JP6915692B2 - 抗がん効果の評価方法、及びがん免疫療法の奏効性予測方法 - Google Patents
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Description
本願は、2017年8月21日に日本に出願された特願2017−158899号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
ニボルマブは、がん免疫療法の治療剤の代表格である。当該方法により、抗PD−1モノクロナール抗体薬を投与した場合に得られる効果が、ある程度は予測できるものの、その奏効率は20%であり、充分な薬効評価とはいえない。
[2] 前記細胞構造体が、前記間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞として、血管内皮細胞及びリンパ管内皮細胞からなる群より選択される1種以上を含んでいてもよい。
[3] 前記細胞構造体が、前記間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞として、線維芽細胞、神経細胞、肥満細胞、上皮細胞、心筋細胞、肝細胞、膵島細胞、組織幹細胞、及び平滑筋細胞からなる群より選択される1種以上をさらに含んでいてもよい。
[4] 前記細胞構造体の厚みが5μm以上であってもよい。
[5] 前記細胞構造体が、脈管網構造を備えていてもよい。
[6] 前記細胞構造体において、がん細胞が特定の細胞層にのみ存在していてもよい。
[7] 前記がん細胞が、前記細胞構造体の内部に散在していてもよい。
[8] 前記免疫細胞が、白血球及びリンパ球からなる群より選択される1種以上であってもよい。
[9] 前記免疫細胞が、血漿中末梢血単核球であってもよい。
[10] 前記抗がん剤が、がん免疫チェックポイント阻害剤であってもよい。
[11] 本発明の第二態様に係る抗がん剤の評価用キットは、上記態様に係る抗がん効果の評価方法を行うキットであって、間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞と、がん細胞と、を含み、厚さが5μm以上である細胞構造体を1種以上と、前記細胞構造体を個別に収容する細胞培養容器と、を備える。
[12] 本発明の第三態様に係るがん免疫療法の奏効性予測方法は、がん細胞を含む細胞層を内部に備える細胞構造体を、免疫細胞及び抗がん剤の存在下で培養する培養工程と、前記培養工程後の前記細胞構造体中のがん細胞の生細胞数を指標として、前記がん細胞と前記免疫細胞とのうち少なくとも一方を用いてがん免疫療法の奏効性を予測する予測工程と、を有し、前記細胞構造体は、間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞を1種以上含み、前記がん細胞と前記免疫細胞とのうち少なくとも一方が、がん患者から採取された細胞である。
[13] 前記培養工程において、細胞構造体中におけるがん細胞を含む細胞層の厚み方向の位置が互いに異なる2種類以上の細胞構造体を、それぞれ別個に、前記免疫細胞及び前記抗がん剤の存在下で培養してもよい。
[14] 前記抗がん剤が、がん免疫チェックポイント阻害剤であってもよい。
[15] 前記免疫細胞が、血漿中末梢血単核球であってもよい。
[16] 本発明の第四態様に係るがん免疫療法の奏効性予測用キットは、上記態様に係るがん免疫療法の奏効性予測方法を行うキットであって、細胞構造体中におけるがん細胞を含む細胞層の厚み方向の位置が互いに異なる2種類以上の細胞構造体と、前記細胞構造体を個別に収容する細胞培養容器と、を備え、前記細胞構造体は、間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞を1種以上含み、かつ、前記細胞構造体中におけるがん細胞を含む細胞層の厚み方向の位置が、前記細胞構造体の天面から厚み方向の半分の高さまでの範囲内にある。
