JP6880033B2 - グリコシル化シグネチャの決定 - Google Patents
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Description
よびO結合型グリコシル化に供される場合もある。
7), Trends Immunol 28: 482-490)。これは、試料中のたんぱく質レベルの過小評価及び診断試験における偽の結果につながる可能性がある。
(a)基質上に不動化され標的に特異的に結合する捕捉抗体に対し、試料を接触させる工程と;
(b)不動化された捕捉抗体に結合された標的を、標的と特異的に結合する検出抗体に接触させる工程と;
(c)不動化された捕捉抗体に結合された標的を、それぞれ別個の(すなわち異なる)グリカン特異性を有する1つ以上の別個のグリカン結合剤に接触させる工程と;
(d)(b)において検出抗体を介して結合された標的のレベルを測定する工程と;
(e)(c)において標的に結合された剤のレベルを測定する工程と;を含む。
(a)基質上に不動化され標的に特異的に結合する捕捉抗体に対し、試料を接触させる工程と;
(b)不動化された捕捉抗体に結合された標的を、標的と特異的に結合する検出抗体に接触させる工程と;
(c)不動化された捕捉抗体に結合された標的を、グリカン結合剤に接触させる工程と;
(d)(b)において検出抗体を介して結合された標的のレベルを測定する工程と;
(e)(c)においてグリカン結合剤に結合された標的のレベルを測定する工程と;を含む。
、すなわち、異なるグリカンの検出を識別する検出分子を使用する場合、あるいは、各標的が基質の離散試験領域(DTR)に不動化されている異なる標的を検査する場合には、異なるグリカンの存在を決定するための反応を、同じ離散試験領域に対して実行してもよい。代わりに、異なる種、すなわち、たんぱく質、ペプチドまたは炭水化物抗原およびグリカン等を含む反応に対して同じ検出分子を使用する場合は、特徴評価の対象となる標的をユーザーが決定できるように、標的ごとに異なった標的反応部位が物理的に分離することを必須とするのが好ましい。例えば、同じ検出分子を使用する場合には、同じ標的種上に存在する異種グリカンを決定するための反応を、例えばバイオチップといった、物理的に別々の反応基質に対して、またはマイクロタイタープレートのような離散試験領域を組み込んだ単一の基質に対して、遂行する場合がある。本発明は、患者から採取された試料からの標的分子用のグリコシル化プロファイルを、効率的に且つ経済的に生成することを実現する。これは、患者試料中のたんぱく質グリコシル化の特徴評価において、有意なブレイクスルーである。
異性抗体)、一本鎖可変断片(scFvS)、多重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ならびに標的上の所与のエピトープが認識するのに必要なドメインを含む融合たんぱく質を挙げることができるが、これらに限定されない。本発明との関連において言及されている抗体は、モノクローナル抗体のことを指すのが好ましい。また、検出を可能にするための種々の検出可能標識に抗体が抱合される場合がある。これらの検出可能標識には、限定されないが、放射性核種、フルオロフォア、染料、または例えばセイヨウワサビペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼ等の酵素が挙げられる。
た組換えレクチン分子、または、例えばモノクローナル抗体といった、グリカン免疫原標的に対して産生された抗体、抗原結合(Fab)断片、一本鎖可変断片(scFvs)、一本鎖抗体を含む、誘導体組換え抗体断片を挙げることができる。また、精製グリカンもしくは組換えグリカン、またはグリコサミノグリカン結合型のたんぱく質およびペプチドも、R型、C型、P型、C型およびI型のレクチン;哺乳動物、微生物もしくは植物源由来のガレクチン;アプタマー;ならびに分子刷込ポリマーを含む、グリカン特異的検出において使用できる。グリカン結合剤は、レクチンであることが好ましい。
