JP6955069B2

JP6955069B2 - 経口固形組成物、その製造方法、及びその製造方法によって得られた経口用錠剤

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Publication number: JP6955069B2
Application number: JP2020147797A
Authority: JP
Inventors: 徹島先; 真也亀澤; 隆樹下平
Original assignee: Fuji Pharma Co Ltd
Current assignee: Fuji Pharma Co Ltd
Priority date: 2019-02-13
Filing date: 2020-09-02
Publication date: 2021-10-27
Anticipated expiration: 2040-02-13
Also published as: JP2020193229A; JP2020132640A; JP6759478B2

Description

本発明は、溶出性及び安定性に優れ、かつ良好な硬度を有する、プロゲスチン等の経口固形組成物に関する。また、本発明は、当該固形組成物の製造方法に関する。更に、当該製造方法によって製造された経口用錠剤に関する。

プロゲスチンは、黄体ホルモンのうち人工的に合成されたものを指すが、天然型プロゲステロンと合成の医薬品製剤を併せてプロゲスチン製剤と称することも多い。各種プロゲスチン製剤には固有の特性があり、用量に応じて低用量薬は機能性子宮出血の診断・治療、子宮内膜症治療、低用量経口避妊（ＯＣ）、月経困難症治療、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）として、高用量薬は、主として無月経、黄体賦活、緊急避妊等に使用されている。

経口固形組成物の中でも、錠剤は、服用時の水の量などによって崩壊性や溶出性が左右される。また、口腔内崩壊（ＯＤ）錠は、崩壊しやすく、服用しやすい剤形であるが、一般的に錠剤硬度が低い。

プロゲスチン等の薬効成分を含む経口用錠剤として、８質量％を超える濃度から６０質量％のイオン性崩壊剤及び親水性で非水溶性の非イオン性賦形剤を含むプロゲスチン含有製剤（特許文献１）や、レボノルゲストレル、クロスカルメロースナトリウム等を含む錠剤（特許文献２）が知られている。

また、ドロスピレノン及びエチニルエストラジオールを残留レベルが非常に低い塩化メチレンと共に含む薬学的組成物も報告されている（特許文献３）。当該薬学的組成物は高い溶解プロファイルを有し、この高い溶解プロファイルは、揮発性溶媒である塩化メチレンに非晶質状態の薬物を可溶化させることによって達成されている。

統合失調症治療のためのアリピプラゾール固形製剤（特許文献４）は、アリピプラゾールをヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等の水溶性高分子の水溶液に縣濁させた懸濁液を、流動状態にある賦形剤に噴霧し、造粒することによって得られる。特許文献５は、難溶性医薬品の易崩壊性、易吸収性圧縮成型物に関し、難溶性医薬品とＨＰＣ等を含む懸濁液を用いる流動層造粒法によって当該圧縮成型物を製造している。特許文献６には、糖又は糖アルコール、膨潤型結合剤、崩壊剤及び高吸収性賦形剤を含む複合化造粒物と薬効成分とを含む錠剤が記載されている。

しかしながら、従来の経口用錠剤は、溶出性及び安定性、並びに硬度すべての点で満足いくものではなく、更なる改善が望まれていた。

特許第５６４９３０５号公報特表２００５−５１６９０４号公報特表２００８−５０９１９５号公報特許第６００７１６９号公報特開昭５６−１１０６１２号公報特許第５８９７１９６号公報

