JP6909004B2 - 血管内皮機能改善剤 - Google Patents
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Description
食品素材を原料とした血管内皮機能改善剤として、マメ目マメ科ゲンゲ属植物抽出物を有効成分とする血管内皮機能改善剤(特許文献1)、タマネギ、タマネギ処理物を有効成分とする血管内皮機能改善剤(特許文献2)、シトルリン、または、グルタチオンを有効成分とする血管内皮機能改善剤(特許文献3)などが開示されている。
一方、横山らは、リゾホスファチジルコリンとホスファチジルコリンが血管内皮細胞のNO合成酵素を活性化し、NO産生量を増加させることで、血管を弛緩させることを報告しているが、血管内皮細胞の細胞死を抑制する手段として、リン脂質を用いることを開示した文献等はない。
(1)スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善剤。
(2)スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善用食品。
(3)スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善用飼料。
(4)スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善剤の製造方法であって、乳又は乳素材を原材料とし、孔径が0.1〜2μmの分離膜または、分画分子量5〜500kDaの分離膜で処理する工程を含む(1)〜(3)に記載の製造方法。
(5)スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善作用を有する(1)〜(3)の製造方法であって、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を添加する工程を含む(1)〜(3)の製造方法。
本発明の血管内皮機能改善作用とは、血管内皮細胞の機能改善、又は血管内皮細胞の機能低下抑制をいう。
血管内皮機能改善作用は、血管内皮細胞の細胞死の抑制作用(生存率の向上)または血管内皮細胞自身の機能促進作用などにより評価することができる。例えば、以下の方法で評価することができる。
(1)血管内皮細胞の細胞死抑制活性の測定方法
血管内皮細胞の細胞死抑制活性を評価する方法の一様態を以下に示す。
細胞は、正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC細胞)、培地はHu−Media−EG2、または1%ウシ胎児血清(Fetal Bovine Serum:FBS)を含むロズウェルパーク記念研究所培地(Roswell Park Memorial Institute Medium:RPMI)1640を用いる。細胞の培養は、37℃、5%CO2インキュベータ内で行い、4〜6世代継代目の細胞を実験に供する。
初発細胞濃度を5×105/mlに調整した細胞浮遊液(Hu−Media−EG2を使用)を6ウエルプレートに1mlを播種後、6時間程度培養し、プレートに接着したことを確認する。その後、供試試料を含む1%FBSを含むRPIM1640に交換して40時間培養し、培養後の細胞を回収し、以下の染色を行う。なお、対照群には溶媒であるリン酸緩衝液のみを添加した培地を用いる。
染色には、AnnexinV−FITC kit(BD Biosciences社製、ベルギー)Propdium iodide(SIGMA ALDRICH社製、米国)を用いる。培養上清を回収し、冷リン酸緩衝液で細胞を2回洗浄し、1×binding bufferに再浮遊させる。1.5mlのチューブに100μlの上記細胞浮遊液とAnnexinV試薬を5μL、Propdium iodideを2μL加え、穏やかに混和し、室温・暗所で15分間反応させ、反応液中の生細胞数をフローサイトメーターで解析する。
(2)細胞増殖及び細胞運動能の亢進の指標である細胞外シグナル調節キナーゼ(Extracellular Singnal−regulated Kinase:ERK)のリン酸化の評価
細胞増殖及び細胞運動能の亢進を評価する方法の一様態を以下に示す。
6ウエルプレートに1×106/mlのHUVEC細胞を播種し、Hu−Media−EG2培地で一晩培養する。供試試料のリン酸緩衝液による懸濁液を添加して15分間培養する。培養終了後、細胞を回収し、細胞をPBSで洗浄後、RIPA lysis buffer(50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、1%NP−40、0.5%NaDoc、0.1%SDS)を100μl加え、細胞溶解液を回収する。本溶解液を氷上で10分間静置後、15,000rpmで5分間遠心分離し、上清を得る。上清に6倍量のサンプルバッファー(0.375M Tris−HCl pH6.7、12%SDS、30%Sucrose、5% 2−Mercaptoethanol、適量のBromophenol blue)を加え、95℃、5分間加熱することでSDS化を行う。分離ゲル濃度が7.5%のポリアクリルアミドゲルを用いて、常法によりSDS−PAGEを行い、ナイロン膜に転写し、ウエスタンブロットを実施する。