って得ることもできる。本発明において、好ましい実施形態では、バイオマーカーたんぱく質の総たんぱく質レベル、および同じバイオマーカーたんぱく質のグリコシル化たんぱく質レベルに基づいて比率を計算することによって、AUC測定値を良好化することが可能である。更なる実施形態において、AUC測定値を良好化するため、総たんぱく質レベル、非グリコシル化たんぱく質レベル、グリコシル化たんぱく質レベル、たんぱく質に対する自己抗体のレベル、グリカンに対する自己抗体のレベル、および個々のグリカンのレベル、例えば総たんぱく質Aのレベル対グリコシル化たんぱく質Aのレベル、総たんぱく質Aのレベル対非グリコシル化たんぱく質Aのレベル、非グリコシル化たんぱく質Aのレベル対たんぱく質Aに対する自己抗体レベルなど;といった種のうちの1つ以上を対象とした種内比較および種間比較から導き出された測定値に基づいて比率が計算される場合もあれば、加えてまたは代わりに、異なる検体、例えば、たんぱく質Aおよびたんぱく質Bにおけるこれらのレベル間の比較または比率計算が行われる場合もある。
(a)標的に特異的に結合する、不動化された捕捉抗体に対し、試料を接触させる工程と;
(b)不動化された捕捉抗体に結合された標的を、標的と特異的に結合する検出抗体に接触させる工程と;
(c)不動化された捕捉抗体に結合された標的を、グリカン結合剤に接触させる工程と;
(d)(b)において検出抗体を介して結合された標的のレベルを測定する工程と;
(e)(c)においてグリカン結合剤を介して結合された標的のレベルを測定する工程と;を含む。
(a)上述されている第1の態様の方法を遂行することによって、患者から採取された試料中の標的のグリコシル化シグネチャを決定する工程と;
(b)上述した第2の態様の方法によって患者から採取された試料中の標的のレベルを決定する工程と;
(c)試料中の標的に対する自己抗体のレベルを測定する工程と;(d)試料中のグリカン自己抗体シグネチャを測定する工程と;
(e)工程(a)〜(d)のうちのいずれか1つ以上で得られた結果に基づいて患者プロファイルを編纂する工程であって(e)の患者プロファイルが疾患の存在または不在を示す編纂工程;のうちの少なくとも1つを含む。
酸キナーゼアイソザイム型M2(M2−PK)、分泌性白血球プロテイナーゼ阻害剤(SLPI)、炭水化物抗原125(CA−125)、炭水化物抗原19−9(CA−19−9)、前立腺特異抗原(PSA)、BRCA1、BRCA2、分化抗原群15(CD15)、分化抗原群20(CD20)、分化抗原群30(CD30)、分化抗原群45(CD45)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER−2)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(Pro−BNP)、グリコーゲンホスホリラーゼBB(GPBB)、ミオグロビン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、乳酸脱水素酵素(LDH)、クレアチンキナーゼ(CK)からなる群から選択される。また、これらのたんぱく質の変種、断片またはドメインは、好適な標的となることが理解されるであろう。
ャワンタケレクチン(AAL, Aleuria Aurantia Lectin)、植物または微生物源由来の組換えレクチン等のレクチンである。
方法において用いられるソリッドステートデバイスは、Biochip Array Technology system(BAT)(Randox Laboratories Limitedから入手可能)であることが好ましく、Evidence Evolution、Evidence InvestigatorおよびMultistat装置(Randox Laboratoriesから入手可能)を使用して、試料中のバイオマーカーのレベルを決定できれば、より好ましい。
以下の非限定例を参照しながら、本発明について更に説明する。
グリコシル化によるレクチン/抗体エピトープのマスキングを用いたバイオマーカーの検出の向上
レクチンおよび抗体を用いた、フェチュインAの検出
フェチュインAは、肝臓を介して循環系に分泌される急性期の抗炎症性糖たんぱく質であり、乳がん細胞における成長シグナル伝達の媒介物質として同定されてきた。フェチュインA上には、6つのグリコシル化部位が存在し、たんぱく質のC末端に向かって4つのO結合型n−アセチルガラクトサミン部位が位置していることが、報告されている。健常者または乳がん患者から採取された血清中において捕捉されたフェチュインAの検出が、これらのグリコシル化修飾によってマスキングされる可能性が評価された。図10に、VVAレクチンを用いたことにより、n−アセチルガラクトサミン含有フェチュインAたんぱく質が検出可能であったと共に、健常対照よりも乳がん患者の方が実に高値であったことが、図示されている。一方、フェチュインA総たんぱく質の検出は、或る特定のディテクター抗体(図10BにおいてAb1と呼ばれる)を使用して阻害されたのに対し、代替のディテクター(図10CのAb2)では、この検出が阻害されず、試料群にわたって同様なレベルのたんぱく質が検出された。したがって、或る検出試薬の結合が、たんぱく質
