JP6875763B1 - クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法並びにこれを用いた抗菌又は抗ウイルス溶液の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】溶解性に優れた粉末状の純粋なクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を簡便に、かつ高効率で得る手法を提供する。【解決手段】本発明のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法は、（１）ｐＨ２．５〜５．５のクエン酸緩衝液を調製する工程、（２）前記クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となるような量の銀化合物及びクエン酸金属塩を加える工程、及び（３）析出したクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する工程を備える。【選択図】図１
Description
本発明は、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法並びにこれを用いた抗菌又は抗ウイルス溶液の製造方法に関する。
近年、衛生意識、特に感染症の予防対策意識が高まっており、人体の表面や身の回りの物品の抗菌及び抗ウイルス性を求める声が高まってきている。抗菌性を有する物質として、従来からトリクロサン及びジンクピリチオン等の有機系抗菌剤が知られている。有機系抗菌剤は短時間に強い殺菌性を発揮するものの、人体の皮膚アレルギーを引き起こしたり、環境中の生物に対するホルモン撹乱の原因となったりするため、好ましくない場合がある。また、有機系抗菌剤は、その抗菌スペクトルが狭い場合がある。そのため、その代替材料として、近年銀化合物が注目されている。
このような銀化合物として、例えばクエン酸銀が知られている。クエン酸銀は、有機系殺菌剤のような即効性と、無機系銀抗菌剤のような安全性かつ持続性とを兼ね備えているため、近年特に注目を集めつつある。クエン酸銀を含む溶液の製造方法として、例えば銀電極を用いてクエン酸水溶液中で電気分解する手法（特許文献１）、クエン酸三銀を使用する手法（特許文献２）、及びクエン酸溶液に銀ゼオライトを溶解させる手法（特許文献３）等が知られている。
しかしながら、特許文献１に記載の手法では、２４００ｐｐｍの銀イオン濃度を有するクエン酸二水素銀溶液を得るのに１４４時間もの長時間を要するものであり、生産効率が悪く、また高価な高純度の銀電極を必要とするため、生産コストが高くなる。また、特許文献２に記載の手法では、溶解性の悪い（２５℃における溶解度：０．０２８４ｇ／Ｌ、銀濃度１７０ｐｐｍ）クエン酸三銀を使用しており、作業性が悪くなるうえ、高濃度の銀イオン濃度を有する溶液を得ることは困難である。特許文献３に記載の手法では、ゼオライト由来の骨格成分であるシリカやアルミニウムが不純物として混入する恐れがあり、純粋なクエン酸銀を得ることは困難であり、不純物を除去する場合には工程が増えて生産コストが高くなる。
したがって、本発明の目的は、溶解性に優れた粉末状の純粋なクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を簡便に、かつ高効率で得る手法を提供することである。
本発明者は、鋭意検討を重ねた結果、特定のｐＨを有するクエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となるような量の銀化合物及びクエン酸金属塩を加えた水溶液を調製し、この溶液から目的物を析出させる手法を採用することにより、上記課題を達成できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下の態様を包含する。
［１］（１）ｐＨ２．５〜５．５のクエン酸緩衝液を調製する工程、
（２）前記クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となるような量の銀化合物及びクエン酸金属塩を加える工程、及び
（３）析出したクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する工程
を備える、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［２］前記クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀がクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の混合物であり、前記クエン酸水素二銀と前記クエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６である、［１］に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［３］前記銀化合物が硝酸銀である、［１］又は［２］に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［４］前記工程（３）の後に、
（４）母液に再度銀化合物及びクエン酸金属塩を加えて析出したクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する工程
を更に備える、［１］〜［３］のいずれかに記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［５］［１］〜［４］のいずれかに記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法によって得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀と、水又はクエン酸緩衝液とを混合する工程を備える、抗菌又は抗ウイルス溶液の製造方法。
［６］クエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀からなる混合粉末であって、