レボノルゲストレル、ノルエチステロン等のプロゲスチン、及びその他のホルモン様作用を有する薬効成分を含む医薬組成物、特に緊急避妊等に用いる医薬組成物においては、初期溶出性の高さを担保するとともに、溶出遅延防止及び硬度維持等の安定性の担保が大変重要な課題である。
また、一般に、医薬組成物における薬効成分の溶出性向上のためには崩壊剤の添加を行うが、崩壊剤は多量に添加すると硬度低下を招く原因となること、また崩壊剤等の各種成分の添加量や、薬効成分との組み合わせによっては、溶出性能の不足や溶出遅延を引き起こすことがある。
本発明は、溶出性及び安定性、並びに硬度が更に改善されたプロゲスチン等を含む経口固形組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討した結果、デンプン類に加え、特定の量の、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む経口固形組成物が、溶出性及び安定性、並びに硬度の点で優れることを見出した。また、薬効成分とアルコールとから成るアルコール懸濁液又は溶解液を、流動状態にある特定の第一添加剤等に噴霧して湿式造粒物を得、当該造粒物に特定の第二添加剤を添加することによって、溶出性及び安定性、並びに硬度に優れた経口固形組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
更に、本発明者らは、第一の崩壊剤としてデンプン類を含み、また、第二の崩壊剤として、特定の量のデンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせから選択される成分を含む経口固形組成物が、溶出性及び安定性、並びに硬度に優れた経口固形組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の態様を有する。
［１］
（ａ）プロゲスチンと、
（ｂ）デンプン類と、
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、又はそれらの組み合わせ
とを含む、経口固形組成物であって、
（ｃ）の含有量が経口固形組成物の総質量の０．１〜８質量％である、経口固形組成物。
［２］
錠剤の形態である、［１］に記載の経口固形組成物。
［３］
前記プロゲスチンが、レボノルゲストレル及びノルエチステロンから選択される、［１］又は［２］に記載の経口固形組成物。
［４］
前記（ｃ）が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の経口固形組成物。
［５］
前記（ｃ）が、デンプングリコール酸ナトリウムである、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の経口固形組成物。
［６］
前記プロゲスチンの累積９０％粒子径が１５μｍ以下である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の経口固形組成物。
［７］
前記プロゲスチンの累積９０％粒子径が１０μｍ以下である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の経口固形組成物。
［８］
前記デンプン類がトウモロコシデンプンである、［１］〜［７］のいずれか１つに記載の経口固形組成物。
［９］
（ｉ）薬効成分とアルコールとから成るアルコール懸濁液又は溶解液を、流動状態にある第一添加剤に噴霧して、湿式造粒物を得る工程と、
（ｉｉ）得られた造粒物に第二添加剤を添加し、混合した後、打錠する工程と
を含む、経口固形組成物の製造方法であって、
前記第一添加剤が、デンプン類であり、かつ、前記第二添加剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、経口固形組成物の製造方法。
［１０］
前記第二添加剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、［９］に記載の製造方法。
［１１］
前記第二添加剤が、デンプングリコール酸ナトリウムである、［１０］に記載の製造方法。
［１２］
前記アルコール懸濁液又は溶解液がエタノール懸濁液である、［９］〜［１１］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１３］
前記薬効成分の累積９０％粒子径が１５μｍ以下である、［９］〜［１２］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１４］
前記薬効成分の累積９０％粒子径が１０μｍ以下である、［９］〜［１３］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１５］
経口固形組成物中の第二添加剤の含有量が０．１〜８質量％である、［９］〜［１４］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１６］
前記薬効成分がプロゲスチンである、［９］〜［１５］のいずれか１つに記載の製造方法。
［１７］
前記薬効成分が、レボノルゲストレル及びノルエチステロンから選択される、［１６］に記載の製造方法。
［１８］
［９］〜［１７］のいずれか１つに記載の製造方法によって得られた経口用錠剤。

本発明の製造方法によれば、溶出性及び安定性に優れ、かつ良好な硬度を有する、経口固形組成物を製造することができる。

図１は、苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下０ヶ月（四角）及び苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下１ヶ月保存後（三角）の実施例１の錠剤の溶出試験開始から溶出試験開始後３６０分までの溶出性を示す。以下、「苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下０ヶ月」を単に「０ヶ月」、「苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下１ヶ月保存後」を単に「１ヶ月保存後」と言う。図２は、０ヶ月（四角）及び１ヶ月保存後（三角）の実施例２の錠剤の溶出試験開始から溶出試験開始後３６０分までの溶出性を示す。図３は、０ヶ月（四角）及び１ヶ月保存後（三角）の実施例３の錠剤の溶出試験開始から溶出試験開始後３６０分までの溶出性を示す。図４は、０ヶ月（四角）及び１ヶ月保存後（三角）の実施例４の錠剤の溶出試験開始から溶出試験開始後３６０分までの溶出性を示す。図５は、０ヶ月（四角）及び０．５ヶ月保存後（三角）の比較例１の錠剤の溶出試験開始から溶出試験開始後３６０分までの溶出性を示す。図６は、実施例７の錠剤を苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下１ヶ月保存した錠剤外観を示す写真である。対照として、同条件下１ヶ月保存した実施例２の錠剤外観を併せて示す。図７は、０ヶ月の実施例１０の錠剤（丸）、及び０ヶ月の実施例１１の錠剤（四角）の溶出試験開始から溶出試験開始後３６０分までの溶出性を示す。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明の一実施形態は、（ａ）プロゲスチンと、（ｂ）デンプン類と、（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、又はそれらの組み合わせとを含む、経口固形組成物であって、（ｃ）の含有量が経口固形組成物の総質量の０．１〜８質量％である、経口固形組成物に関する。