また、本発明の上記態様に係る抗がん剤評価用キット又はがん免疫療法の奏効性予測用キットを用いることにより、前記抗がん効果の評価方法又はがん免疫療法の奏効性予測方法をより簡便に実施することができる。
本実施形態及び本願明細書において、「細胞構造体」とは、複数の細胞層が積層された3次元構造体である。「細胞層」とは、細胞構造体の厚み方向の断面の切片画像において、細胞核を認識できる倍率、つまり、染色した切片の厚みの全体が視野に入る倍率で観察した際に、厚み方向と直交する方向に存在し、厚み方向に対して細胞核が重ならないで存在する一群の細胞および間質によって構成される層のことである。また、「層状」とは、異なる細胞層が厚み方向に2層以上重ねられているという意味である。本実施形態において用いられる細胞構造体(以下、「本実施形態に係る細胞構造体」ということがある。)は、間質を構成する細胞のうちの免疫細胞以外の細胞と、がん細胞とによって構築されている。なお、以降の明細書においては、特段の記載がないかぎり、「間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞」を「間質細胞」という。
(a)カチオン性緩衝液中で、細胞と細胞外マトリックス成分とを混合して混合物を得る工程と、(b)前記工程(a)により得られた混合物を、細胞培養容器中に播種する工程と、(c)前記工程(b)の後、前記細胞培養容器中に細胞が多層に積層された細胞構造体を得る工程。
例えば、カチオン性緩衝液中の強電解質高分子の濃度は、0mg/mL超(0mg/mLより高く)1.0mg/mL未満とすることができ、0.025〜0.1mg/mLであることが好ましく、0.05〜0.1mg/mLであることがより好ましい。また、本実施形態においては、前記強電解質高分子を混合せずに前記混合物を調整し、細胞構造体の構築を行うこともできる。
(b’−1)工程(a)で得られた混合物を細胞培養容器内に播種した後、混合物から液体成分を除去し、細胞粘稠体を得る工程と、
(b’−2)細胞培養容器内に細胞粘稠体を溶媒に懸濁する工程。
(c’):基材上に細胞の層を形成する工程。
本実施形態に係る評価方法に用いられる抗がん剤は、がん治療に用いられる薬剤であればよく、細胞障害性を有する薬剤のようにがん細胞に直接的に作用する薬剤のみならず、細胞障害性を有さないが、がん細胞の増殖等を抑制する薬剤も含まれる。細胞障害性を有さない抗がん剤としては、がん細胞を直接的に攻撃することはせず、生体内の免疫細胞やその他の薬剤との協働的な作用によって、がん細胞の増殖を抑制したり、がん細胞の活動を鈍らせたり、がん細胞を死滅させたりする機能を発揮する薬剤や、がん細胞以外の細胞や組織を障害することによってがん細胞の増殖を抑制する薬剤が挙げられる。本実施形態において用いられる抗がん剤は、抗がん作用を有することが既知である薬剤であってもよく、新規な抗がん剤の候補化合物であってもよい。
免疫細胞とは、免疫に関与する細胞である。具体的には、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞などが挙げられる。リンパ球には、T細胞、B細胞、NK細胞、形質細胞等がある。
本実施形態に係る評価方法では、まず、培養工程として、がん細胞及び間質細胞を含む細胞構造体を、1種以上の免疫細胞及び1種以上の抗がん剤の両方の存在下で培養する。具体的には、免疫細胞及び抗がん剤を混合した培養培地中で、細胞構造体を培養する。抗がん剤と免疫細胞は、細胞構造体を培養する培地中に、同時に添加してもよく、それぞれ別個に添加してもよい。両者を別個に添加する場合には、免疫細胞を先に培地に添加した後、抗がん剤を添加することが好ましい。
前記培養工程後の細胞構造体中のがん細胞の生細胞数を指標として、抗がん剤と免疫細胞の併存下での抗がん効果を評価する。抗がん効果とは、がん細胞の増殖を抑制したり、がん細胞を殺傷する効果を意味する。