前記クエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６である、混合粉末。
すなわち、本発明は以下の態様を包含する。
［１］（１）ｐＨ２．５〜５．５のクエン酸緩衝液を調製する工程、
（２）前記クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となるような量の銀化合物及びクエン酸金属塩を加える工程、及び
（３）析出したクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する工程
を備える、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［２］前記クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀がクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の混合物であり、前記クエン酸水素二銀と前記クエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６である、［１］に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［３］前記銀化合物が硝酸銀である、［１］又は［２］に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［４］前記工程（３）の後に、
（４）母液に再度銀化合物及びクエン酸金属塩を加えて析出したクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する工程
を更に備える、［１］〜［３］のいずれかに記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
［５］［１］〜［４］のいずれかに記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法によって得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀と、水又はクエン酸緩衝液とを混合する工程を備える、抗菌又は抗ウイルス溶液の製造方法。
［６］クエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀からなる混合粉末であって、
前記クエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６である、混合粉末。
本発明によれば、溶解性に優れた粉末状の純粋なクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を簡便に、かつ高効率で得ることができる。
本発明において、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀とは、クエン酸水素二銀、クエン酸二水素銀、又はそれらの混合物を意味する。本発明の製造方法によって得られるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀は、クエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀との混合物であることが好ましく、クエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６モルであることが好ましく、１：４．５〜５．５であることがより好ましい。すなわち、水又はクエン酸緩衝液に対する溶解性は、クエン酸水素二銀よりもクエン酸二水素銀の方が高いため、抗菌又は抗ウイルス溶液を容易に調製する観点からは、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀がクエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀との混合物である場合には、上記混合物はクエン酸二水素銀を多く含むことが好ましい。なお、上記クエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比は、例えば得られた粉体試料の質量と、高周波誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分光分析によって測定される銀濃度とから算出することができる。本発明によれば、クエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀からなり、クエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６モルである混合粉末を容易に得ることができる。
クエン酸銀は、以下の構造式によって表すことができ、クエン酸二水素銀は、式中ｙ＝１である化合物を意味し、クエン酸水素二銀は、式中ｙ＝２の化合物を意味する。
クエン酸銀は、以下の構造式によって表すことができ、クエン酸二水素銀は、式中ｙ＝１である化合物を意味し、クエン酸水素二銀は、式中ｙ＝２の化合物を意味する。
本発明のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法では、まずクエン酸緩衝液を調製する。
クエン酸緩衝液を調製する手法は特に限定されない。例えば、クエン酸緩衝液は、純水又はイオン交換水に所定量のクエン酸三ナトリウム又はクエン酸三カリウムを溶解させ、次いで所定量のクエン酸を加えて溶解させることで得ることができる。本発明では、クエン酸緩衝液のｐＨを、２．５〜５．５の範囲に調整する。クエン酸緩衝液のｐＨを上記範囲内に調整することにより、溶解性に優れるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の粉末を効率よく得ることができる。クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の収量を高め、効率よくクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する観点からは、上記ｐＨは３．０〜５．０であることがより好ましく、３．５〜４．５であることが更に好ましい。