（ａ）プロゲスチンとしては、例えばレボノルゲストレル、ノルエチステロン、デゾゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、酢酸クロルマジノン、ジドロゲステロン等が挙げられ、レボノルゲストレル及びノルエチステロンから選択されるプロゲスチンを含むことが特に望ましく、レボノルゲストレルを含むことが更に望ましい。プロゲスチンには、その塩、その水和物、その溶媒和物、そのプロドラッグ等も含まれる。また、２種類以上のプロゲスチンを組み合わせて用いてもよい。
更に、本発明の薬効成分として、プロゲスチン以外の薬効成分、例えばホルモン薬、ホルモン代用薬、抗ホルモン薬、オータコイド類等に分類される薬効成分も使用できる。薬効成分は２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明において、経口固形組成物中の薬効成分の含有量は特に限定されないが、経口固形組成物の総質量の０．０１〜８質量％とすることが好ましく、０．１〜６質量％とすることがより好ましく、１〜５質量％とすることが更に好ましい。
また、レボノルゲストレルを薬効成分として用いる場合、含有量は特に限定されないが、０．５ｍｇ〜２ｍｇとすることが好ましい。レボノルゲストレルと異なるプロゲスチンを用いる場合には、相対的効力又は活性に基づいて当該値と等価な濃度に調節することができる（例えば、Kuhl, H., Drugs 51(2):188-215 (1996); Philibert, D., et al., Gynecol. Endocrinol. 13:316-326 (1999); Lundeen, S., et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 78:137-143 (2001); Dickey, R. P., "Contraceptive Therapy," OBG Management Supplement (October 2000), pp. 2-6参照）。

本明細書では、本発明の経口固形組成物の製造方法においてアルコール懸濁液又は溶解液が噴霧されることになる流動状態の添加剤を便宜的に「第一添加剤」と称し、湿式造粒物が得られた後に、当該造粒物に添加されることになる添加剤を便宜的に「第二添加剤」と称する。

本発明の成分（ｂ）又は第一添加剤は、崩壊剤、賦形剤、結合剤等として用いられ、その用途を特に限定するものではないが、好ましくは崩壊剤として用いられる。
本発明の（ｂ）成分又は第一添加剤であるデンプン類として、例えば、デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。

本発明の成分（ｃ）又は第二添加剤は、崩壊剤、賦形剤、結合剤等として用いられ、その用途を特に限定するものではないが、好ましくは崩壊剤として用いられる。本発明の成分（ｃ）又は第二添加剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせが好ましく、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせがより好ましく、デンプングリコール酸ナトリウムが更に好ましい。
クロスポピドンとしては、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ（以上、ＢＡＳＦジャパン）、ポリプラスドン（登録商標）（ＩＳＰジャパン）、クロスポビドン（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル）等の不溶性ポリビニルピロリドンが好ましい。Ｌ−ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシ基置換度が７〜１６％であるものが好ましく、１０〜１３％であるものがより好ましい。

成分（ｂ）又は第一添加剤の含有量は、経口固形組成物の総質量の０．５〜３０質量％が好ましく、３〜１５質量％がより好ましく、４〜１０質量％が更に好ましい。
また、成分（ｃ）又は第二添加剤の含有量は、経口固形組成物の総質量の０．１〜８質量％であり、好ましくは０．５〜８質量％、より好ましくは１〜８質量％、より好ましくは１〜７質量％、より好ましくは１〜６質量％、より好ましくは１〜５質量％、更に好ましくは１〜３質量％である。成分（ｃ）又は第二添加剤の含有量が０．１質量％未満では崩壊性を発揮せず、一方、８質量％を超えると崩壊性、安定性等の錠剤特性が低下する場合がある。

