- サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体における障害を診断することを補助することをさらに含み、障害が多発性骨髄腫又は軽鎖アミロイドーシスのうちの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
- サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体における障害を診断することを補助することをさらに含み、障害が、多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、B細胞慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アミロイド軽鎖アミロイドーシス、又は非分泌型骨髄腫のうちの少なくとも1つである、請求項1に記載の方法。
- サンプルが単一の被験体に由来し、前記方法が被験体において自己免疫応答を単クローン性ガンマグロブリン血症から区別することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- サンプル中の1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖を同定する方法であって、
a. サンプルを提供するステップ;
b. サンプルを還元剤と接触させるステップ;
c. サンプルをトップダウン質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ;
d. 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の存在を同定するステップ、及び
e. 該1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の濃度を測定するステップ、
を含み、
サンプルが、血清サンプル、脳脊髄液サンプル、又は全血サンプルである、方法。 - 被験体における障害を診断することを補助する方法であって、
a. 被験体由来のサンプルを提供するステップ;
b. サンプルをトップダウン質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ;
c. 1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の存在を同定するステップ、及び
d. 該1つ以上の免疫グロブリン遊離軽鎖の濃度を測定するステップ、
を含み、
サンプルが、血清サンプル、脳脊髄液サンプル、又は全血サンプルである、方法。 - 障害が、多発性骨髄腫、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症、B細胞慢性リンパ性白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、アミロイド軽鎖アミロイドーシス、非分泌型骨髄腫及びそれらの組み合わせから選択される、請求項23に記載の方法。
- 被験体における単クローン性ガンマグロブリン血症を診断することを補助する方法であって、
a. 被験体由来のサンプルを提供するステップ;
b. サンプルをトップダウン質量分析技術に供して、サンプルの質量スペクトルを得るステップ;
c. サンプル中の少なくとも1つの遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は少なくとも1つの遊離λ免疫グロブリン軽鎖の濃度を決定するステップ;
d. サンプル中の少なくとも1つの遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は少なくとも1つの遊離λ免疫グロブリン軽鎖の濃度を比較するステップ、及び
e. 1つ以上の遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は1つ以上の遊離λ免疫グロブリン軽鎖の同定に基づいて、被験体における単クローン性ガンマグロブリン血症を診断するステップ
を含み、
サンプルが、血清サンプル、脳脊髄液サンプル、又は全血サンプルである、方法。 - サンプルを質量分析技術に供する前に、免疫グロブリン遊離軽鎖を含むサンプルを還元剤と接触させることをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 被験体における単クローン性ガンマグロブリン血症の治療をモニタリングすることを補助する方法であって、
a. 治療前に得られた被験体の第1のサンプルを提供するステップ;
b. 治療中又は治療後に得られた被験体の第2のサンプルを提供するステップ;
c. 第1のサンプル及び第2のサンプルをトップダウン質量分析技術に供して、第1のサンプル及び第2のサンプルの質量スペクトルを得るステップ;
d. 第1のサンプル及び第2のサンプル中の少なくとも1つの遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は少なくとも1つの遊離λ免疫グロブリン軽鎖の濃度を決定するステップ; 及び
e. 第1のサンプル及び第2のサンプル中の少なくとも1つの遊離κ免疫グロブリン軽鎖又は少なくとも1つの遊離λ免疫グロブリン軽鎖の濃度を比較するステップ
を含み、
サンプルが、血清サンプル、脳脊髄液サンプル、又は全血サンプルである、方法。 - 第1のサンプル及び第2のサンプルを質量分析技術に供する前に、免疫グロブリン遊離軽鎖を含む第1のサンプル及び第2のサンプルを還元剤と接触させることをさらに含む、請求項27に記載の方法。
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