上記クエン酸及びクエン酸三ナトリウム又はクエン酸三カリウムは、溶解性の観点から水和物であることが好ましい。
クエン酸緩衝液を調製する手法は特に限定されない。例えば、クエン酸緩衝液は、純水又はイオン交換水に所定量のクエン酸三ナトリウム又はクエン酸三カリウムを溶解させ、次いで所定量のクエン酸を加えて溶解させることで得ることができる。本発明では、クエン酸緩衝液のｐＨを、２．５〜５．５の範囲に調整する。クエン酸緩衝液のｐＨを上記範囲内に調整することにより、溶解性に優れるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の粉末を効率よく得ることができる。クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の収量を高め、効率よくクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する観点からは、上記ｐＨは３．０〜５．０であることがより好ましく、３．５〜４．５であることが更に好ましい。
上記クエン酸及びクエン酸三ナトリウム又はクエン酸三カリウムは、溶解性の観点から水和物であることが好ましい。
次いで、得られたクエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となる量の銀化合物及びクエン酸金属塩を加える。この工程においては、（１）クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となる量の銀化合物及びクエン酸金属塩を一度に加えてもよく、又は（２）クエン酸緩衝液に銀化合物及びクエン酸金属塩を加えてクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の飽和水溶液を調製した後に更に銀化合物及びクエン酸金属塩を加えて過飽和状態としてもよい。銀化合物としては特に限定されず、例えば硝酸銀、硫酸銀等が挙げられるが、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を効率よく生成する観点からは、硝酸銀であることが好ましい。また、上記クエン酸金属塩は、所望のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の組成に応じて、一価及び／又は二価の金属塩を適宜使用することができる。上記クエン酸金属塩としては、例えばクエン酸ナトリウム（クエン酸二水素ナトリウム及び／又はクエン酸水素二ナトリウム）、クエン酸カリウム（クエン酸二水素カリウム及び／又はクエン酸水素二カリウム）等が挙げられる。中でも、市場から容易に入手できるという観点からは、上記クエン酸金属塩はクエン酸ナトリウムであることが好ましい。
この時に加える銀化合物の量とクエン酸金属塩（クエン酸の一価の金属塩及びクエン酸の二価の金属塩の合計）の量とのモル比は、１：０．８〜１．２であることが好ましく、１：０．９〜１．１であることがより好ましく、１：０．９５〜１．０５であることが更に好ましい。また、クエン酸の一価の金属塩とクエン酸の二価の金属塩のモル比は、所望のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の組成比に応じて適宜設定してよいが、溶解性に優れたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を効率よく得る観点からは、１：０〜２．６であることが好ましく、１：０．０２〜１．０であることがより好ましく、１：０．０５〜０．２０であることがより好ましい。
上記クエン酸金属塩は、溶解性向上の観点から水和物であることが好ましい。
上記クエン酸金属塩は、溶解性向上の観点から水和物であることが好ましい。
本発明では、クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となる量の銀化合物及びクエン酸金属塩を加えて撹拌した後に静置すると、クエン酸銀が析出して沈殿するため、これを回収する。回収方法は特に限定されず、濾過、デカンテーション等が挙げられる。本発明においては、この一連の操作（緩衝液の調製〜反応終了）における水溶液のｐＨを略一定に保つことが好ましい。上記ｐＨを略一定に保つことにより、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の収率を向上させることができる。ｐＨを略一定に保つ手段として、一価クエン酸イオンと二価クエン酸イオンのモル比をそのｐHにおけるクエン酸平衡組成に応じた組成比に合わせる方法等が挙げられる。
回収されたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀は、軽く水洗した後、常圧又は減圧下で乾燥させることが好ましい。乾燥させることで、粉末状のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を得ることができる。得られるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の分解を抑制する観点から、乾燥温度は６０℃以下であることが好ましく、５０℃以下であることがより好ましい。上記乾燥は、凍結乾燥によって行われてもよい。
本発明では、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収した後の母液を再利用することが好ましい。すなわち、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収した後の母液に、再度銀化合物及びクエン酸金属塩を加えることで、同様にクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が析出するため、同様の操作を経て、同様の品質のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収することができる。なお、本発明の製造方法に従ってクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を製造する度に母液中に硝酸塩（例えば硝酸ナトリウム）が生成するものの、水への溶解度が非常に高いため、反応を妨害することはない。従って、本発明のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法は、量産性に優れている。
