JP6855469B2 - 消化器標的療法のための処方物を調製するための工程 - Google Patents
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Description
a)治療剤を含むリオスフェア(lyosphere)を提供し;
b)このリオスフェア(lyosphere)を腸溶性ポリマーコーティング組成物でコーティングし;そして
c)この腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)を単離すること
を含む工程を提供する。
治療剤および第1の腸溶性コーティングを含有する第1のリオスフェア(lyosphere)と;
この治療剤および第2の腸溶性コーティングを含有する第2のリオスフェア(lyosphere)と、
を含む剤形を提供する。
第1の治療剤および第1の腸溶性コーティングを含有する第1のリオスフェア(lyosphere)と;
第2の治療剤および第2の腸溶性コーティングを含有する第2のリオスフェア(lyosphere)と、
を含む剤形を提供する。
本発明がより容易に理解され得るように、一定の技術および科学用語を以下で具体的に定義する。本文書中の別の箇所で具体的な定めがない限り、本明細書中で使用される全ての他の技術および科学用語は、本明細書中で使用されるのと同様の文脈で使用される場合、本発明が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解される意味を有する。
FaSSIF=人工空腹時小腸液
h=時間
kg=キログラム
mTorr=ミリトル
min=分
Mb=ミオグロビン
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mM=ミリモル濃度
SCoF=人工結腸液
SGF=人工胃液
μL=マイクロリットル
II.発明の実施形態
第1の態様において、本発明は、治療剤を含む、腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)を調製するための工程を提供する。
a)治療剤を含むリオスフェア(lyosphere)を提供し;
b)このリオスフェア(lyosphere)を腸溶性ポリマーコーティング組成物でコーティングし;そして
c)この腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)を単離すること
を含む工程を提供する。
アクリル酸またはメタクリル酸コポリマーが、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1;またはポリ(アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸)7:3:1である、工程を提供し、
カルボン酸含有セルロース系ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートであり;
カルボン酸含有ポリ酢酸ビニルコポリマーは、ポリビニルアセテートフタレートである。
水性媒体中で治療剤、糖および結合ゲル形成剤を混合して、水性媒体混合物を形成させ;
水性媒体混合物を単位体積に分け(segregating);
この単位体積を凍結させて、単位形態を形成させ;そして
この単位形態から水を分離(separating)させて、リオスフェア(lyosphere)を生成させること
により調製される工程を提供する。
固形要素の予め冷却した平坦面上で水性媒体混合物を単位体積に分けて、単位形態を形成させ;
平坦面から単位形態を取り除き;そして
伝導または放射が主要な乾燥下で単位形態を乾燥させて、リオスフェア(lyosphere)を生成させること
を含む工程を提供する。
固形要素の空洞に水性媒体混合物を充填し;
伝導により空洞壁を通じて水性媒体混合物から熱を抽出することによって、空洞中に存在する水性媒体混合物を凍結させて、単位形態を形成させ;
空洞から単位形態を取り除き;そして
真空下で単位形態を乾燥させて、リオスフェア(lyosphere)を得ること
を含む工程を提供する。
治療剤および第1の腸溶性コーティングを含有する第1のリオスフェア(lyosphere)と;
この治療剤および第2の腸溶性コーティングを含有する第2のリオスフェア(lyosphere)と、
を含む剤形を提供する。
第2の治療剤および第2の腸溶性コーティングを含有する第2のリオスフェア(lyosphere)と、