上記経口固形組成物は、上記成分（ｂ）、成分（ｃ）に加えて、上記成分（ｂ）、成分（ｃ）として挙げたもの以外の崩壊剤、賦形剤、結合剤等を更に含んでいてもよい。上記成分（ｂ）、成分（ｃ）として挙げたもの以外の崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、タルク等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、白糖、ショ糖、ブドウ糖が挙げられる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロースナトリウムが挙げられる。
これらの崩壊剤、賦形剤、結合剤等は、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記経口固形組成物は、流動化剤、滑沢剤等を更に含んでいてもよい。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が挙げられる。
これらの流動化剤、滑沢剤等は、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記経口固形組成物の形態は、好ましくは錠剤であり、より好ましくは素錠であるが、通常の剤皮を施した錠剤や、口腔内崩壊錠等でもよい。

上記の本発明の経口固形組成物は、プロゲスチン等の薬効成分とアルコールとの混合物を、流動状態にある第一添加剤に噴霧して、湿式造粒物を得、次いで、得られた造粒物に第二添加剤を添加し、混合した後、常法により打錠機で打錠することによって製造される。

湿式造粒法として、流動層造粒法、撹拌造粒法等の方法が挙げられる。特に、流動層造粒による湿式造粒法は、直打法に比べて安定した溶出性をもたらし、撹拌造粒に比べて造粒及び乾燥工程が同じ機械で実施できるという点で作業性に優れている。

本発明の製造方法において使用される薬効成分は微粉体が望ましい。微粉体の粒子径は薬効成分の溶出に影響を与えるため、累積９０％粒子径が１５μｍ以下であることが好ましく、１０μｍ以下であることがより好ましい。また、累積１０％粒子径が5μm以下であり、累積５０％粒子径が８μm以下であり、累積９０％粒子径が１５μｍ以下であることが好ましい。さらには、累積１０％粒子径が３μm以下であり、累積５０％粒子径が５μm以下であり、累積９０％粒子径が１０μｍ以下であることがより好ましい。本発明において「累積９０％粒子径」とは、横軸に粒子径、縦軸に小粒子から順にその百分率を累積することで得られた曲線において、累積量が９０％となる粒子径を言う。

流動層造粒法においては、薬効成分を噴霧液に含有させる場合、薬効成分を溶解させた溶解液を噴霧液として用いるのが一般的である。しかし、薬効成分が難溶性である場合は、薬効成分を溶解するために大量の溶媒を必要とし、また場合によっては溶解に加温を必要とするため、作業が煩雑になる。また、溶媒がアルコール等の可燃性溶媒の場合には、加温操作により粉塵爆発を誘発する等、作業上の問題点が存在する。
一方、噴霧液として薬効成分を溶解せず懸濁液として用いる場合は、前処理が不要、溶媒量を低減できる等の利点があるが、その一方で、最終組成物中の薬効成分の含量均一性及び薬効成分の溶出性を担保できない等の問題が存在する。

しかしながら、本発明では、薬効成分をアルコールに溶解させた溶解液だけでなく、薬効成分をアルコールに分散させた懸濁液を用いて湿式造粒物を製造した場合にも、最終的に得られる経口固形組成物において高い溶出性及び安定性を担保できることを本発明者らは初めて見出した。アルコール懸濁液が使用できることは、難溶性薬効成分の使用、溶媒量の低減、粉塵爆発の回避、作業工程の短縮等の点から、非常に有益である。

本発明でいう「薬効成分とアルコールとから成るアルコール懸濁液又は溶解液」とは、薬効成分及びアルコールからなる懸濁液又は溶解液を意味する。薬効成分としては特に限定されないが、前述のプロゲスチン、例えばレボノルゲストレル、ノルエチステロン、デゾゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、酢酸クロルマジノン、ジドロゲステロン等があげられ、プロゲスチンには、その塩、その水和物、その溶媒和物、そのプロドラッグ等も含まれる。また、薬効成分としては、アルコールに溶解性が高い薬効成分だけでなく、１ｇの溶質を溶解するのに要する溶媒量が３０ｍｌ以上である薬効成分、すなわち、第１７改正日本薬局方の通則にある「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」、「ほとんど溶けない」に属する薬効成分も用いることができる。
アルコールは、アルコールと水との混合物でもよく、その場合、アルコール濃度は７０ｖ／ｖ％（アルコール／水＝７０／３０）以上であり、９０ｖ／ｖ％以上が好ましく、９５ｖ／ｖ％以上がより好ましい。