ｐHが５．５を超える母液環境で生じるクエン酸三銀は水への溶解が困難であるという欠点を有している（溶解させるには、一度強酸を用いて溶解させた後に、塩基を用いてｐＨを調節する必要がある）うえ、粒子間相互の凝集作用が強いため、生成物を回収しようとしても、濾過時に析出粒子がペースト状になってしまい、粉末状のクエン酸三銀を回収することは困難であるという欠点も有している。電気分解法によればクエン酸二水素銀を含む水溶液が得られるものの、多量のクエン酸二水素銀を一度に得ることはできず、また反応が進むにつれて電極にクエン酸銀微粒子が付着して製造能力が低下するため、工業的製造に不向きであり、コストが高く、また貯蔵及び運搬時に空間の多くを占める。また電気分解法では、得られるクエン酸銀水溶液の銀イオン濃度は最大でも２４００ｐｐｍ程度である。高い銀イオン濃度を達成するためには高濃度のクエン酸の添加が必要となるが、これは溶液の粘性を増加させるため、製造時の作業性が悪化するという欠点がある。またこの電気分解法による製造方法で調製されたクエン酸二水素銀水溶液（銀濃度２４００ｐｐｍ）を冷凍真空乾燥して粉末化することはできても、それにより製造コストは高くなり、しかも得られる粉末は、最大でもクエン酸二水素銀１０重量％及びクエン酸９０重量％からなる混合粉末であるため、効率よくクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を得ることができない。
一方、本発明によれば、水又はクエン酸緩衝液に容易に溶解するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を簡易な手法で、かつ工業的スケールで得ることができる。また、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を乾燥した不純物を含まない粉末として得ることができるため、貯蔵・運搬時の占有体積を小さくすることができる。更に、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の高い水溶性のため、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の高濃度溶液（例えば、２４００ｐｐｍを超える銀イオン濃度）を調製することも容易になる。得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の粉末を水又はクエン酸緩衝液に溶解させた溶液は、更に希釈することで、所望の銀濃度を有する、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を含む抗菌又は抗ウイルス溶液を得ることができる。本発明の抗菌又は抗ウイルス溶液は、クエン酸水素二銀、クエン酸二水素銀及び水又はクエン酸緩衝液を含む。抗菌又は抗ウイルス溶液に含まれるクエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比は、１：４〜６モルであることが好ましく、１：４．５〜５．５であることがより好ましい。
一方、本発明によれば、水又はクエン酸緩衝液に容易に溶解するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を簡易な手法で、かつ工業的スケールで得ることができる。また、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を乾燥した不純物を含まない粉末として得ることができるため、貯蔵・運搬時の占有体積を小さくすることができる。更に、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の高い水溶性のため、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の高濃度溶液（例えば、２４００ｐｐｍを超える銀イオン濃度）を調製することも容易になる。得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の粉末を水又はクエン酸緩衝液に溶解させた溶液は、更に希釈することで、所望の銀濃度を有する、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を含む抗菌又は抗ウイルス溶液を得ることができる。本発明の抗菌又は抗ウイルス溶液は、クエン酸水素二銀、クエン酸二水素銀及び水又はクエン酸緩衝液を含む。抗菌又は抗ウイルス溶液に含まれるクエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比は、１：４〜６モルであることが好ましく、１：４．５〜５．５であることがより好ましい。
上記抗菌又は抗ウイルス溶液は、本発明の製造方法によって得られるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀と、ｐＨ２．５〜５．５、好ましくはｐＨ３．０〜５．０、より好ましくは３．５〜４．５のクエン酸緩衝液とを混合して得ることが好ましい。
上記抗菌又は抗ウイルス溶液は、所望の性質に応じて、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀以外の抗菌剤や公知の添加剤、例えば、防腐剤、安定剤、保湿剤、紫外線吸収剤、香料、界面活性剤、粘度調整剤、ｐＨ調整剤等を適宜配合することができる。
上記抗菌又は抗ウイルス溶液中の銀濃度は特に限定されないが、１．０ｐｐｍ〜２００ｐｐｍであることが好ましく、５ｐｐｍ〜１００ｐｐｍであることがより好ましく、１０ｐｐｍ〜５０ｐｐｍであることが更に好ましい。
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