を含む剤形を提供する。
第1のリオスフェア(lyosphere)が、第1の糖および第1の結合ゲル形成剤をさらに含み;
第2のリオスフェア(lyosphere)が、第2の糖および第2の結合ゲル形成剤をさらに含み;そして
以下の条件:
第1の糖および第2の糖が異なること;または
第1の結合ゲル形成剤および第2の結合ゲル形成剤が異なること
のうち少なくとも1つが適用される、
剤形を提供する。
腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)内に含有される治療剤には、バイオテクノロジー工程の産物であることが多い高分子または900ダルトン未満の分子量を有する小分子治療剤の両方を含む、多岐にわたる物質が含まれる。いくつかの実施形態において、治療剤は、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、リポペプチド、糖タンパク質、融合タンパク質、タンパク質複合体、サイトカイン、酵素、抗体、オリゴヌクレオチド、ワクチンベクター、小分子、生ウイルス、不活化ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルスタンパク質サブユニット、アジュバントまたはマイクロバイオーム(プレバイオティクス、プロバイオティクスまたはエクトバイオティクス(ectobiotic))である。
リオスフェア(lyosphere)のコーティングにおいて使用される腸溶性ポリマーコーティング組成物は、一般的に、アクリル酸またはメタクリル酸コポリマー、カルボン酸含有セルロース系ポリマー、カルボン酸含有ポリ酢酸ビニルコポリマーまたはセラックから選択されるアニオン性ポリマーを含有する。
いくつかの実施形態において、水性媒体混合物を含有する単位体積は、空洞を含有する固体要素上に形成される。固体要素を混合物の凍結温度を下回る温度に冷却し、空洞を混合物で満たし、空洞中に存在させながら混合物を固化させて単位形態を形成させる。単位形態を真空中で乾燥させてリオスフェア(lyosphere)を得る。開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第9,119,794号明細書は、リオスフェア(lyosphere)を形成させるための同様の工程を開示する。
本発明の工程において、リオスフェア(lyosphere)は、一般的に、腸溶性ポリマーコーティング組成物で噴霧または浸漬コーティングされる。好ましくは、コーティング段階は、リオスフェア(lyosphere)を腸溶性ポリマーコーティング組成物で噴霧コーティングすることを含む。所望の重量増加は、リオスフェア(lyosphere)を試料採取し、非コーティングリオスフェア(lyosphere)と比較して、コーティングリオスフェア(lyosphere)の実際の重量増加を決定することによって判定し得る。
以下の実施例は、本発明をより明確に説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
ミオグロビン(Mb)を含有する腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)の調製、コーティング重量増加、ビーズの保全性および酸化機能の評価
この実施例は、タンパク質に適用される場合の本発明の工程を示す。この実施例において、ミオグロビン(Mb)をモデルタンパク質とした。
モデルタンパク質としてミオグロビン(Mb)を使用して、凍結ビーズを調製するために、ハイスループットカスタム液体ハンドラー(Beckman−Coulter,Brea,CaliforniaからのBiomek(登録商標)FX)を使用した。Mbビーズは、14%トレハロース、7%HPMC中に2mg/mLの濃度で調製した。次いで、凍結ビーズを、−50℃の予め冷却した棚に移し、ビーズを以下に挙げる手順に従って乾燥させた;
a.追加の凍結:−50℃、保持時間30分;−50℃のコンデンサー温度および真空30mTorr;
b.乾燥:
(i)段階1:ランプ時間0分で−50℃、そして30mTorrの圧力で120分の保持時間。
(iii)段階3:30分のランプ時間で30℃、そして30mTorrの圧力で300分の保持時間。
ノズル径:0.5mm
気流:0.15〜0.20bar
噴霧速度:1.5〜2.0g/分
製品温度:22〜26℃
噴霧圧力:0.5〜0.6bar
バッチ運転中のSolidLab2に対する加工パラメータ(125g〜250g)