一次抗体に抗リン酸化Erk抗体、2次抗体に西洋ワサビオキシダーゼ(HourseRadish Peroxidaase:HRP)標識抗ラビットIgG抗体を用いて、ルミノイメージアナライザーによりバンドを検出する。
本発明の血管内皮機能改善作用を有する有効成分は、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンから選択される1種類以上である。これらは乳、大豆、卵黄などの食品素材等から調製したものを用いることができるが、化学的に合成したものでもよい。
また、本発明に用いるスフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンは、分離・精製された高純度のものだけでなく、未精製の組成物であってもよい。すなわち、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選択される1種類以上を含むものであれば、これらが分離されていないリン脂質の混合物である組成物を用いてもよい。
本発明で、血管内皮機能改善効果を発揮させるためには、成人の場合、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンから選択される1種類以上を一日当たり10〜2,500mg、好ましくは、50〜2,500mgを摂取すればよい。
また、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンから選択される1種類以上を食品に配合する場合は、1食で上記の量を摂取してもよいし、数回に分けて、上記の摂取量になるように配合して摂取してもよい。
乳由来のスフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選択される1種類以上を含むリン脂質組成物(以下、リン脂質組成物)の製造方法一様態を以下に示す。
本発明のリン脂質組成物の原材料には、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ等の獣乳やヒト等の哺乳類の乳及びこれらに由来する乳素材や大豆、卵黄などの食品素材等を用いることができるが、このなかでウシ由来の乳や乳素材を用いることが好ましい。乳素材としては、バターゼーラムやバターミルクを用いることが好ましい。
バターゼーラムとは、脂肪分60重量%以上の高脂肪クリーム又はバターを、遠心分離、加温、又はせん断処理することにより得られる脂肪分30〜51重量%の水層画分をいう。
バターミルクとは、バターを製造する際に生じた脂肪粒以外の部分をいい、乳脂肪分30〜40%に調製したクリームよりバターを製造する際に、チャーニングのような乳脂肪球同士の衝突による乳化破壊等の物理的分画操作より、バターと共に副産物として発生する淡黄色の液体である。なお、上記したバターは発酵バターであってもよい。
これらの原材料を用いて、乳由来リン脂質組成物は、以下のような方法等により調製することができる。
すなわち、乳または乳素材を精密ろ過(MF)膜または限外ろ過膜(UF)処理することにより、本発明のリン脂質組成物を得ることができる。
精密ろ過膜(MF)は、孔径0.1μm〜2.0μmのものが好ましい。孔径が0.1μm未満になると、ホエイタンパク質等の夾雑物が濃縮液側に残存するようになり、固形当たりの脂質含量が減少することにより血管内皮機能改善剤としての効果が弱くなる。また、孔径が2.0μmを越えると、脂肪球が膜を通過して透過液側に漏れるようになるため、血管内皮機能改善効果を有する脂質画分が濃縮画分から減少するために、血管内皮機能改善剤としての効果が弱くなる。混入するタンパク質の量やリン脂質の回収量を考慮すると、孔径0.1μm〜2.0μm程度の精密ろ過膜(MF)が最も好ましい。この孔径0.1μm〜2μmの精密ろ過膜(MF)としては、たとえば、Membrarox(SCT、Societie Ceramics Techniquest社製)を使用することができる。
限外ろ過膜(UF)は、分画分子量5〜500kDaのものが好ましい。5kDa未満になると、乳糖が濃縮され、脂質の割合が高くならないため、好ましくなく、500kDaはUF膜の分画分子量の上限である。
なお、MF処理またはUF処理を行う前に、上記原料に対して酸を加えてpH4〜5程度に調整し、カゼインタンパク質を等電点沈殿させて除去しおくことで、膜処理における膜の汚れ付着を防止できるとともに、得られる濃縮液中に含まれる固形物当たりの脂質含量を高くすることが可能となり好ましい。
さらに、pHを4〜5に調整した後に塩化カルシウムを加えること、カゼインタンパク質の沈殿がより促進されるのでより好ましい。塩化カルシウムの添加量は、全体の0.01〜0.05重量%が好ましい。また、pH調整の際に加える酸の種類は特に限定されないが、塩酸や硫酸等の無機酸等が好ましい。
なお、このリン脂質組成物中のその他の成分は、特に限定されないが、上記したような方法によれば、全固形中、タンパク質を15〜20重量%、糖質を10〜50重量%、灰分を5〜10重量%含有するものが得られる。また、組成物中の水分は5重量%以下である。また、リン脂質組成物はスフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンを少なくとも1種類以上含み、その含有量が全固形物中10重量%以上であることが望ましい。より望ましくは、15%以上であり、20%以上がよりいっそう望ましい。スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンまたはホスファチジルセリンのいずれか2種以上含む場合には、合計量が上記割合で含まれることが望ましい。