のグリコシル化によって阻害される可能性がある、と仮定して差し支えない。イムノアッセイとの関連においてだけでなく、プロテオミクスベースのバイオマーカーの同定においても、多様なグリコシル化状態を介してたんぱく質の検出が阻害された場合、結果が誤差を生じた値で返される可能性がある。
糖たんぱく質マーカーの多重化分析によって導き出された付加的利益の原理
早期疾患患者の同定精度が低いことから、膵臓がんに対する単一の循環疾患バイオマーカーによる検出では不十分であることが立証されてきた。したがって、複数の疾患マーカーの同時検出において多面的病理が反映される可能性があるという考えが浮上してきた。多重糖たんぱく質腫瘍マーカーの同時評価による、膵臓がんに対する診断力改善の原理の証明を、膵臓がん血清試料と対照とを比較して、図11に示す。この図中、3つの検体を併用したロジスティック回帰では、CA19−9、CEAまたはA1AGのいずれかを別々に分析した場合よりもROC AUC値が高値であったことが、図示されている。
グリコシル化による臨床上の付加的利益の例
グリコシル化を用いての、患者の血清試料中の膵臓がんバイオマーカーの検出の向上
従来の免疫比濁(immunoturbimetric)総たんぱく質とバイオチップベースのグリコシル化α−1酸性糖たんぱく質(A1AG)の検出の比較を実行した。引き続いての分析を用い、ディベロップメント患者試料コホート(development patient sample cohort)における膵臓がんの同定に際して、各アッセイプラットフォームの診断力を決定した。総たんぱく質検出法では、ROC AUC値として0.648が返された。この値は、統計的有意性に到達していなかった(図12A中、p=0.2155)。加えて、膵臓がん群と健常対照群との間では、総たんぱく質全般において統計的な差は見られなかった(図12B中、p=0.1614)。一方、フコシル化A1AGのAAL媒介検出を用いたことで、ROC出力値が顕著に上昇したことが観察された(0.919)。この値は、統計学的有意性に到達していた(図12C中、p<0.0001)。また、フコシル化A1AGの典型であるRLU出力値からも、膵臓がん群と健常群との間の差が有意であることが判明し、がんの識別におけるバイオチップベースの糖たんぱく質検出法が、感度に優れること、および臨床的利益が認められることが強調された。A1AGグリコシル化シグナルを、総たんぱく質との比として表した場合(図12のE、F)、ROC AUCの上昇(0.951)が明らかであり、診断力が更に増強されたことが観察される。
転移病巣の指標としてのがんマーカーの特定のグリコシル化
腫瘍細胞は、糖代謝をたんぱく質のグリコシル化からより高代謝的に活性な状態および消化性の高い状態に向かわせるため、たんぱく質のグリコシル化が異常な場合、がんの状態を呈する可能性がある。このようにして、CA19−9およびCEAについてバイオマーカーの特定のグリコシル化が評価されたという仮説を立てた。図13に、測定された総たんぱく質に対しAALレクチン結合を突き合わせた、フコシル化のプロッティングを示す。(AおよびBにおいて右下の楕円で強調されている)低グリコシル化たんぱく質の母集団が同定された。この母集団において、グリコシル化シグナルと総たんぱく質濃度との間の相関はさほど見られないことが観察された。低グリコシル化バイオマーカーを有する患者において、転移病巣の増大が観察された。これは、たんぱく質の特定のグリコシル化の分析から、疾患進行に関する情報を得ることが可能なことを提示するものである。
Claims (23)
- 患者から採取された試料中の標的生体分子がグリコシル化されているために、前記標的生体分子への検出試薬の結合が阻害され、前記標的生体分子の測定結果が診断アッセイにおいて誤差を生じた値となっているかを決定する方法であって、
(a)前記試料を前記標的生体分子に特異的に結合する不動化された捕捉抗体に接触させる工程と;
(b)前記不動化された捕捉抗体に結合された前記標的生体分子を、前記標的生体分子と特異的に結合する検出抗体に接触させる工程と;
(c)前記不動化された捕捉抗体に結合された前記標的生体分子を、グリカン結合剤に接触させる工程と;
(d)工程(b)において前記検出抗体によって結合された前記標的生体分子のレベルを測定する工程と;
(e)工程(c)において前記グリカン結合剤によって結合された前記標的生体分子のレベルを測定する工程と;を含み、