本実施形態に係る評価方法に用いられる試薬等をキット化した抗がん剤評価用キットを用いることにより、本実施形態に係る評価方法をより簡便に実施することができる。例えば、少なくとも間質細胞を含む細胞構造体と、当該細胞構造体を収容する細胞培養容器は、キットを構成することができる。当該キットに含ませる細胞構造体としては、がん細胞を含むものであってもよいが、がん細胞を含まず、間質を構成する細胞を含む細胞構造体をキットに備え、実際に評価方法を行う直前に、当該細胞構造体の表面にがん細胞層を形成させてもよい。また、当該キットには、細胞構造体に代えて、細胞構造体を構成する細胞のうち、がん細胞以外の細胞を備えることもできる。
本実施形態に係る評価方法において、免疫細胞と抗がん剤の両方の存在下で前記細胞構造体培養する態様では、生体内の免疫系を含むがん微小環境を模した環境下で、免疫細胞と抗がん剤による抗がん効果を、免疫細胞が細胞構造体中の存在するがん細胞まで浸潤・到達する能力も含めて評価することができる。このため、当該評価方法を利用することにより、がん免疫療法の奏効性について、信頼性の高い予測を行うことができる。
一方で、培養後の細胞構造体中のがん細胞の生細胞数が、抗がん剤のみの存在下で培養した場合と同程度又は有意に多い場合には、当該がん患者の免疫機能が弱く、当該がん患者に当該抗がん剤を用いたがん免疫療法を行っても治療効果は期待できないと予測する。
本実施形態に係る評価方法を利用したがん免疫療法の奏効性を予測する方法は、当該予測方法に用いられる試薬等をキット化したがん免疫療法の奏効性予測用キットを用いることにより、より簡便に実施することができる。
線維芽細胞と血管内皮細胞とがん細胞とから形成され、血管網構造を備える細胞構造体を用い、健常人由来免疫細胞及び抗がん剤(がん免疫チェックポイント阻害剤)の効果を評価した。
まず、NHDF(2×106個)とHUVEC(3×104個)を、ヘパリンとコラーゲンを含有するトリス−塩酸緩衝液(0.1mg/mL ヘパリン、0.1mg/mL コラーゲン、50mM トリス、pH7.4)に懸濁し、細胞懸濁液を調製した(工程(a))。この細胞懸濁液を、室温、400×gで1分間、遠心処理し、上清を取り除いた後、適量の培養培地で再懸濁した(工程(a’−1)(a’−2))。次いで、この細胞懸濁液を、トランズウェルセルカルチャーインサート内に播種した後、当該トランズウェルセルカルチャーインサートを室温、400×gで1分間、遠心処理した(工程(b))。その後、当該トランズウェルセルカルチャーインサートに、適量の培養培地を追加した後、CO2インキュベーター(37℃、5%CO2)にて24時間培養した(工程(c))。
得られた細胞構造体を、トランズウェルセルカルチャーインサートの1ウェル当たりのPBMC播種量が0又2×105個であり、ニボルマブ添加量が0又は2μgである培養培地中で、37℃、5%CO2にて72時間培養した。対照として、PBMC及びニボルマブを添加しなかった以外は同様にして培養した(薬剤非存在下での培養)。
次に、培養後の細胞構造体を細胞レベルに分散させた。具体的には、当該トランズウェルセルカルチャーインサートにトリス緩衝溶液(50mM,pH7.4)を適量添加し、その後、液体成分を除去した。この一連の工程を繰り返し3回実施した。次いで、当該トランズウェルセルカルチャーインサートに0.25%トリプシン−EDTA溶液(Invitrogen社製、)を300μL添加し、CO2インキュベーター(37℃,5%CO2)で15分間インキュベートした。その後、溶液全量を回収し、予め0.25%トリプシン−EDTA溶液(Invitrogen社製、)が300μL添加された回収用1.5mL容チューブに移した。次いで、当該トランズウェルセルカルチャーインサートに0.25%トリプシン‐EDTA溶液(Invitrogen社製)を100μL添加し、回収用1.5mL容チューブと共にCO2インキュベーター(37℃,5%CO2)で5分間インキュベートした。その後、溶液全量を回収し、回収用1.5mL容チューブに移し、更に0.25%トリプシン−EDTA溶液(Invitrogen社製)を300μL添加し、CO2インキュベーター(37℃,5%CO2)で5分間インキュベートし、細胞構造体分散液を得た。