＜実施例１：クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造（クエン酸緩衝液のｐＨ：４．０）＞
クエン酸１水和物１４．０ｇとクエン酸三ナトリウム２水和物９．８ｇとをイオン交換水１０００ｍＬに溶解させ、ｐＨ４．０のクエン酸緩衝液を調製した。続いて、硝酸銀２．８５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、クエン酸水素二ナトリウム１．５水和物０．４０ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）及びクエン酸二水素ナトリウム１水和物３．５５ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を調製したクエン酸緩衝液に溶解させ、クエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の飽和水溶液を調製した。
得られたクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の飽和水溶液に精秤した硝酸銀８．１６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いてクエン酸二水素ナトリウム１水和物１０．１４ｇ（４４ｍｍｏｌ）及びクエン酸水素二ナトリウム１．５水和物１．１４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。生じた沈殿物をＮｏ．５Ｃの標準濾紙（孔径：１μｍ）を用いた吸引濾過により回収し、減圧下、５０℃で一晩乾燥させて、粉末状のクエン酸二水素銀及びクエン酸水素二銀の混合物を得た。濾液（母液）中の銀濃度の測定をプラズマ発光分析装置（島津製作所株式会社製、「ＩＣＰ Ｓ ８０００」）を用いて測定したところ、１８１０ｐｐｍであった。
クエン酸１水和物１４．０ｇとクエン酸三ナトリウム２水和物９．８ｇとをイオン交換水１０００ｍＬに溶解させ、ｐＨ４．０のクエン酸緩衝液を調製した。続いて、硝酸銀２．８５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、クエン酸水素二ナトリウム１．５水和物０．４０ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）及びクエン酸二水素ナトリウム１水和物３．５５ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）を調製したクエン酸緩衝液に溶解させ、クエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の飽和水溶液を調製した。
得られたクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の飽和水溶液に精秤した硝酸銀８．１６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いてクエン酸二水素ナトリウム１水和物１０．１４ｇ（４４ｍｍｏｌ）及びクエン酸水素二ナトリウム１．５水和物１．１４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。生じた沈殿物をＮｏ．５Ｃの標準濾紙（孔径：１μｍ）を用いた吸引濾過により回収し、減圧下、５０℃で一晩乾燥させて、粉末状のクエン酸二水素銀及びクエン酸水素二銀の混合物を得た。濾液（母液）中の銀濃度の測定をプラズマ発光分析装置（島津製作所株式会社製、「ＩＣＰ Ｓ ８０００」）を用いて測定したところ、１８１０ｐｐｍであった。
続いて、実施例１で目的物を濾過した後の母液９８０ｍＬ（ｐＨ４．０）にｐＨ４．０のクエン酸緩衝液２０ｍＬを追加して１０００ｍＬとした。この母液に硝酸銀８．１６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いてクエン酸二水素ナトリウム１水和物１０．１４ｇ（４４ｍｍｏｌ）及びクエン酸水素二ナトリウム１．５水和物１．１４ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。実施例１と同様にして生じた沈殿物を回収し、乾燥させた。この操作を１０回繰り返した。２回目以降に母液に加えた硝酸銀、クエン酸二水素ナトリウム１水和物及びクエン酸水素二ナトリウム１．５水和物の量は、１回目にクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の飽和水溶液に加えたそれらの量と同じである。なお、母液のｐＨは約４．０を維持するように調整した。実施例１の結果を表１に示す（表中、「回数」は、クエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の生成回数を意味し、「２回目」とは、母液の再利用が１回目であることを表す。）。
表１より、本発明の方法によれば、高収率で粉末状のクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀が得られ、しかも母液を再利用することで、収率を落とすことなく何度でもクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀を得ることができる。また、ゼオライト等の特殊な材料を使うことがないため、不純物を含まない純粋なクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀を得ることができる。
＜実施例２〜４及び比較例１：クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造（クエン酸緩衝液のｐＨ：３．０〜６．０）＞
