JP6958820B2 - がんを処置する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、がんを処置するための方法、特に、腎細胞癌などのがんにおいてVEGF−Rアンタゴニストによる処置への抵抗性を克服するための方法に関する。
本発明の局面は、国立がん研究所によって授与された認可番号P50CA101942の下、政府支援でなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本出願は、2015年12月14日に出願された米国仮特許出願番号第62/267,052号に基づく優先権の利益を主張しており、その全体は参考として本明細書中に援用される。
散発性の淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)を有する患者の約75%では、一般的に突然変異によるが、高メチル化によるサイレンシングにもよる、VHL遺伝子の機能的喪失がある。VHLはフォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質をコードし、それは低酸素誘導因子(HIF)−αのタンパク質分解を媒介する[2]。この機能の喪失は、HIF−αレベルの増加、VEGFの発現の増加、腫瘍血管新生、および究極的にはこれらの悪性腫瘍に特徴的な血管過多をもたらす。VEGFシグナル伝達経路をブロックするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、例えばスニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブまたはパゾパニブ、および循環するVEGFに結合し、したがってリガンドがVEGF受容体に結合することを阻止するモノクローナル抗体であるベバシズマブを含む、VEGF経路の活性化をブロックする複数の薬剤が、転帰を改善することが示されている。
CXCR4(C−X−Cケモカイン受容体4型)は、CXCL12(C−X−Cケモカインリガンド12型;SDF−1α、間質由来の因子1αとも呼ばれる)のための受容体である。CXCL12はリンパ球およびMDSC(骨髄由来のサプレッサー細胞)に強い走化活性を有し、骨髄への造血幹細胞のホーミングにおいて重要である。CXCR4は、ccRCC、卵巣がんおよびメラノーマを含む数種類のヒトがんでも発現されて、活性であり、腫瘍細胞でのCXCR4の発現の増加は有意に減少した全体的患者生存と関連付けられている[3,4,5,6]。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される:
(項目1)
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、前記患者にX4P−001または薬学的に許容されるその塩をチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む方法。
(項目2)
前記がんが難治性である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記患者がチロシンキナーゼ阻害剤で以前に処置されており、前記患者が血管新生逃避によってチロシンキナーゼ阻害剤への抵抗性を示していた、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記がんが、進行した腎細胞癌(RCC)、淡明細胞型腎臓癌(ccRCC)または乳頭状腎臓癌から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記がんがccRCCである、項目1から4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、カボザンチニブまたはレゴラフェニブ;または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目1から5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記患者が、X4P−001または薬学的に許容されるその塩によって、血管新生逃避を低減するのに有効な量で処置され、次に前記患者はチロシンキナーゼ阻害剤によるさらなる処置を受ける、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩、および前記チロシンキナーゼ阻害剤が相乗的に作用する、項目1から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記患者から採取される腫瘍細胞が、前記チロシンキナーゼ阻害剤による以前の処置の後にKi−67の発現の増加を示す、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記患者から採取される腫瘍試料が、前記チロシンキナーゼ阻害剤による以前の処置の後に骨髄由来サプレッサー細胞の数の増加を示す、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記患者から採取される腫瘍試料が、前記チロシンキナーゼ阻害剤による以前の処置の後に骨髄由来サプレッサー細胞による前記腫瘍の浸潤面積の増加を示す、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記患者から生体試料を得て、疾患関連バイオマーカーの量を測定するステップをさらに含む、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記生体試料が血液試料である、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記疾患関連バイオマーカーが、循環CD34+細胞および/または可溶性VEGF−Rの血漿中レベルである、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩が、1日2回経口投与される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
X4P−001または薬学的に許容されるその塩の日用量が約200mgから約1200mgである、項目16に記載の方法。
(項目18)
チロシンキナーゼ阻害剤による処置を受ける患者において前記処置への抵抗性を低減するための方法であって、前記患者にX4P−001または薬学的に許容されるその塩を、血管新生逃避を低減するのに有効な量で投与することを含む方法。
(項目19)
それを必要とする患者において難治性ccRCCを処置するための方法であって、前記患者にX4P−001または薬学的に許容されるその塩の有効量をチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与するステップを含む方法。
(項目20)
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、カボザンチニブまたはレゴラフェニブ;または薬学的に許容されるその塩から選択される、項目18または19に記載の方法。
(項目21)
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目18または19に記載の方法。