得られた細胞構造体分散液をトリパンブルー溶液に浸漬させてトリパンブルー染色した後、蛍光を発しておりかつトリパンブルー染色されていない細胞を、生きているがん細胞として計数した。細胞の計数は、セルカウンター「CountessII」(ライフテクノロジーズ社製)の蛍光モードを使用して行った。
また、2D培養物、スフェロイドに対しても同様に細胞構造体分散液を調製してトリパンブルー染色した後、生きているがん細胞として計数した。各培養条件について、繰り返し3回ずつ測定した。
CNT(%)=[がん細胞の正細胞数]/[薬剤非存在下での培養におけるがん細胞の正細胞数]×100
表1に示すように、血管網構造を備える細胞構造体を用いた場合には、非特許文献6の動物モデルと同様にニボルマブを単独投与したものでは効果はなく、PBMCとニボルマブを併用投与した場合にPBMCを単独投与よりも効果がある結果が得られている。また、非特許文献5のヒトと同様に、免疫細胞(PBMC)存在下においてニボルマブによる抗がん効果が観察されている。すなわち、本実施形態に係る評価方法によって、動物モデルの結果やヒト臨床結果を予測できる可能性が示唆された。
ニボルマブ作用機序に係わるPD−L1タンパク質の発現量の異なるがん細胞2種を用いて実施例1と同様に、健常人由来免疫細胞及び抗がん剤(がん免疫チェックポイント阻害剤)の効果を評価した。
また、細胞培養容器、培養培地、PBMC、及びニボルマブは、実施例1で用いたものと同じものを用いた。
なお、本実施例で用いたNCI−H1975と、A549と、について、PD−L1タンパク質発現量の検出を行った。
図1は、実施例2における確認試験として、ウェスタンブロッティング法によるゲル電気泳動により、PD−L1タンパク質発現量の多いヒト非小細胞性肺線癌細胞株であるNCI−H1975と、PD−L1タンパク質発現量の少ないヒト肺胞基底上皮腺癌細胞株であるA549と、におけるPD−L1発現量の比較を行った結果を示す図である。
PD−L1発現量を測定する際のウェスタンブロッティング法の手順は以下のように行った。
<ウェスタンブロッティング法>
ウェスタンブロッティング法によるNCI−H1975とA549とのPD−L1検出には、抗PD−L1抗体(CST社製、E1L3N(登録商標))を用いた。
NCI−H1975とA549とを培養した後、溶解バッファーで細胞を溶解し細胞抽出液とした。得られた細胞抽出液を用いて電気泳動(SDS−PAGE)を実施し、抽出液に含まれるタンパク質を大きさに基づいて分離した後、PVDFメンブレンに転写するウェスタンブロッティング法によりPD−L1を検出した。
なお、図1に示したβ−actinは、内在性コントロール(内部標準)である。
<ウェスタンブロッティング法によるPD−L1測定結果>
図1に示すように、本実施例で用いたNCI−H1975からはPD−L1のバンドを検出したが、A549では検出されなかったことを確認した。
すなわち、ウェスタンブロッティング法による試験により、本実施例で用いたNCI−H1975がPD−L1タンパク質発現量が高いこと、および、本実施例で用いたA549がPD−L1タンパク質発現量が低いことを確認した。
次に、実施例1と同様にして、天面にがん細胞層を備え、血管網構造を備えた細胞構造体を構築し、PBMC及びニボルマブ存在下で培養した。次いで、実施例1と同様にして、培養後の細胞構造体の生きているがん細胞を計数し、CNT(%)を算出した。各培養条件について、繰り返し3回ずつ測定した。結果を表2に示す。
線維芽細胞と血管内皮細胞とがん細胞とから形成され、血管網構造を備える細胞構造体を用い、当該細胞構造体に添加する健常人由来免疫細胞の量を変化させて、健常人由来免疫細胞の効果を評価した。