クエン酸及びクエン酸三ナトリウムの量を変化させることでクエン酸緩衝液のｐＨを変化させたこと、及びクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の飽和水溶液を調製することなく、クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となる量の反応試薬（硝酸銀、クエン酸水素二ナトリウム及びクエン酸二水素ナトリウム）を加えたこと以外は実施例１と同様にしてクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を得た。クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀（生成物）の濾過による回収性を以下の評価基準により評価した。結果を表２に示す。
〔生成物の濾過による回収性の評価基準〕
○：濾過に要する時間が１０分未満
△：濾過に要する時間が１０分以上、２時間未満
×：濾過に要する時間が２時間以上、又は濾過による生成物の回収不可
クエン酸及びクエン酸三ナトリウムの量を変化させることでクエン酸緩衝液のｐＨを変化させたこと、及びクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の飽和水溶液を調製することなく、クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となる量の反応試薬（硝酸銀、クエン酸水素二ナトリウム及びクエン酸二水素ナトリウム）を加えたこと以外は実施例１と同様にしてクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を得た。クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀（生成物）の濾過による回収性を以下の評価基準により評価した。結果を表２に示す。
〔生成物の濾過による回収性の評価基準〕
○：濾過に要する時間が１０分未満
△：濾過に要する時間が１０分以上、２時間未満
×：濾過に要する時間が２時間以上、又は濾過による生成物の回収不可
表２から、クエン酸緩衝液のｐＨが２．５〜５．５の場合には、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の回収に要する時間が短く、粉末状のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を効率よく得ることができた。特に、クエン酸緩衝液のｐＨが３．０〜４．５の範囲であれば、沈殿物を含む溶液の濾過に要する時間が１０分未満と短かった。ｐＨ＝３．０の場合は、硝酸銀とクエン酸の反応性がｐＨ＝４．０の場合より劣っていたため、硝酸銀が多く母液に残り、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の収量が少なくなった。一方、クエン酸緩衝液のｐＨが６．０の場合は、１５時間以上かけて吸引濾過作業を行っても生成物を回収することができなかったため、溶液を２日静置した後にデカンテーションして液部を除去することで生成物を回収した。この結果から、クエン酸緩衝液のｐＨが６．０の場合は、生成物中にクエン酸三銀が多く含まれることが示唆され、粉末状のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造には不適切であった。
なお、実施例３で得られた生成物のクエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比は、理論値では１：５．０であり、実施例４で得られた生成物のクエン酸水素二銀とクエン酸二水素銀のモル比は、理論値では１：０．１７である。
＜実施例５：抗菌又は抗ウイルス溶液の製造及び評価＞
〔菌に対する効果〕
実施例１で得られたクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の粉末３．４ｇを、ｐＨ４．０のクエン酸緩衝液（クエン酸１０質量％）５００ｍＬに加えて溶解させることで、抗菌溶液を得た。得られた溶液の液中銀イオン濃度を高周波誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分析装置（島津製作所株式会社製、「ＩＣＰ Ｓ−８１００」）を用いて測定したところ、２６５０ｐｐｍであった。
得られた抗菌又は抗ウイルス溶液を使用して、日本化学療法学会標準法の寒天平板希釈法に準じて、各種細菌に対する銀イオンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することによって抗菌性能を評価した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブイヨン（ＭＨＢ）培地（肉抽出液３０．０％（ｗ／ｖ）、カザミノ酸１．７５％（ｗ／ｖ）、可溶性デンプン０．１５％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７．３±０．１）中で被試験細菌を培養し、被試験細菌の数が１．０×１０4〜５．０×１０4ＣＦＵ／ｍＬとなるようにして接種用菌液を調製した。上記溶液をＭＨＢ培地（銀イオン濃度：２６５０ｐｐｍ）で１０倍希釈した試料（銀イオン濃度：２６５ｐｐｍ）を基準として、銀イオン濃度０．５ｐｐｍまで二倍希釈系列を作成した。各試料が均一に混合されるように１００〜２００ｒｐｍ（水平振とう）、振幅４０〜６０ｍｍ、３５〜３７℃の条件下で２４時間培養した。結果を表３に示す。
〔菌に対する効果〕
実施例１で得られたクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の粉末３．４ｇを、ｐＨ４．０のクエン酸緩衝液（クエン酸１０質量％）５００ｍＬに加えて溶解させることで、抗菌溶液を得た。得られた溶液の液中銀イオン濃度を高周波誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分析装置（島津製作所株式会社製、「ＩＣＰ Ｓ−８１００」）を用いて測定したところ、２６５０ｐｐｍであった。