流入空気湿度:6g/kg(静電気を減少させるための運転開始時)から一連の運転に対して1g/kg
微小気候:0.1bar
ノズル径:1.0mm
気流:65〜100cfm
噴霧速度:工程の開始時に5〜15g/分/gun
製品温度:20〜25℃
噴霧圧力:0.5〜0.6bar
コーティング重量増加およびタンパク質回収の評価
特定の時間間隔でコーティング工程を停止させ、20個のビーズの重量を測定して、非コーティングリオスフェア(lyosphere)と比較して、コーティング工程中の実際の重量増加を決定することによって、コーティング重量増加を判定した。目標の重量増加が達成されたか否かに応じて、さらなるコーティングを継続するかまたは中止した。コーティング溶液の噴霧を停止させた後、続いてリオスフェア(lyosphere)をコーティング後1〜2分間乾燥させた。あるいは、より大きなバッチでは、リオスフェア(lyosphere)上に噴霧される固形物の理論量に基づいて重量増加を決定し、予め決定された重量増加のために必要な量のコーティング溶液を噴霧した後にコーティングを停止した。噴霧終了時に、Aerosil(ヒュームドシリカ)を10%w/wで水に添加し、保管中の粘着を回避するためにペレット上に噴霧してもよかった。
ビーズは、人工胃液(SGF、pH1.8)および人工空腹時小腸液(FASSIF、最終pH6.5)中での溶解の間、続いて人工結腸液(SCoF、最終pH7.2)中での溶解中の、ビーズの保全性についても試験した。具体的には、実験設定には、100mLのパドル付き溶解容器を用いた多段階溶解試験が含まれた。簡潔に述べると、40個のリオスフェア(lyosphere)ビーズをシンカー(sinker)に入れ、30mLのSGFに浸漬し、続いて10mLのFaSSIF液を添加して、SGFおよびFaSSIF中でそれぞれ最長で1時間および2時間、リオスフェア(lyosphere)溶解を測定した。最後に、10mLのSCoF(人工結腸液)を溶解容器中の既存の液体に添加し、それにより最終pHを7.2とし、SCoF中のMb放出を2時間まで評価した。各流体の添加後、1cmの経路長の石英キュベットを用いてUV−Vis吸光度を集めた。結果から、重量増加がより大きいと(52%の重量増加、図2)、SGFおよびFASSIF液の添加後でさえもビーズの保全性が維持され、SCoFの添加時にのみ相当量の活性物質(Mb)が放出されたことが示唆される(>80%、図2)。コーティングビーズとは対照的に、非コーティングMbビーズはSGFの添加時に瞬間的に溶解し、経時的に溶液から析出したことに注目されたい。
Mbは生体系における酵素ではないが、過酸化水素の存在下で、o−メトキシフェノール(グアヤコール)などの多数の基質を酸化するMbの能力が文献で知られている。グアヤコールの酸化の結果、470nm前後の吸光度最大を有する有色生成物が生じ、リアルタイムでMb活性を監視するための好都合な手段がもたらされる(図3A)。470nmでの吸光度を監視することによって、非コーティングビーズおよびコーティングビーズ(それぞれ34%および52%の重量増加)におけるMb活性を追跡した(図3B)。これらのアッセイは、経時的な生成物形成の急速な増加を示した。個々の濃度とともに非コーティングMbおよびコーティングMbに対する初速度(最初の60のデータ点を使用して測定した場合)を表1で示す。初期酵素速度は、2.79x10−3/s(非コーティングMbの場合)からコーティングビーズの場合の3.23〜3.33x10−3/sへと明らかな上昇を示し、このことから、Mbコーティングビーズにおいてヘムの機能性が維持されていることが示された。この結果からコーティング後の酵素活性の上昇が示唆されるものの、その上昇は小さく、おそらくアッセイの変動性の範囲内であった。アッセイの変動性(表1)は、非コーティングビーズの場合約5%であり、コーティングビーズの場合約9%であった。ポリマーが吸光度ベースラインを妨害する可能性もある。それにもかかわらず、活性データ(図3Bおよび表1)とともに溶解試験(図2)から、コーティング工程が、人工胃液および人工小腸液の溶解中にビーズの保全性を保護するだけでなく、Mbの機能性も保つことが示唆される。
抗胸腺間質性リンパ球新生因子(TSLP)mAbを含有する腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)の調製、溶解挙動