アルコールとしては、低級アルコールが好ましい。例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、又はそれらの混合物を挙げることができ、エタノール、イソプロパノールが好ましく、エタノールがより好ましい。

アルコール懸濁液又は溶解液中の薬効成分の濃度は、好ましくは０．０１〜１０質量％である。例えば、アルコール懸濁液又は溶解液中のレボノルゲストレルの濃度は、０．０１〜８質量％であることが好ましく、０．１〜５質量％であることがより好ましく、０．５〜２質量％であることが更に好ましい。アルコール懸濁液又は溶解液中のノルエチステロンの濃度は、０．０１〜１０質量％であることが好ましく、０．０２〜５質量％であることがより好ましく、０．５〜５質量％であることがより好ましい。

アルコール懸濁液又は溶解液を調製する際に、必要ならば、薬効成分の難溶性に応じて加温してもよい。ただし、粉塵爆発を避けるため、溶解温度に注意を払う必要がある。

本発明において使用できる第一添加剤及び第二添加剤は、前述のとおりである。また、第一添加剤に加えて、当該第一添加剤に含まれない他の崩壊剤、賦形剤、結合剤等を更に添加してもよく、第二添加剤に加えて、前述の流動化剤、滑沢剤等を更に添加してもよい。

本発明の製造方法によって得られた経口固形組成物は、優れた溶出性及び安定性を有する。

また、本発明の製造方法によって得られた経口固形組成物は、優れた溶出性及び安定性に加えて、良好な硬度を維持することができる。

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

以下に錠剤の製造例を示す。また、これにより得られた錠剤の溶出性及び安定性、並びに硬度を試験した。

Ｉ．錠剤の製造
実施例１〜４の錠剤を下記の製法により表１に示す処方で製造した。
（１）予備混合
表１の成分Ｂである乳糖水和物（２００Ｍ）、成分Ｃであるトウモロコシデンプン（日本食品化工）、成分Ｄであるポビドン（Ｋ−３０）をＶ型混合機（５Ｌ、株式会社徳寿工作所製）にて混合した。
（２）造粒・乾燥
（１）の予備混合で混合した粉体を、流動層造粒機（FD-MP-01D、株式会社パウレック製）に投入し、成分Ａ１（レボノルゲストレル）と９５％エタノールからなるエタノール懸濁液を風量０．３ｍ/分、給気温度６０℃、スプレー量１４ｇ/分、スプレーエア量５５Ｌ/分で噴霧して造粒後、乾燥した。なお、成分Ａ１（レボノルゲストレル）として、累積１０％粒子径が１μｍ、累積５０％粒子径が４μｍ、累積９０％粒子径が７μｍのものを用いた。
なお、乾燥した粉体の残留エタノール量については、第十七改正日本薬局方「残留溶媒」記載の濃度限度値以下であることを確認した。
（３）一次混合
（２）で乾燥した粉体と成分Ｅ、Ｆ、Ｇをロッキングミキサー（RM-10-2、愛知電機株式会社製）にて混合した。成分Ｆ１としてカルメロース（ＮＳ−３００）（ニチリン化学工業株式会社）、Ｆ２としてデンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル（登録商標））（ディーエムヴイ・フォンテラ・イクシピエンツ（株））、Ｆ３として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（ＬＨ−１１）（信越化学工業）、Ｆ４としてクロスポピドン（コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ）（ＢＡＳＦ社）を用いた。
（４）二次混合
（３）の一次混合で混合した粉体と成分Ｈをロッキングミキサー（ＲＭ−１０−２、愛知電機株式会社製）にて混合した。
（５）打錠
（４）の二次混合で混合した粉体を打錠機（VIRGO 0512SS2AY、株式会社菊水製作所製）にて、打錠圧７ｋＮで、錠径７．０ｍｍ、質量１４０ｍｇとなるように打錠した。