得られた抗菌又は抗ウイルス溶液を使用して、日本化学療法学会標準法の寒天平板希釈法に準じて、各種細菌に対する銀イオンの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することによって抗菌性能を評価した。すなわち、ミューラー・ヒントン・ブイヨン（ＭＨＢ）培地（肉抽出液３０．０％（ｗ／ｖ）、カザミノ酸１．７５％（ｗ／ｖ）、可溶性デンプン０．１５％（ｗ／ｖ）、ｐＨ７．３±０．１）中で被試験細菌を培養し、被試験細菌の数が１．０×１０4〜５．０×１０4ＣＦＵ／ｍＬとなるようにして接種用菌液を調製した。上記溶液をＭＨＢ培地（銀イオン濃度：２６５０ｐｐｍ）で１０倍希釈した試料（銀イオン濃度：２６５ｐｐｍ）を基準として、銀イオン濃度０．５ｐｐｍまで二倍希釈系列を作成した。各試料が均一に混合されるように１００〜２００ｒｐｍ（水平振とう）、振幅４０〜６０ｍｍ、３５〜３７℃の条件下で２４時間培養した。結果を表３に示す。
〔ウイルスに対する効果〕
以下の全ての試験は、２５℃の環境下にて行い、試験ウイルスとしてＡ型インフルエンザウイルス（Ｈ３Ｎ２）を、宿主細胞としてイヌ腎臓由来細胞を使用した。
（１）抗ウイルス性試験
実施例１で得られたクエン酸水素二銀及びクエン酸水素二銀の粉末６．１６ｇを精秤し、これをｐＨ４．０のクエン酸緩衝液１０００ｍｌに溶解し、銀濃度２４００ｐｐｍの抗ウイルス溶液の原液を調製した。次にこの原液１２．５ｍｌをイオン交換水９９０ｍｌに加えることで、抗ウイルス溶液を得た。得られた溶液の液中銀イオン濃度を高周波誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分析装置（島津製作所株式会社製、「ＩＣＰ Ｓ−８１００」）を用いて測定したところ、３０ｐｐｍであった。
市販のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）又は上記抗ウイルス溶液９ｍＬに１．６×１０8ＰＦＵ／ｍＬの試験ウイルス懸濁液１．０ｍＬを加え、２５℃で５分又は１０分静置して試験液を得た。試験液から０．５ｍＬを採取し、薬剤不活性化剤（ＳＣＤＬＰ培地）４．５ｍＬに加えて混合することで反応停止させ、生残ウイルスをプラーク法にてウイルス感染価を評価した。結果を表４に示す。
（２）宿主細胞検証試験
（２−１）細胞毒性確認試験
上記抗ウイルス溶液０．５ｍＬを、薬剤不活性化剤４．５ｍＬに加えて混合し、これをプラーク法にて細胞を染色し、細胞毒性の有無を確認した。結果を表５に示す。
（２−２）ウイルスへの細胞感受性確認試験
市販のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）又は上記抗ウイルス溶液１．０ｍＬを、薬剤不活性化剤９ｍＬに加えて混合し、混合液から５ｍＬを採取して試験管に移した。
Ａ型インフルエンザウイルス（Ｈ３Ｎ２）懸濁液を４〜６×１０4ＰＦＵ／ｍＬとなるように調製し、この懸濁液０．０５ｍＬを試験管へ加えた。
２５℃で３０分間静置し、プラーク法にてウイルス感染価を測定し、ウイルスへの細胞感受性を確認した。結果を表５に示す。
以下の全ての試験は、２５℃の環境下にて行い、試験ウイルスとしてＡ型インフルエンザウイルス（Ｈ３Ｎ２）を、宿主細胞としてイヌ腎臓由来細胞を使用した。
（１）抗ウイルス性試験
実施例１で得られたクエン酸水素二銀及びクエン酸水素二銀の粉末６．１６ｇを精秤し、これをｐＨ４．０のクエン酸緩衝液１０００ｍｌに溶解し、銀濃度２４００ｐｐｍの抗ウイルス溶液の原液を調製した。次にこの原液１２．５ｍｌをイオン交換水９９０ｍｌに加えることで、抗ウイルス溶液を得た。得られた溶液の液中銀イオン濃度を高周波誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）発光分析装置（島津製作所株式会社製、「ＩＣＰ Ｓ−８１００」）を用いて測定したところ、３０ｐｐｍであった。
市販のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）又は上記抗ウイルス溶液９ｍＬに１．６×１０8ＰＦＵ／ｍＬの試験ウイルス懸濁液１．０ｍＬを加え、２５℃で５分又は１０分静置して試験液を得た。試験液から０．５ｍＬを採取し、薬剤不活性化剤（ＳＣＤＬＰ培地）４．５ｍＬに加えて混合することで反応停止させ、生残ウイルスをプラーク法にてウイルス感染価を評価した。結果を表４に示す。
（２）宿主細胞検証試験
（２−１）細胞毒性確認試験
上記抗ウイルス溶液０．５ｍＬを、薬剤不活性化剤４．５ｍＬに加えて混合し、これをプラーク法にて細胞を染色し、細胞毒性の有無を確認した。結果を表５に示す。
（２−２）ウイルスへの細胞感受性確認試験
市販のＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）又は上記抗ウイルス溶液１．０ｍＬを、薬剤不活性化剤９ｍＬに加えて混合し、混合液から５ｍＬを採取して試験管に移した。
Ａ型インフルエンザウイルス（Ｈ３Ｎ２）懸濁液を４〜６×１０4ＰＦＵ／ｍＬとなるように調製し、この懸濁液０．０５ｍＬを試験管へ加えた。
２５℃で３０分間静置し、プラーク法にてウイルス感染価を測定し、ウイルスへの細胞感受性を確認した。結果を表５に示す。
表３から、本発明の抗菌溶液は、広範な抗菌スペクトルを有しており、大腸菌、緑膿菌、肺炎桿菌等のグラム陰性菌に対して強い抗菌効果を有していた。また、黄色ブドウ球菌、枯草菌等のグラム陽性菌、カンジダ等の病原性酵母、白癬菌、クロコウジカビ等の真菌に対しても同様に抗菌効果を有していた。また表４〜５から、本発明の抗ウイルス溶液は、細胞毒性を有さず、インフルエンザウイルス等のウイルスに対して顕著な不活化効果を示していた。また、本発明の抗ウイルス溶液は、ウイルスへの細胞の感受性の著しい低下は認められなかった。
＜実施例６：クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の生成の確認＞