前記標的生体分子がたんぱく質または炭水化物であり、並びに
前記工程(d)から得られたレベル及び前記工程(e)から得られたレベルを、対照から採取された試料から得られた上記工程(d)及び(e)の対照レベルとそれぞれ比較することによって、
前記標的生体分子の測定結果が誤差を生じた値となっているかを決定する、方法。 - 前記標的生体分子がたんぱく質である、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)および(c)が同時に遂行される、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(b)および(c)が、アッセイ基質における単一の離散試験領域に対して遂行されるか、あるいは物理的に分離された反応領域に対して遂行される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(b)において前記標的生体分子と特異的に結合する前記検出抗体、および工程(c)における前記グリカン結合剤のうちの1つ以上が、同じレポーター分子を使用して検出され、且つ前記工程(b)および(c)が物理的に分離された反応部位にて遂行される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- (f)前記試料を前記基質上に不動化された捕捉たんぱく質に接触させる工程と;
(g)前記捕捉たんぱく質に結合する前記試料中の自己抗体のレベルを測定する工程と;を更に含む、請求項4又は5のいずれか一項に記載の方法。 - 工程(a)および(f)が同時に遂行され、または工程(b)、(c)および(g)が単一のプロセスにて遂行される、請求項6に記載の方法。
- 工程(f)および(g)が、工程(b)および(c)の反応部位と比較して物理的に分離された反応部位に対して遂行される、請求項6または7に記載の方法。
- (h)前記試料を前記基質上に不動化された1つ以上の捕捉グリカンに接触させる工程と;
(i)前記捕捉グリカンに結合する前記試料中の自己抗体のレベルを測定する工程と;を更に含む、請求項4〜8のいずれか一項に記載の方法。 - 工程(a)および(h)が同時に遂行され、または
工程(b)、(c)および(i)が同時に遂行される、請求項9に記載の方法。 - 工程(a)、(h)及び(f)が同時に遂行され、または
工程(b)、(c)、(i)及び(g)が同時に遂行される、請求項10に記載の方法。 - 工程(h)および(i)が工程(b)の反応部位と比較して物理的に分離された反応部位に対して遂行される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記捕捉抗体および検出抗体のいずれか一方または両方が、前記標的生体分子上の非グリコシル部位に対して特異的である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記測定された標的生体分子が、モノアミンオキシダーゼB(MAO−B)、トロポミオシン、凝固第XIII因子、アポリポたんぱく質E(APOE)、グルタチオンS−トランスフェラーゼオメガ1(GSTO−1)、P−セレクチン、L−セレクチン、E−セレクチン、単球走化性たんぱく質1(MCP−1)、インターロイキン−1α(IL−1α)、インターロイキン−1β(IL−1β)、インターロイキン−8(IL−8)、インターフェロン−α(IFN−α)、血管内皮増殖因子(VEGF)、内皮増殖因子(EGF)、アファミン、α1−抗キモトリプシン、α2−マクログロブリン、アポリポたんぱく質B100(APOB100)、補体C3、補体C5、TANK結合キナーゼ1(TBK−1)、ビタミンD結合たんぱく質、α1−B糖たんぱく質、ヘモペキシン、血清アルブミン、セルロプラスミン、α2抗プラスミン、アポリポたんぱく質A1、補因子H、免疫グロブリンG(IgG)、免疫グロブリンG Fc結合たんぱく質、ホルネリン、フ
ィブリノゲン、がん胎児性抗原(CEA)、好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン(NGAL)、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、インターロイキン−2(IL−2)、トロンボモジュリン(TM)、Dダイマー、マトリックスメタロペプチダーゼ9(MMP9)、MMP9/NGAL複合体、Fasリガンド、C反応性たんぱく質(CRP)、核マトリックスたんぱく質22(NMP22)、膀胱腫瘍抗原(BTA)、サイトケラチン18(CK−18)、インターロイキン−1(IL−1)、腫瘍壊死因子α(TNFα)、