得られたリン脂質組成物は血管内皮機能改善剤や血管内皮機能改善作用を有する食品や飼料の有効成分として用いることができる。
また、上記したリン脂質組成物を各種クロマトグラフィー等の常法により、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンの純度を高くしたものを調製することも可能である。
さらに、乳、乳飲料、発酵乳、チーズ、アイスクリームなどの乳製品、パン、スナック菓子、ケーキ、プリン、飲料、麺類、ソーセージ、各種粉乳や離乳食等の飲食品や飼料に配合することも可能である。
バターゼーラム粉(SM2、Corman社製、ベルギー)の25%溶液を調製し、5M塩酸を添加してpH4.5に調整した。この溶液を50℃で1時間静置し、カゼインタンパク質を沈殿させた。フィルタープレスを用いてこの沈殿を除去し、得られた水溶液を孔径1.0μmのMFで処理して濃縮液画分を得た。この乳由来リン脂質含有組成物(実施例品1)は、全固形当たり脂質を53%、リン脂質を31%、タンパク質を24%、糖質を15%、灰分を8%含有していた。また、リン脂質中の8%がスフィンゴミエリン、8%がホスファチジルコリン、5%がホスファチジルセリンであった。
実施例品1を使用して、乳由来リン脂質組成物の血管内皮細胞の細胞死に与える影響について試験した。
(1)試験方法
HUVEC細胞(KURABO社製、東京)のを用いて、培地は、Hu−Media−EG2培地(KURABO社製)また、1%FBSを含むRPMI1640(SIGMA ALDRICH社製)を用いた。細胞の培養は、37℃、5%CO2インキュベータ内で行い、4〜6世代継代目の細胞を実験に供した。
初発細胞濃度を5×105/mlに調整した細胞浮遊液(Hu−Media−EG2を使用)を6ウエルプレート(Thermo scientific社製)の各ウエルに1mlずつ播種した。6時間程度培養し、プレートに接着したことを確認した。その後、乳由来リン脂質組成物のリン酸緩衝液による懸濁液を含む1%FBSを含むRPIM1640に交換して、40時間培養後細胞を回収し、以下の染色を行った。なお、対照群には溶媒であるリン酸緩衝液のみを添加した培地を用いた。図1に示す乳由来リン脂質組成物濃度は、培養液中の濃度を示す。
染色には、AnnexinV−FITC kit(BD Biosciences社製)とPI(SIGMA ALDRICH社)を用いて行った。培養上清を回収し、冷PBSで細胞を2回洗浄し、1ラbinding bufferに再浮遊させた。1.5mlのチューブに100μLの上記細胞浮遊液とAnnexinV試薬を5μL、PIを2μL加え、穏やかに混和し、室温・暗所で15分間反応させた。反応液をフローサイトメーター(FACS Caliber、BD Biosciences社製)で解析を行った。染色された生細胞数の全細胞数に対する割合(%)を図1に示す。
(2)試験結果
培養液中への乳由来リン脂質組成物の添加により、無添加の場合に比べて血管内皮細胞の生細胞の割合が高く、添加濃度に依存して、細胞死の抑制が見られた(図1)。
したがって、本発明の乳由来リン脂質組成物が血管内皮細胞の細胞死を濃度依存的に抑制していることが明らかとなり、血管内皮機能改善剤として用いることが出来ることが分かった。
試験例1で乳由来リン脂質組成物が血管内皮細胞の細胞死を抑制することが明らかとなったため、血管内皮細胞内のシグナルの変化を調べた。シグナルとしては、細胞増殖および細胞運動能の亢進の指標であるErkのリン酸化を測定した。乳由来リン脂質としては、スフィンゴミエリン(長良サイエンス社製、岐阜)、ホスファチジルコリン(長良サイエンス社製、岐阜)またはホスファチジルセリン(長良サイエンス社製、岐阜)を用いて添加濃度は30μg/mlとした。
(1)試験方法
6ウエルプレートに1×106/mlのHUVEC細胞を播種し、Hu−Media−EG2培地で一晩培養した。各種の乳由来リン脂質のリン酸緩衝液による懸濁液を添加して15分間培養した。培養終了後、細胞を回収し、細胞をPBSで洗浄後、RIPA lysis buffer(50mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、1%NP−40、0.5%NaDoc、0.1%SDS)を100μl加え、細胞溶解液を回収した。本溶解液を氷上で10分間静置後、15,000rpmで5分間遠心分離し、上清を得た。コントロールとして培養液1mlあたり10μl のNN−ジメチルスルホキシドを添加した。上清に6倍量のサンプルバッファー(0.375M Tris−HCl pH6.7、12% SDS、30% Sucrose、5% 2−Mercaptoethanol、適量のBromophenol blue)を加え、95℃、5分間加熱することでSDS化を行った。分離ゲル濃度が7.5%のポリアクリルアミドゲルを用いて、常法によりSDS−PAGEを行い、ナイロン膜(Amersham Biosciences、英国)に転写し、ウエスタンブロットを実施した。一次抗体に抗リン酸化Erk抗体(Cell Signaling Technology社製、米国)、2次抗体にHRP標識抗ラビットIgG抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratories社製、米国)を用いて、LAS3000 mimi(FUJIFILM社製、東京)によりバンドの検出を行った。