実施例５〜７
成分Ｆとして、デンプングリコール酸ナトリウムの含有量を変更する以外は、実施例２と同様にして表１に示す処方の錠剤を製造した。

実施例８
上記（２）造粒・乾燥工程において、エタノール懸濁液の代わりにエタノール溶解液を用いる以外は、実施例２と同様にして表１に示す処方の錠剤を製造した。なお、成分Ａ１（レボノルゲストレル）溶解液を製造する際に、適宜加温操作を行った。

実施例２−２
上記（２）造粒・乾燥工程において、成分Ａ１（レボノルゲストレル）の添加量を３．０mgとしたエタノール懸濁液を用いる以外は、実施例２と同様にして表１に示す処方の錠剤を製造した。

実施例９
上記（２）造粒・乾燥工程において、成分Ａ１（レボノルゲストレル）の代わりに成分Ａ２（ノルエチステロン）の添加量を０．７５ｍｇとしたエタノール溶解液を用いる以外は、実施例２と同様にして、表１に示す処方の錠剤を製造した。なお、成分Ａ２（ノルエチステロン）として、累積１０％粒子径が０．４μｍ、累積５０％粒子径が２．３μｍ、累積９０％粒子径が６.３μｍのものを用いた。

実施例９−２
上記（２）造粒・乾燥工程において、成分Ａ２（ノルエチステロン）の添加量を７．５ｍｇとしたエタノール懸濁液を用いる以外は、実施例９と同様にして、表１に示す処方の錠剤を製造した。

比較例１
成分Ｆを添加しない以外は実施例２と同様にして錠剤を製造した。

参考例
参考例として、あすか製薬株式会社「ノルレボ錠１．５ｍｇ」（承認番号２２７００ＡＭＸ０１０３５、ロット番号ＬＸ０８２Ｆ）の錠剤を用いた。この錠剤は、１錠中にレボノルゲストレル１．５ｍｇ、添加物として乳糖水和物，トウモロコシデンプン、ポビドン、軽質無水ケイ酸、及びステアリン酸マグネシウムを含むが、本発明の（ｃ）成分、又は第二添加剤である、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、又はクロスポビドンを含まない処方である。

［総類縁物質・溶出性・硬度の試験方法］
（１）総類縁物質
・試験方法
・第十七改正日本薬局方「液体クロマトグラフィー」に準じて、液体クロマトグラフィー装置（HPLCシステム（e2695、日本ウォーターズ株式会社製）、UV/VIS検出器（2489、日本ウォーターズ株式会社製）、データ処理ソフト（Empower3、日本ウォーターズ株式会社製）を用いて、各試料１錠の総類縁物質量を測定した。
・安定性保存試験（温湿度苛酷試験）
開放したシャーレに入れた無包装の各試料を温度：６０℃±２℃、湿度：８０％ＲＨ±５％ＲＨに設定した機器（LH21-15M、ナガノサイエンス株式会社製）で０．５ヶ月又は１ヶ月保管した。

（２）溶出性
第十七改正日本薬局方の「溶出試験法」及び「液体クロマトグラフィー」に準じて、溶出試験装置（全自動溶出試験機（RT-3、株式会社大日本精機製））、データ処理ソフト（RT-3、株式会社大日本精機製）、液体クロマトグラフィー装置（HPLCシステム（e2695、日本ウォーターズ株式会社製）、UV/VIS検出器（2489、日本ウォーターズ株式会社製）又はPDA検出器（2998、日本ウォーターズ株式会社製）、及びデータ処理ソフト（Empower3、日本ウォーターズ株式会社製）を用いて、各試料６錠の溶出性の平均値を計算した。溶出試験は、日本薬局方一般試験法であるパドル法にて行った。サンプリングは、溶出試験開始直後（０分）から試験開始後３６０分まで行った。
液体クロマトグラフィーの分析条件：
カラム：Inertsil ODS-3 3mm×7.5cm 3μm（ジーエルサイエンス株式会社）
No. 154
流量：0.6 mL/分：移動相：70％メタノール
カラム温度：35℃、サンプルクーラー温度：25℃
検出波長：244 nm。
・安定性保存試験（湿度苛酷試験）
開放したシャーレに入れた無包装の各試料を温度：２５℃±２℃、湿度：９０％ＲＨ±５％ＲＨに設定した機器（LH21-15M、ナガノサイエンス株式会社製）で０．５ヶ月又は１ヶ月保管した。