この実施例は、抗体に適用される場合の本発明の工程を示す。この実施例において、抗TSLP mAbをモデル抗体とした。抗TSLP抗体の説明は、米国特許第8,637,019号明細書で見出され得る。抗TSLP抗体の重鎖(配列番号1)および軽鎖(配列番号2)の配列は配列表で示す。
上記のように、高スループットカスタム液体ハンドラー(Biomek(登録商標)FX)を用いて、10mg/mLの抗TSLP mAbからなるモデル抗体処方物の凍結50μL活性ビーズを調製した。具体的には、この処方物は、14%トレハロース、7%HPMC、1.50%スクロース、2.13mMヒスチジン、0.004%PS−80中の10mg/mL抗TSLP mAbからなっていた。次いで、凍結ビーズを予め冷却した−50℃の棚に移し、下記で挙げる条件を使用してビーズを乾燥させた:
a.追加の凍結:−50℃の棚;−50℃のコンデンサー温度および真空30mTorr;
b.乾燥:
(i)段階1:−50℃、30mTorrの圧力で30分間保持
(ii)段階2:0.4℃/分の速度で15℃まで上昇させ、そして30mTorrの圧力で1440分間保持
(iii)段階3:0.2℃/分のランプ速度で30℃まで上昇させ、そして30mTorrの圧力で300分間の保持時間。
ノズル径:0.5mm
気流:0.15〜0.20bar
噴霧速度:1.5〜2.0g/分
製品温度:EUDRAGIT FS30D(100%)の場合21〜25℃、EUDRAGIT FD30D/L30Dの場合25〜30℃
噴霧圧力:0.5〜0.7bar
コーティング重量増加の評価
特定の時間間隔でコーティング工程を停止させ、n=20個のビーズの重量を測定して、非コーティングリオスフェア(lyosphere)と比較して、コーティング工程中の実際の重量増加を決定することによって、コーティング重量増加を判定した。目標の重量増加が達成されたか否かに応じて、さらなるコーティングを継続した。この測定値もまた、コーティング溶液中の固形分含量に基づいてビーズ上に噴霧されたコーティング溶液の量に基づいて得られた理論値と比較した。コーティング溶液の噴霧を停止させた後、続いてリオスフェア(lyosphere)をコーティング後約2〜4分間、流動床で乾燥させた。コーティングリオスフェア(lyosphere)(L/SコーティングWG1)の1バッチは96%の重量増加でリオスフェア(lyosphere)を有し、一方で他方(SコーティングWG4)は100%重量増加でリオスフェア(lyosphere)をコーティングされた。
リオスフェア(lyosphere)の溶解特性を決定するための方法の簡単な説明を以下に提供する。具体的には、実験設定には、100mLのパドル付き溶解容器を用いた多段階溶解試験が含まれた。簡潔に述べると、10単位のリオスフェア(lyosphere)をシンカー(sinker)に入れ、30mLのSGFに浸漬し、続いて10mLのFaSSIF液を添加してSGFおよびFaSSIF中でそれぞれ最長で1時間および2時間リオスフェア(lyosphere)溶解を測定した。最後に、10mLのSCoFを溶解容器中の既存の培地に添加し、それにより最終pHが7.2になった。SCoFにおける薬物放出を24時間まで評価した。
コーティング後に、45.8%の重量増加があった10mg/mLビーズに対して、UV−Vis分光法を用いてタンパク質濃度について特徴を評価し、円二色性(CD)を用いて二次構造について特徴を評価した。比較のために、凍結液体ビーズおよび非コーティングビーズの特徴も評価した。
抗ヒトプログラム死受容体(抗hPD−1)mABを含有する腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)の調製および溶解挙動
この実施例は、抗体に適用される場合の本発明の工程を示す。この実施例において、抗hPD−1 mAbをモデル抗体とした。抗hPD−1 mAbの説明は、その開示が本明細書中で完全に記載されているように、参照により本明細書によって組み込まれる、米国特許第8,354,509号明細書で見出し得る。
上記のように、高スループットカスタム液体ハンドラー(Biomek(登録商標)FX)を用いて、それぞれ5mg/mLおよび10mg/mLの抗hPD−1 mAbおよび抗hPD−1 mAbからなるモデル抗体処方物の凍結50μL活性ビーズを調製した。具体的には、この処方物は、14%トレハロース、7%HPMC、1.4%スクロース、2mMヒスチジン、0.004%PS−80中の5mg/mL 抗hPD−1 mAb、または、14%トレハロース、7%HPMC、1.4%スクロース、2mMヒスチジン、0.004%PS−80中の10mg/mLの抗hPD−1 mAbからなっていた。次いで、凍結ビーズを予め冷却した−50℃の棚に移し、下記で挙げる条件を使用してビーズを乾燥させた:
a.追加の凍結:−50℃の棚;−50℃のコンデンサー温度および真空30mTorr;
b.乾燥:
(i)段階1:−50℃、30mTorrの圧力で30分間保持
(ii)段階2:0.4℃/分のランプ速度で15℃、そして、30mTorrの圧力で1440分間の保持時間
(iii)段階3:0.2℃/分のランプ速度で30℃、そして、30mTorrの圧力で300分間の保持時間。
ノズル径:0.5mm
気流:0.15〜0.25bar
噴霧速度:1.5〜2.0g/分
製品温度:EUDRAGIT FD30D/L30Dの場合25〜30℃
噴霧圧:0.5〜0.75bar
コーティング重量増加の評価
特定の時間間隔でコーティング工程を停止させ、20個のビーズの重量を測定して、非コーティングリオスフェア(lyosphere)と比較して、コーティング工程中の実際の重量増加を決定することによって、コーティング重量増加を判定した。目標の重量増加が達成されたか否かに応じて、さらなるコーティングを適用した。この測定値もまた、コーティング溶液中の固形分含量に基づいてビーズ上に噴霧されたコーティング溶液の理論的な量と比較した。コーティング溶液の噴霧を停止させた後、続いてリオスフェア(lyosphere)をコーティング後約2〜4分間、流動床で乾燥させた。コーティングリオスフェア(lyosphere)は、61.4%の重量増加があった。
ビーズの保全性およびリオスフェア(lyosphere)溶解の評価
図6は、溶出時間の関数として監視した場合の、EUDRAGIT L30D−55/FS30D(図中のL/SコーティングWG2)によるポリマーコーティングリオスフェア(lyosphere)に対する、抗hPD1 mAbの280nmでのベースライン補正吸光度のプロットである。最初に、10個のビーズ(5mg/mLの抗hPD1 mAbとともにそれぞれ100μL)を30mLの人工胃液(SGF、pH1.8)中で溶解させ、1時間混合した後に吸光度スペクトルを回収した。FASSIF液(10mL)を溶解装置に添加し、撹拌を2時間継続した。その後、SCoF(10mL)を溶解装置に添加し、吸光度を30分間隔で次の2時間監視し、その後24時間の時点で最後の試料採取を行った。
コーティング後に、10mg/mLの抗hPD−1 mAbビーズに対して、UV−Vis分光法を用いてタンパク質濃度について特徴を評価し、円二色性(CD)を用いて二次構造について特徴を評価した。比較のために、凍結液体ビーズおよび非コーティングビーズの特徴も評価した。
Claims (39)
- 治療剤を含む腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)を調製するための工程であって、
a)前記治療剤を含むリオスフェア(lyosphere)を提供し;
b)前記リオスフェア(lyosphere)を腸溶性ポリマーコーティング組成物でコーティングし;そして
c)前記腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)を単離することを含む工程であって、
ここで、段階a)での前記リオスフェア(lyosphere)が、
水性媒体中で、前記治療剤、糖および結合ゲル形成剤を混合して、水性媒体混合物を形成させ;
前記水性媒体混合物を単位体積に分け;
前記単位体積を凍結させて、単位形態を形成させ;そして
前記単位形態から水を分離させて、前記リオスフェア(lyosphere)を生じさせること
により調製される、前記工程。 - 段階b)において、前記腸溶性ポリマーコーティング組成物が、アクリル酸またはメタクリル酸コポリマー、カルボン酸含有セルロース系ポリマー、カルボン酸含有ポリ酢酸ビニルコポリマーまたはセラックから選択されるアニオン性ポリマーを含む、請求項1に記載の工程。
- 前記アクリル酸またはメタクリル酸コポリマーが、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:1、ポリ(メタクリル酸、メタクリル酸メチル)1:2、ポリ(メタクリル酸、アクリル酸エチル)1:1;またはポリ(アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸)7:3:1であり、