(2)試験結果
HUVEC細胞を各種の乳由来リン脂質であるスフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンまたはホスファチジルセリンで処理することで、Erkのリン酸化がいずれにおいても亢進されていることが明らかとなった(図2)。
したがって、本発明の乳由来リン脂質であるスフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンまたはホスファチジルセリンが血管内皮細胞のErkのリン酸化を促進して、血管内皮細胞の細胞死を抑制していることが明らかとなり、血管内皮機能改善剤として用いることが出来ることを確認した。
乳由来リン脂質の精製品として、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンを用いてそれぞれの血管内皮機能の改善効果を評価した。
(1)試験方法
試験例1と同様に長良サイエンス社製のスフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンを培養液中の濃度が30μg/ml及び300μg/mlとなるように培養液1mlあたり10μl添加し、試験例1と同様に血管内皮細胞の細胞死を測定した。コントロールとして培養液1mlあたり10μl のNN−ジメチルスルホキシドを添加した。
(2)試験結果
スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンのいずれかを添加した場合は、コントロールに対して、HUVEC細胞の生細胞の割合が高く、濃度依存的に細胞死を抑制した。(図3)。
したがって、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンは、いずれも濃度依存的に血管内皮細胞の細胞死を抑制していることが明らかとなり、血管内皮機能改善剤として用いることが出来ることを確認した。
表1に示す配合で原材料を混合した後、常法により造粒し、ソフトカプセルに充填して、本発明の血管内皮機能改善用カプセル剤を製造した。
表2に示す配合で原材料を混合した後、常法により1gに成型、打錠して本発明の血管内皮機能改善用錠剤を製造した。
実施例品1の乳由来リン脂質組成物50gを4,950gの脱イオン水に溶解し、50℃まで加熱後、TKホモミクサー(TK ROBO MICS;特殊機化工業社製)にて、6,000rpmで30分間撹拌混合して50g/5kgのバターミルク溶液を得た。このバターミルク溶液5.0kgに、カゼイン5.0kg、大豆タンパク質5.0kg、魚油1.0kg、シソ油3.0kg、デキストリン17.0kg、ミネラル混合物6.0kg、ビタミン混合物1.95kg、乳化剤2.0kg、安定剤4.0kg、香料0.05kgを配合し、200mlのレトルトパウチに分注し、レトルト殺菌機 (第1種圧力容器、TYPE: RCS−4CRTGN、日阪製作所製)で121℃、20分間殺菌して、本発明の血管内皮機能改善用液状栄養組成物50kgを製造した。
脱脂粉乳300gを400gの脱イオン水に溶解した後、実施例品1の乳由来リン脂質組成物10gを溶解し、50℃まで加熱後、ウルトラディスパーサー(ULTRA−TURRAX T−25;IKAジャパン社製)にて、9,500rpmで30分間撹拌混合した。マルチトール100g、酸味料2g、還元水飴20g、香料2g、脱イオン水166gを添加した後、100mlのガラス瓶に100gずつ充填し、95℃、15秒間殺菌後、密栓し、本発明の血管内皮機能改善用飲料10本(100g入り)を調製した。
Claims (5)
- スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善剤。
- スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善用食品。
- スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善用飼料。
- スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善剤、血管内皮機能改善用食品または血管内皮機能改善用飼料の製造方法であって、
乳又は乳素材を原材料とし、孔径が0.1〜2μmの分離膜または、分画分子量5〜500kDaの分離膜で処理する工程を含む製造方法。 - スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を有効成分とする血管内皮機能改善作用を有する血管内皮機能改善剤、血管内皮機能改善用食品または血管内皮機能改善用飼料の製造方法であって、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群から選ばれる1種類以上を添加する工程を含む製造方法。
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