また、細胞培養容器、培養培地、PBMC、及びニボルマブは、実施例1で用いたものと同じものを用いた。
構造体中のがん細胞のみから形成された細胞層の位置が異なる種々の細胞構造体を用い、健常人由来免疫細胞及び抗がん剤(がん免疫チェックポイント阻害剤)の効果を評価した。
健常人由来免疫細胞及び抗がん剤の効果評価に用いるがん細胞と血管網構造を含む細胞構造体としては、実施例1で用いたNHDFとHUVECの2種類の細胞から形成された多層構造体(20層)の天面、天面から2層目、天面から5層目、天面から10層目ががん細胞から形成された細胞層となるように構築した4種類の細胞構造体を用いた。
がん細胞としては、ヒト非小細胞性肺線癌細胞株であるNCI−H1975(ATCC番号:CRL−5908)を用いた。また、細胞培養容器、培養培地、PBMC、及びニボルマブは、実施例1で用いたものと同じものを用いた。
実施例1と同様にして、天面にがん細胞層を備え、血管網構造を備えた細胞構造体を構築した。
まず、必要な層数分のNHDFとHUVECを、ヘパリンとコラーゲンを含有するトリス−塩酸緩衝液(0.1mg/mL ヘパリン、0.1mg/mL コラーゲン、50mM トリス、pH7.4)に懸濁し、細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を、室温、400×gで1分間、遠心処理し、上清を取り除いた後、適量の培養培地で再懸濁した。
次いで、この細胞懸濁液を、トランズウェルセルカルチャーインサート内に播種した後、当該トランズウェルセルカルチャーインサートを室温、400×gで1分間、遠心処理した。その後、当該トランズウェルセルカルチャーインサートに、適量の培養培地を追加した後、CO2インキュベーター(37℃、5%CO2)にて24時間培養した。
本実施例における方法により、細胞構造体中において意図した位置にがん細胞層が形成されるか、確認試験を行った。
なお、確認試験においては、本実施例に示した方法により、層数が20層の細胞構造体において、(1)天面(20層)にがん細胞層を有するように構築した細胞構造体、(2)天面から10層目にがん細胞層を有するように構築した細胞構造体、および(3)天面から20層目にがん細胞層を有するように構築した細胞構造体(細胞構造体の一層目)を調製した。
がん細胞層形成の確認試験としては、各種細胞構造体の切片について、ヘマトキシリン染色によってNHDF,HUVEC,がん細胞の全ての核を染色し、免疫染色法によってがん細胞に多く発現しているCK7を染色し、公知の方法により撮像を行った。CK7検出には抗CK7抗体(abcam社、クローン:EPR17078)を用いた。
図2には、実施例4における確認試験として、(a)がん細胞層が天面に形成された場合における細胞構造体の断面写真、(b)がん細胞層が天面から10層目に形成された場合における細胞構造体の断面写真、および(c)がん細胞層が天面から20層目に形成された場合における細胞構造体の断面写真を示す。
図2(a)〜(c)において、矢印で示した箇所が、免疫染色法により、がん細胞が確認された箇所である。
図2(a)において矢印で示すように、細胞構造体の切片の天面にがん細胞由来のCK7の染色が確認された。
また、図2(b)において矢印で示すように、細胞構造体の切片の天面から10層目付近(細胞構造体の厚さ方向において中央付近)にがん細胞由来のCK7の染色が確認された。
さらに、図2(c)において矢印で示すように、細胞構造体の天面から20層目付近にがん細胞由来のCK7の染色が確認された。
図2(a)〜(c)に示すような切片画像に示すように、本実施例の手法によれば、細胞構造体中の意図した位置にがん細胞層が形成されていることを確認できた。
上記<健常人由来免疫細胞及び抗がん剤の効果評価用の細胞構造体(4種)の構築>にて、得られた4種の細胞構造体(天面、天面から2層目、天面から5層目、天面から10層目)を、それぞれ、PBMC及びニボルマブ存在下で培養した。