前記カルボン酸含有セルロース系ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート(CAP)、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートであり;そして
前記カルボン酸含有ポリ酢酸ビニルコポリマーが、ポリビニルアセテートフタレートである、
請求項2に記載の工程。 - 段階b)が、前記リオスフェア(lyosphere)に対して前記腸溶性ポリマーコーティング組成物での噴霧または浸漬コーティングを行うことを含む、請求項1に記載の工程。
- 前記コーティング段階b)が、前記リオスフェア(lyosphere)に対して前記腸溶性ポリマーコーティング組成物での噴霧コーティングを行うことを含む、請求項4に記載の工程。
- 前記噴霧コーティングが、ボトムスプレーコーティング、タンジェンシャルスプレーコーティングまたはパンコーティングである、請求項5に記載の工程。
- 前記腸溶性ポリマーコーティング組成物が、水性媒体中で分散される、請求項6に記載の工程。
- 前記コーティングおよび単離工程の結果、少なくとも10wt.%の重量増加を有する腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)が生じる、請求項1に記載の工程。
- 前記腸溶性ポリマーコーティング組成物が、可塑剤、粘着防止剤(detackifier)または界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の工程。
- 前記分離することが、伝導または放射が主要な乾燥下で前記単位形態を乾燥させて前記リオスフェア(lyosphere)を生じさせることを含む、請求項1に記載の工程。
- 前記分ける、凍結および分離段階が、
固形要素の予め冷却した平坦面上で前記水性媒体混合物を単位体積に分けて、前記単位形態を形成させ;
前記平坦面から前記単位形態を取り除き;そして
伝導または放射が主要な乾燥下で前記単位形態を乾燥させて、前記リオスフェア(lyosphere)を生じさせること
を含む、請求項1に記載の工程。 - 前記分離することが、真空下で前記単位形態を乾燥させて前記リオスフェア(lyosphere)を生じさせることを含む、請求項1に記載の工程。
- 前記分ける、凍結および分離段階が、
固形要素の空洞に前記水性媒体混合物を充填し;
空洞壁を通じて前記水性媒体混合物から熱を伝導により抽出することによって、前記空洞中に存在させながら前記水性媒体混合物を凍結させて、前記単位形態を形成させ;
前記空洞から前記単位形態を取り除き;そして
真空下で前記単位形態を乾燥させて、前記リオスフェア(lyosphere)を得る
ことを含む、請求項1に記載の工程。 - 前記結合ゲル形成剤が、セルロース系ポリマー、ポリビニルピロリドン、デンプン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ワックス、天然ゴム、合成ゴムまたはこれらの組み合わせである、請求項1に記載の工程。
- 前記の結合ゲル形成剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロースまたはこれらの組み合わせから選択されるセルロース系ポリマーである、請求項14に記載の工程。
- 前記結合ゲル形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項15に記載の工程。
- 前記結合ゲル形成剤が、2〜40%w/vの前記水性媒体混合物を含む、請求項1に記載の工程。
- 前記糖が、トレハロース、スクロース、グルコース、ガラクトース、マルトース、ラクトース、ラフィノース、フルクトース、サッカロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたはこれらの組み合わせである、請求項1に記載工程。
- 前記糖がトレハロースである、請求項18に記載の工程。
- 前記糖が、トレハロースおよびマンニトールの組み合わせである、請求項18に記載の工程。
- 前記水性媒体混合物が少なくとも8%w/vの糖を含む、請求項18に記載の工程。
- 前記糖がトレハロースであり、前記結合ゲル形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1に記載の工程。
- トレハロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの比が10:1〜1:5である、請求項22に記載の工程。