（３）硬度
錠剤硬度計（KHT-20N、株式会社藤原製作所製）を用いて、各試料の錠剤硬度を測定し、その平均値を計算した。
・安定性保存試験（湿度苛酷試験）
開放したシャーレに入れた無包装の各試料を温度：２５℃±２℃、湿度：９０％ＲＨ±５％ＲＨに設定した機器（LH21-15M、ナガノサイエンス株式会社製）で１ヶ月保管した。

（４）結果
実施例１〜４、比較例１、及び参考例の各錠剤について、苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下０ヶ月（四角）及び苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ)条件下で１ヶ月保存後（三角）の、溶出試験開始（０分）から溶出試験開始後３６０分までの溶出率を表２〜７及び図１〜５に示す。本実施例において、苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下０ヶ月を「０ヶ月」、苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下１ヶ月保存後を「１ヶ月保存後」と言う。また、表８に、０ヶ月の錠剤の溶出率と１ヶ月保存後の錠剤の溶出率との差を溶出率変動値（％）として示す。

図１〜５及び表２〜８より、成分Ｆを含む実施例１〜４の錠剤は、成分Ｆを含まない比較例１又は参考例の錠剤と比べて、特に溶出試験開始直後（溶出試験開始から３０分まで）の溶出性が改善されていることが分かる。また、成分Ｆを添加した実施例の中でも、特に成分Ｆ２（デンプングリコール酸ナトリウム）を使用した実施例２の錠剤は、成分Ｆ１（カルメロース）、Ｆ３（Ｌ−ＨＰＣ）、Ｆ４（クロスポビドン）を使用した錠剤と比べて、苛酷試験後の溶出率変化が低く、安定性が高いことがわかる。

実施例１〜４、比較例１、及び参考例の錠剤の総類縁物質量の経時変化を表９に示す。

成分Ｆとしてデンプングリコール酸ナトリウムの添加量を変えた、実施例２、５〜７で製造された錠剤の、０ヶ月錠剤の溶出率と１ヶ月保存後の錠剤の溶出率との差を溶出率変動値（％）として表１０に示す。また、総類縁物質量の変化を表１１に示す。
具体的には、表１０は、比較例１（第二添加剤の添加なし）、実施例２（デンプングリコール酸ナトリウムの錠剤中添加量１％）、実施例５（デンプングリコール酸ナトリウムの錠剤中添加量０．５％）、実施例６（デンプングリコール酸ナトリウムの錠剤中添加量５％）、実施例７（デンプングリコール酸ナトリウムの錠剤中添加量２０％）の錠剤についての溶出率変動値（％）を示すものである。また、表１１は、比較例１及び実施例２、５〜７の錠剤における総類縁物質の増加量を示すものである。

実施例１〜７の錠剤について、苛酷試験（２５℃／９０％ＲＨ）条件下１ヶ月保存後の錠剤外観を目視で確認した。実施例１〜６の錠剤について形状変化は見られなかったが、実施例７の錠剤は吸湿性が高いことにより、表面に真菌が発生し、形状変化を起していた（図６）。対照として、形状変化がまったく見られなかった実施例２の錠剤の外観を併せて示す。

段落［００３９］の（２）造粒・乾燥工程において、有効成分と９５％エタノールとからなる溶解液を用いた場合の、溶出率変動値（％）を表１２に、総類縁物質量の変動を表１３に示す。
具体的には、表１２は、実施例８（レボノルゲストレル溶解液）、実施例９（ノルエチステロン溶解液）の各錠剤における、溶出率変動値（％）を示すものである。なお、実施例９の溶出率は９５％に達したため、サンプリング開始後１２０分で測定を終了した。表１３は、実施例８、９における総類縁物質の増加量を示すものである。

実施例２−２（レボノルゲストレル懸濁液）、実施例９−２（ノルエチステロン懸濁液）の各錠剤における、溶出率変動値（％）を表１４に、総類縁物質量の変動を表１５に示す。