次いで、実施例1と同様にして、培養後の細胞構造体の生きているがん細胞を計数し、CNT(%)を算出した。各培養条件について、繰り返し3回ずつ測定した。結果を表4に示す。
がん細胞として、PD−L1タンパク質発現量の多いNCI−H1975を用いたこと(実施例2〜4で用いたものと同様のNCI−H1975)、および、抗がん剤として、ニボルマブに代えて、抗PD−L1抗体であるアテゾリズマブを用い、アテゾリズマブの投与量を0.75μgとしたこと以外は、実施例1と同様にして、線維芽細胞と血管内皮細胞とがん細胞とから形成され、血管網構造を備える細胞構造体を用い、健常人由来免疫細胞及び抗がん剤(がん免疫チェックポイント阻害剤)の効果を評価した。
また、抗がん剤(がん免疫チェックポイント阻害剤)として、ニボルマブに代えて、抗PD−L1抗体であるアテゾリズマブを用いた。
なお、細胞培養容器、培養培地、及びPBMCは、実施例1で用いたものと同じものを用いた。
次いで、実施例1と同様にして、培養後の細胞構造体の生きているがん細胞を計数し、CNT(%)を算出した。各培養条件について、繰り返し3回ずつ測定した。結果を表5に示す。
表5に示すように、PBMCのみを播種したものでも、2D培養物と細胞構造体とのいずれもCNTが85%程度であり、同程度の抗がん効果が得られた。
PBMCとアテゾリズマブとを併用投与したもののうち2D培養物では、CNTが86%程度であり、PBMCのみを播種した時の抗がん効果と同程度であった。
一方で、血管網構造を備える細胞構造体では、PBMCとアテゾリズマブとを併用投与した際に、CNTが75%程度であり、PBMCのみを播種した時と比べ優位にCNTが小さく、抗がん効果が観察された。
本実施例により、細胞構造体(3D)を用いた場合には、ニボルマブに代えて、アテゾリズマブを用いた場合にも、PBMCとアテゾリズマブとを併用投与した際に、優れた抗がん効果が観察されることが示された。
本実施例の結果は、アテゾリズマブの抗がん効果の知見と一致している。
すなわち、本実施例の結果により、本実施形態に係る評価方法を用いることにより、ニボルマブとは異なる抗がん剤を用いた場合でも、正しく抗がん効果が評価可能であることが示された。
がん細胞として、NCI−H1975またはA549を用いたこと、評価対象の免疫細胞として、健常人由来のPBMCに代えて、肺がん患者由来のPBMCを用いたこと、および、ニボルマブの投与量を0.3μgとしたこと以外は、実施例1と同様にして、線維芽細胞と血管内皮細胞とがん細胞とから形成され、血管網構造を備える細胞構造体を用い、肺がん患者由来の免疫細胞及び抗がん剤(がん免疫チェックポイント阻害剤)の効果を評価した。
なお、本実施例においては、肺がん患者由来の末梢血単核細胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell:PBMC)を用いた以外は、実施例1における<PBMC及びニボルマブ存在下での培養>と同様にして、細胞構造体を構築し、肺がん患者由来のPBMC及びニボルマブ存在下で培養した。
また、比較のために、肺がん患者由来のPBMCを用い、かつ、NCI−H1975、または、A549を用いた以外は、実施例1と同様に、前記細胞構造体に代えて、がん細胞を一般的な培養容器に単層になるよう培養した細胞(2D法)を構築し、肺がん患者由来のPBMC及びニボルマブ存在下で培養した。
なお、細胞培養容器、培養培地、及びニボルマブは、実施例1で用いたものと同じものを用いた。
結果を表6に示す。
一方、がん細胞としてNCI−H1975を一般的な培養容器に単層になるよう培養した細胞(2D法)を構築し、肺がん患者由来のPBMCのみを投与した場合、および、肺がん患者由来のPBMC及びニボルマブ存在下で培養した場合のいずれにおいても、十分な抗がん効果が観察されなかった。