(項目22)
前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩、および前記チロシンキナーゼ阻害剤が相乗的に作用する、項目18または19に記載の方法。
(項目23)
前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩が、1日2回経口投与される、項目18または19に記載の方法。
(項目24)
X4P−001または薬学的に許容されるその塩の日用量が約200mgから約1200mgである、項目23に記載の方法。
投薬量および製剤
(a)X4P−001または薬学的に許容されるその塩 − 組成物の約30〜40重量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約20〜25重量%;
(c)二塩基性リン酸カルシウム二水和物 − 組成物の約30〜35重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約5〜10重量%;
(e)フマル酸ステアリルナトリウム − 組成物の約0.5〜2重量%;
(f)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.1〜1.0重量%;および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム − 組成物の約0.1〜1.0重量%。
(a)X4P−001または薬学的に許容されるその塩 − 組成物の約37重量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約23重量%;
(c)二塩基性リン酸カルシウム二水和物 − 組成物の約32重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約6重量%;
(e)フマル酸ステアリルナトリウム − 組成物の約1重量%;
(f)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.3重量%;および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム − 組成物の約0.5重量%。
(a)X4P−001または薬学的に許容されるその塩 − 組成物の約8〜25重量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約65〜85重量%;
(c)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約2〜10重量%;
(d)フマル酸ステアリルナトリウム − 組成物の約0.1〜3重量%;および
(e)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.05〜0.7重量%。
(a)X4P−001または薬学的に許容されるその塩 − 組成物の約25〜45重量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約10〜35重量%;
(c)二塩基性リン酸カルシウム二水和物 − 組成物の約15〜45重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約2〜10重量%;
(e)フマル酸ステアリルナトリウム − 組成物の約0.3〜2.5重量%;
(f)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.05〜1.2重量%;および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム − 組成物の約0.2〜1.2重量%。
(a)X4P−001または薬学的に許容されるその塩 − 組成物の約35〜75重量%;
(b)微結晶性セルロース − 組成物の約5〜28重量%;
(c)二塩基性リン酸カルシウム二水和物 − 組成物の約7〜30重量%;
(d)クロスカルメロースナトリウム − 組成物の約2〜10重量%;
(e)フマル酸ステアリルナトリウム − 組成物の約0.3〜2.5重量%;
(f)コロイド状二酸化ケイ素 − 組成物の約0.05〜1.2重量%;および
(g)ラウリル硫酸ナトリウム − 組成物の約0.2〜1.2重量%。
ヒト細胞系によるマウスモデル
X4P−001およびアキシチニブの単独によるおよび組合せによる処置の、MDSCおよび他の免疫抑制細胞集団の輸送に及ぼす効果、ならびにRCC細胞によるケモカイン生成に及ぼす効果を調べた。
結果:
異種移植におけるmiRNA mir−30aおよびmir−30cの抑制ならびにHIF−2αへの効果
(実施例2)
さらなる異種移植研究
(実施例3)
サイトカインおよびケモカイン研究
(実施例4)
薬物動態研究
(実施例5)
臨床治療レジメン
投与は、毎日同じ時間±2時間にあるべきである。
1日2回投与の場合、連続した用量の間の間隔は、9時間未満でも15時間超でもあるべきでない。間隔が15時間を超える場合は投与は省略するべきであり、次の投与では通常のスケジュールを再開すべきである。
食物に関する制限。吸収は食物によって影響を受けるので、患者は以下の通りに指示される:
午前の投与については
− 真夜中から投与時間まで食物や飲料(水を除く)をとらない
− 投与から2時間の間は食物や飲料(水を除く)をとらない
第2の日用量については、適用可能な場合
− 投与前の1時間の間は食物や飲料(水を除く)をとらない
− 投与から2時間の間は食物や飲料(水を除く)をとらない。
処置への応答および疾患状態の評価
測定可能な非結節性病変 − 最大直径≧10mm。
測定可能な結節性病変 − 短軸≧15mm
測定不可能な病変 − 測定できないものを含む、より小さい病変
測定可能な疾患 − 少なくとも1つの測定可能な病変の存在。
標的病変
完全寛解(CR)
(a)全ての非結節性病変の消失、および
(b)病的なリンパ節aの不在。
部分寛解(PR)
(a)標的病変のSODにおけるベースラインからの30%以上の低下
安定疾患(SD)
(a)PRまたはPDのいずれの基準も満たさない持続的疾患
進行性疾患(PD)
a)ベースライン時または処置の間であってもよい最小合計と比較して、標的病変のSODにおける20%以上の増加;および
(b)SODにおける5mm以上の絶対増加。
対象外の病変
完全寛解(CR)
(a)全ての対象外の病変の消失、および
(b)病的なリンパ節aの不在。
非CR/非PD
1つまたは複数の対象外の病変の持続
進行性疾患(PD)
既存の対象外の病変の明確な進行。
新しい病変
薬物動態学的評価
(実施例6)
X4P−001のための製剤試験結果
序論
材料および装置
材料のリスト
微結晶性セルロース、NF、Avicel(登録商標)PH−101、ロット番号1155
二塩基性リン酸カルシウム二水和物、USP、Emcompress(登録商標)、ロット番号B10E
クロスカルメロースナトリウム、NF、Ac−Di−Sol(登録商標)、ロット番号T050N
コロイド状二酸化ケイ素、USP、Cab−O−Sil(登録商標)M−5P、ロット番号1J021
フマル酸ステアリルナトリウム、NF、PRUV(商標)、ロット番号30001902
ラウリル硫酸ナトリウム、NF、ロット番号12810