実施例１０
実施例２の製造方法に準じて、実施例１０の錠剤を製造した。ただし、段落［００３９］の（２）造粒・乾燥工程における流動層造粒機（FD-MP-01D、株式会社パウレック製）の設定条件として、風量０．５ｍ/分、給気温度６０℃、スプレー量９ｇ/分、スプレーエア量３４Ｌ/分とした。成分Ａ１（レボノルゲストレル）として、実施例１〜８と同じ粒子径の原薬、即ち累積１０％粒子径が１μｍ、累積５０％粒子径が４μｍ、累積９０％粒子径が７μｍのものを用いた。

実施例１１
（２）造粒・乾燥工程において、実施例１０と同様にして錠剤を製造した。ただし、成分Ａ１−２（レボノルゲストレル）として、累積１０％粒子径が１μｍ、累積５０％粒子径が６μｍ、累積９０％粒子径が１７μｍのものを用いた。

参考として、実施例１〜１１で使用した原薬における、累積１０％粒子径（ｄ（１０））、累積５０％粒子径（ｄ（５０））、累積９０％粒子径（ｄ（９０））の測定値を表１６に示す。

実施例１０、１１の錠剤について、「０ヶ月」の溶出試験開始から溶出試験開始後３６０分までの溶出率（％）を表１７に示す。

表１７及び図７より、原薬粒子径（ｄ（９０））が１５μｍ以下の微粉である場合、ｄ（９０）が１７μｍの場合と比べて、溶出性が向上することがわかる。

実施例２、実施例２−２、実施例９−２及び実施例７、並びに参考例の錠剤の硬度の経時変化を表１８に示す。なお、実施例7の苛酷試験１ヶ月後のサンプルは吸湿により硬度が保持できておらず、測定不可能であった。

本発明の経口固形組成物は、優れた溶出性及び安定性に加えて、良好な硬度を有する。

Claims

（ａ）プロゲスチンと、
（ｂ）デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれた少なくとも１種のデンプン類と、
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるものと、
を含む、経口固形組成物であって、
（ｉ）プロゲスチンとアルコールとから成るアルコール懸濁液又は溶解液を、流動状態にある第一添加剤に噴霧して、湿式造粒物を得る工程、及び
（ｉｉ）得られた造粒物と第二添加剤を含む混合物を打錠する工程
を含む方法により得られる経口固形組成物であり、
前記第一添加剤が、前記（ｂ）を含み、
前記第二添加剤が、前記（ｃ）を含む、経口固形組成物。
錠剤の形態である、請求項１に記載の経口固形組成物。
前記プロゲスチンが、レボノルゲストレル及びノルエチステロンから選択される、請求項１又は２に記載の経口固形組成物。
前記（ｃ）が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口固形組成物。
前記（ｃ）が、デンプングリコール酸ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口固形組成物。
前記プロゲスチンの累積９０％粒子径が１５μｍ以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口固形組成物。
前記プロゲスチンの累積９０％粒子径が１０μｍ以下である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口固形組成物。
前記デンプン類がトウモロコシデンプンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口固形組成物。
（ｉ）（ａ）プロゲスチンとアルコールとから成るアルコール懸濁液又は溶解液を、流動状態にある第一添加剤に噴霧して、湿式造粒物を得る工程と、
（ｉｉ）得られた造粒物に第二添加剤を添加し、混合した後、打錠する工程と
を含む、経口固形組成物の製造方法であって、
前記第一添加剤が、（ｂ）デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファー化デンプン、及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれた少なくとも１種のデンプン類を含み、
前記第二添加剤が、（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるものを含む、経口固形組成物の製造方法。
前記第二添加剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース、クロスポビドン、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されるものを含む、請求項９に記載の製造方法。
前記第二添加剤が、デンプングリコール酸ナトリウムを含む、請求項１０に記載の製造方法。
前記アルコール懸濁液又は溶解液がエタノール懸濁液である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
前記プロゲスチンの累積９０％粒子径が１５μｍ以下である、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
前記プロゲスチンの累積９０％粒子径が１０μｍ以下である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
経口固形組成物中の第二添加剤の含有量が０．１〜８質量％である、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の製造方法。
前記プロゲスチンが、レボノルゲストレル及びノルエチステロンから選択される、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。