また、細胞構造体(3D)を用いた場合において、PD−L1タンパク質発現量の少ないA549では、肺がん患者由来のPBMCのみを播種したものと肺がん患者由来のPBMCとニボルマブを併用投与したもののCNTはほぼ同程度の85%程度であり、ニボルマブによる抗がん効果は観察されなかった。
また、A549を用いて、がん細胞を一般的な培養容器に単層になるよう培養した細胞(2D法)を構築し、肺がん患者由来のPBMCのみを投与した場合、および、肺がん患者由来のPBMC及びニボルマブ存在下で培養した場合のいずれにおいても、十分な抗がん効果が観察されなかった。
本実施例の結果は、PD−L1タンパク質が高発現しているがん細胞に対しては抗がん効果が得られるが、PD−L1タンパク質が発現していないがん細胞に対しては抗がん効果を示さないというニボルマブの抗がん効果の知見と一致している。
これらの結果から、本実施形態に係る評価方法によれば、患者由来のPBMCを用いた場合であっても、抗がん剤の作用機序を正しく反映した抗がん効果を正しく評価可能であることが示された。
ニボルマブ作用機序に係わるPD−L1タンパク質の発現量の異なるがん細胞2種として、ヒト胃がん細胞であるNUGC−3(JCRB番号:JCRB0822)、または、ヒト胃がん細胞であるMKN−1(JCRB番号:JCRB0252)を用いたこと、および、ニボルマブの投与量を0.3μgとしたこと以外は、実施例1と同様にして、線維芽細胞と血管内皮細胞とがん細胞とから形成され、血管網構造を備える細胞構造体を用い、免疫細胞及び抗がん剤(がん免疫チェックポイント阻害剤)の効果を評価した。
また、細胞培養容器、培養培地、PBMC、及びニボルマブは、実施例1で用いたものと同じものを用いた。
すなわち、NUGC−3では、PBMCとニボルマブを併用投与した場合に、PBMCのみを投与した場合よりもCNTが小さく、より高い抗がん効果が得られる傾向が観察された。
一方で、PD−L1タンパク質発現量の少ないMKN−1では、PBMCのみを播種したものとPBMCとニボルマブを併用投与したもののCNTはほぼ同程度の86%程度であり、ニボルマブによる抗がん効果は観察されなかった。
ニボルマブは、ニボルマブの作用機序から、PD−L1タンパク質が高発現しているがん細胞に対しては抗がん効果が得られるが、PD−L1タンパク質が発現していないがん細胞に対しては抗がん効果を示さないことが知られている。
本実施例の結果は、このニボルマブの抗がん効果の知見と一致しており、本実施形態に係る評価方法によって、胃がんなど、がん種が肺がんとは異なる場合であっても、抗がん剤の作用機序を正しく反映した評価が可能であることが示唆された。
Claims (14)
- 抗がん効果の評価方法であって、
間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞と、がん細胞と、を含む細胞構造体を、免疫細胞及び抗がん剤を混合した培養培地中で培養する培養工程と、
前記培養工程後における前記細胞構造体中の前記がん細胞の生細胞数を指標として、前記抗がん剤又は前記免疫細胞の抗がん効果を評価する評価工程と、
を有し、
前記細胞構造体は、複数の細胞層が積層された厚みが50μm以上の3次元構造体であり、
前記がん細胞が、前記細胞構造体内部の特定の細胞層にのみ存在している、
抗がん効果の評価方法。 - 前記細胞構造体が、前記間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞として、血管内皮細胞及びリンパ管内皮細胞からなる群より選択される1種以上を含む、請求項1に記載の抗がん効果の評価方法。
- 前記細胞構造体が、前記間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞として、線維芽細胞、神経細胞、肥満細胞、上皮細胞、心筋細胞、肝細胞、膵島細胞、組織幹細胞、及び平滑筋細胞からなる群より選択される1 種以上をさらに含む、請求項2に記載の抗がん効果の評価方法。