空のハードゼラチンカプセル、サイズ1の白色不透明、ロット番号582410
60ccアンバーガラスボトル、緑色のネジ式のキャップ付き
シリカゲル乾燥剤小袋、0.5g
レーヨンコイル12グラム/y
2×3 3スポット湿度指示カード、ロット番号10018
アルミ箔バッグMIL−PRF−131J
装置のリスト
2−Qt.V−ブレンダー
Bonapace In−Capカプセル充てん機
小袋シーラー
タップ密度テスター
粒径分析器(ソニックシフター)
実験および結果
パイロット試験のための製剤の選択
工程内試験
最終生成物の初期試験
安定性試験
X4P−001および粉末ブレンドの物理的特性
結論
200mgカプセル剤の開発および製剤
1.X4P−001有効成分を4クォートのVブレンダーに加える。
2.30メッシュハンドスクリーンを通してAvicel PH−101および二塩基性リン酸カルシウムをふるいにかけ、4クォートのVブレンダーに加える。4分間混合する(100回転)。
3.30メッシュハンドスクリーンを通してクロスカルメロースナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムをふるいにかけ、4クォートのVブレンダーに加える。2分間混合する(50回転)。
4.30メッシュハンドスクリーンを通してコロイド状二酸化ケイ素をふるいにかけ、4クォートのVブレンダーに加える。2分間混合する(50回転)。
5.4クォートのVブレンダーから混合された材料を排出し、30メッシュスクリーンを通してふるいにかける。ふるいにかけた材料を4クォートのVブレンダーに戻し、2分間混合する(50回転)。
6.30メッシュハンドスクリーンを通してフマル酸ステアリルナトリウムをふるいにかけ、4クォートのVブレンダーに加える。3分間混合する(75回転)。
7.MF−30手動カプセル充てん機を使用して、混合された材料を325.0mg/カプセルの目標重量まで封入する。
実現可能性バッチ15/858−034を、アッセイ/関連物質、水分、溶解および含有量均一性について試験した。この試験の結果は、図9および10に示す。アッセイ試験の結果は、表示含有量の97.4%であり、全不純物0.75%、および水分値3.9w/w%であった。
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Claims (19)
- それを必要とする患者においてがんを処置するための組み合わせ物であって、X4P−001または薬学的に許容されるその塩と、アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩とを含む組み合わせ物であって、前記がんが淡明細胞型腎臓癌(ccRCC)である、組み合わせ物。
- 前記がんが難治性である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記患者がチロシンキナーゼ阻害剤で以前に処置されており、前記患者が血管新生逃避によってチロシンキナーゼ阻害剤への抵抗性を示していた、請求項1または2に記載の組み合わせ物。
- 前記チロシンキナーゼ阻害剤が、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、カボザンチニブまたはレゴラフェニブ;または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項3に記載の組み合わせ物。
- 前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩が、血管新生逃避を低減するのに有効な量で前記患者に投与され、前記アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩によるさらなる処置が続くことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩、および前記アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩が相乗的に作用する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記患者から採取される腫瘍細胞が、前記チロシンキナーゼ阻害剤による以前の処置の後にKi−67の発現の増加を示す、請求項3または4に記載の組み合わせ物。
- 前記患者から採取される腫瘍試料が、前記チロシンキナーゼ阻害剤による以前の処置の後に骨髄由来サプレッサー細胞の数の増加を示す、請求項3、4および7のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記患者から採取される腫瘍試料が、前記チロシンキナーゼ阻害剤による以前の処置の後に骨髄由来サプレッサー細胞による前記腫瘍の浸潤面積の増加を示す、請求項3、4、7および8のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 生体試料が前記患者から得られ、疾患関連バイオマーカーの量が測定されることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記生体試料が血液試料である、請求項10に記載の組み合わせ物。
- 前記疾患関連バイオマーカーが、循環CD34+細胞および/または可溶性VEGF−Rの血漿中レベルである、請求項11に記載の組み合わせ物。
- 前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩が、1日2回経口投与されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- X4P−001または薬学的に許容されるその塩の日用量が約200mgから約1200mgである、請求項13に記載の組み合わせ物。
- アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩による淡明細胞型腎臓癌(ccRCC)の処置を受ける患者において前記処置への抵抗性を低減するための組成物であって、X4P−001または薬学的に許容されるその塩を含み、前記組成物は、血管新生逃避を低減するのに有効な量で前記患者に投与されることを特徴とする組成物。
- それを必要とする患者において難治性ccRCCを処置するための組み合わせ物であって、X4P−001または薬学的に許容されるその塩の有効量と、アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩とを含む組み合わせ物。
- 前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩、および前記アキシチニブまたは薬学的に許容されるその塩が相乗的に作用する、請求項15に記載の組成物または請求項16に記載の組み合わせ物。
- 前記X4P−001または薬学的に許容されるその塩が、1日2回経口投与されることを特徴とする、請求項15に記載の組成物または請求項16に記載の組み合わせ物。
- X4P−001または薬学的に許容されるその塩の日用量が約200mgから約1200mgである、請求項18に記載の組成物または組み合わせ物。
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