実施例１で得られた本発明のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀と、市販のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀水溶液（Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、「ＴＩＮＯＳＡＮ ＳＤＣ」）を乾燥させて得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の粉末とをＸ線回折分析装置（島津製作所株式会社製、「ＸＲＤ−６１００型」）を用いてその結晶構造を分析した。その結果、本発明の製造方法によって得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀（図１）と市販のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀水溶液に含まれるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀（図２）とのＸＲＤ主要ピークが一致していたことから、本発明の製造方法によって得られる粉末状の生成物はクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀であることが確認された。
実施例１で得られた本発明のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀と、市販のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀水溶液（Ｃｉｂａ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社製、「ＴＩＮＯＳＡＮ ＳＤＣ」）を乾燥させて得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の粉末とをＸ線回折分析装置（島津製作所株式会社製、「ＸＲＤ−６１００型」）を用いてその結晶構造を分析した。その結果、本発明の製造方法によって得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀（図１）と市販のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀水溶液に含まれるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀（図２）とのＸＲＤ主要ピークが一致していたことから、本発明の製造方法によって得られる粉末状の生成物はクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀であることが確認された。
銀化合物に由来する銀イオンは、菌の種類、及び抗生物質による耐性菌の耐性獲得の有無にかかわらず抗菌効果を発揮することができる。よって、本発明の製造方法によって得られるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀は、例えば、Ａ型インフルエンザウイルス（Ｈ３Ｎ２）と同様のエンベロープを有する高病原性鳥インフルエンザ（ＨＰＡＩ）の原因であるＨ５Ｎ１亜型ウイルスのような変異ウイルス株、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因であるコロナウイルスを不活化させることもできる。また、本発明の製造方法によって得られるクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀は医薬品、防腐剤、消臭剤、農業資材、衣類、化粧料、食品包材、サニタリー部材、ヘルスケアー製品等に含有させて用いることもできる。例えば、本発明のクエン酸銀は、銀由来の酸化力を有しているため、悪臭の原因となる硫黄系ガス、アミン系ガス、アルデヒド系ガス、プロピオン酸、イソ吉草酸等の成分と反応して無臭化させることもでき、消臭剤としての効果を発揮することができる。従って、本発明のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法は、産業上極めて有用なものである。
Claims (6)
- （１）ｐＨ２．５〜５．５のクエン酸緩衝液を調製する工程、
（２）前記クエン酸緩衝液に、生成するクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀が飽和量以上となるような量の銀化合物及びクエン酸金属塩を加える工程、及び
（３）析出したクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する工程
を備える、クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。 - 前記クエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀がクエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀の混合物であり、前記クエン酸水素二銀と前記クエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６である、請求項１に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
- 前記銀化合物が硝酸銀である、請求項１又は２に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。
- 前記工程（３）の後に、
（４）母液に再度銀化合物及びクエン酸金属塩を加えて析出したクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を回収する工程
を更に備える、請求項１〜３のいずれか１項に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法。 - 請求項１〜４のいずれか１項に記載のクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀の製造方法によってクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀を製造し、次いで、得られたクエン酸水素二銀及び／又はクエン酸二水素銀と、水又はクエン酸緩衝液とを混合する工程を備える、抗菌又は抗ウイルス溶液の製造方法。
- クエン酸水素二銀及びクエン酸二水素銀からなる混合粉末であって、
前記クエン酸水素二銀と前記クエン酸二水素銀のモル比が１：４〜６である、混合粉末。
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