- 前記水性媒体混合物がゼラチン非存在下で混合される、請求項1に記載の工程。
- 治療剤、および、リオスフェア(lyosphere)上でコーティングされる腸溶性ポリマーを含む前記リオスフェア(lyosphere)を含有する製剤であって、有効量の前記治療剤を含み、
前記リオスフェア(lyosphere)が、糖および結合ゲル形成剤を含む、製剤。 - 前記腸溶性ポリマーコーティングの非存在下でのリオスフェア(lyosphere)の全重量に対して、
前記糖が前記リオスフェア(lyosphere)の20〜90%w/wであり、
前記結合ゲル形成剤が前記リオスフェア(lyosphere)の10〜80%w/wである、
請求項25に記載の製剤。 - 治療剤および第1の腸溶性コーティングを含有する第1のリオスフェア(lyosphere)と;
前記治療剤および第2の腸溶性コーティングを含有する第2のリオスフェア(lyosphere)と、
を含む製剤であって、
該製剤は、第1の治療剤および第1の腸溶性コーティングを含有する第1のリオスフェア(lyosphere)と;
第2の治療剤および第2の腸溶性コーティングを含有する第2のリオスフェア(lyosphere)と、を含み、
前記第1のリオスフェア(lyosphere)が、第1の糖および第1の結合ゲル形成剤をさらに含み;
前記第2のリオスフェア(lyosphere)が、第2の糖および第2の結合ゲル形成剤をさらに含み;そして
以下の条件:
前記第1の糖および前記第2の糖が異なること;または
前記第1の結合ゲル形成剤および第2の結合ゲル形成剤が異なること
のうち少なくとも1つが適用される、前記製剤。 - 前記第1および第2の腸溶性コーティングが、同じ腸溶性ポリマーを含む、請求項27に記載の製剤。
- 前記第2の腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)が、前記第1の腸溶性コーティングリオスフェア(lyosphere)よりも10〜200重量%多くの腸溶性コーティングを含有する、請求項28に記載の製剤。
- 前記第2の腸溶性コーティングが、前記第1の腸溶性コーティングよりも高いpHで可溶性である、請求項27に記載の製剤。
- 前記第2の腸溶性コーティングが、6.8以上のpHで可溶性であり、前記第1の腸溶性コーティングが5を上回るpHで可溶性である、請求項30に記載の製剤。
- pH非依存性ポリマーコーティングでコーティングされる治療剤を含むコーティングリオスフェア(lyosphere)と;
前記pH非依存性ポリマーコーティングを覆う腸溶性ポリマーコーティングと、を含む、請求項25に記載の製剤。 - 製剤が、カプセル剤、錠剤またはサシェ剤である、請求項25〜32の何れか1項に記載の製剤。
- 請求項25に記載の製剤を含む、疾患または障害を処置するための医薬組成物であって、前記リオスフェア(lyosphere)が、それを必要とする対象への腸溶性コーティングを含有する、医薬組成物。
- 処置される疾患または障害が、小腸または大腸に影響を及ぼす疾患または障害である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 処置される疾患または障害が、炎症性腸疾患またはC.ディフィシル(C.difficile)感染である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 請求項25に記載の製剤を含む、対象において空腸、回腸、回腸−盲腸接合部、結腸またはこれらの組み合わせに治療剤を送達させるための医薬組成物であって、前記リオスフェア(lyosphere)が前記対象への腸溶性コーティングを含有する、医薬組成物。
- 請求項34〜37の何れか1項に記載の医薬組成物であって、前記治療剤が、ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、リポペプチド、糖タンパク質、融合タンパク質、タンパク質複合体、サイトカイン、酵素、抗体、オリゴヌクレオチド、ワクチンベクター、小分子、生ウイルス、不活化ウイルス、ウイルス様粒子、ウイルスタンパク質サブユニット、アジュバント、マイクロバイオーム、プレバイオティクス、プロバイオティクスまたはエクトバイオティクス(ectobiotic)である、医薬組成物。
- 前記治療剤の分子量が900ダルトンを超える、請求項38に記載の医薬組成物。
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