- 前記細胞構造体中におけるがん細胞を含む細胞層の厚み方向の位置が、前記細胞構造体の天面から厚み方向の半分の高さまでの範囲内にある、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗がん効果の評価方法。
- 前記細胞構造体が、脈管網構造を備える、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗がん効果の評価方法。
- 前記免疫細胞が、白血球及びリンパ球からなる群より選択される1種以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗がん効果の評価方法。
- 前記免疫細胞が、血漿中末梢血単核球である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗がん効果の評価方法。
- 前記抗がん剤が、がん免疫チェックポイント阻害剤である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗がん効果の評価方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗がん効果の評価方法を行うキットであって、
間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞と、がん細胞と、を含む細胞構造体を1種以上と、
前記細胞構造体を個別に収容する細胞培養容器と、
を備え、
前記細胞構造体は、複数の細胞層が積層された厚みが50μm以上の3次元構造体であり、
前記がん細胞が、前記細胞構造体内部の特定の細胞層にのみ存在している、
抗がん剤の評価用キット。 - がん免疫療法の奏効性予測方法であって、
間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞を1種以上と、がん細胞と、を含む細胞構造体を、免疫細胞及び抗がん剤を混合した培養培地中で培養する培養工程と、
前記培養工程後の前記細胞構造体中のがん細胞の生細胞数を指標として、前記がん細胞と前記免疫細胞とのうち少なくとも一方を用いてがん免疫療法の奏効性を予測する予測工程と、
を有し、
前記細胞構造体は、複数の細胞層が積層された厚みが50μm以上の3次元構造体であり、
前記がん細胞が、前記細胞構造体内部の特定の細胞層にのみ存在しており、
前記がん細胞と前記免疫細胞とのうち少なくとも一方が、がん患者から採取された細胞である、
がん免疫療法の奏効性予測方法。 - 前記培養工程において、細胞構造体中におけるがん細胞を含む細胞層の厚み方向の位置が互いに異なる2種類以上の細胞構造体を、それぞれ別個に、前記免疫細胞及び前記抗がん剤を混合した培養培地中で培養する、請求項10に記載のがん免疫療法の奏効性予測方法。
- 前記抗がん剤が、がん免疫チェックポイント阻害剤である、請求項10又は11に記載のがん免疫療法の奏効性予測方法。
- 前記免疫細胞が、血漿中末梢血単核球である、請求項10〜12のいずれか一項に記載のがん免疫療法の奏効性予測方法。
- 請求項10〜13のいずれか一項に記載のがん免疫療法の奏効性予測方法を行うキットであって、
細胞構造体中におけるがん細胞を含む細胞層の厚み方向の位置が互いに異なる2種類以上の細胞構造体と、前記細胞構造体を個別に収容する細胞培養容器と、を備え、
前記細胞構造体は、複数の細胞層が積層された厚みが50μm以上の3次元構造体であり、かつ、間質を構成する細胞であって免疫細胞以外の細胞を1種以上と、がん細胞と、を含み、
前記がん細胞が、前記細胞構造体内部の特定の細胞層にのみ存在しており、かつ、
前記細胞構造体中における前記がん細胞を含む細胞層の厚み方向の位置が、前記細胞構造体の天面から厚み方向の半分の高さまでの範囲内にある、
がん免疫療法の奏効性予測用キット。
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