可溶性腫瘍壊死因子受容体1(sTNFr1)、可溶性腫瘍壊死因子受容体2(sTNFr2)、遊離型の前立腺特異抗原(FPSA)、全前立腺特異抗原(TPSA)、ヒアルロニダーゼ(HA)、インターロイキン−10(IL−10)、ヴォン・ヴィレブランド因子(vWF)、第VII因子、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ(NAMPT)、細胞間接着分子1(ICAM−1)、血管細胞接着分子1(VCAM−1)、脂肪酸結合たんぱく質1(FABP1)、脂肪酸結合たんぱく質2(FABP2)、脂肪酸結合たんぱく質3(FABP3)、脂肪酸結合たんぱく質4(FABP4)、脂肪酸結合たんぱく質5(FABP5)、脂肪酸結合たんぱく質6(FABP6)、脂肪酸結合たんぱく質7(FABP7)、脂肪酸結合たんぱく質8(FABP8)、脂肪酸結合たんぱく質9(FABP9)、グリア線維性酸性たんぱく質(GFAP)、S100カルシウム結合たんぱく質A10(S100A10)、S100カルシウム結合たんぱく質A11(S100A11)、インターロイキン−18(IL−18)、インターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL1−ra)、α−グルタミルトランスペプチダーゼ(α−GT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、シスタチンC(CysC)、C3aDesArg、トロポニンT(TnT)、トロポニンI(TnI)、マクロファージ炎症たんぱく質1α(MIP−1α)、アディポネクチン、分化抗原群26(CD26)、GMCSF、インターロイキン−15(IL−15)、インターロイキン−5(IL−5)、可溶性インターロイキン2α(sIL−2α)、可溶性インターロイキン6受容体(sIL−6r)、ピルビン酸キナーゼアイソザイム型M2(M2−PK)、分泌性白血球プロテイナーゼ阻害剤(SLPI)、炭水化物抗原125(CA−125)、炭水化物抗原19−9(CA−19−9)、前立腺特異抗原(PSA)、BRCA1、BRCA2、分化抗原群15(CD15)、分化抗原群20(CD20)、分化抗原群30(CD30)、分化抗原群45(CD45)、ヒト上皮増殖因子受容体2(HER−2)、脳性ナトリウム利尿ペプチド(Pro−BNP)、グリコーゲンホスホリラーゼBB(GPBB)、ミオグロビン、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、乳酸脱水素酵素(LDH)、クレアチンキナーゼ(CK)からなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - 標的生体分子がCEA、CA19−9およびA1AGからなるリストから選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- CEA、CA19−9およびA1AG測定値が任意の組み合わせで利用される、請求項15に記載の方法。
- CEA、CA19−9およびA1AGグリコシル化測定値が任意の組み合わせで利用される、請求項15に記載の方法。
- 前記グリコシル化がフコシル化である、請求項17に記載の方法。
- CA19−9をCA19−9に特異的に結合する抗体と接触させ、結果として生じる不動化した精製材料を、グリカン結合剤を用いてグリコシル化に関して評価する、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- CA19−9をCA19−9に特異的に結合する抗体と接触させ、結果として生じる不動化した精製材料を、グリカン結合剤を用いてフコシル化に関して評価する、請求項15〜18のいずれか一項に記載の方法。
- グリコシル化たんぱく質のレベルおよび総たんぱく質のレベルを比較して、特定のグリコシル化の状態を同定する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- 異常なグリコシル化が検出されたことによって疾患のリスクまたは疾患の存在が示唆される、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患が転移性疾患である、請求項22に記載の方法。
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