JP6851981B2 - マイクロリアクター中での連続的なウイルス不活化方法 - Google Patents
マイクロリアクター中での連続的なウイルス不活化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6851981B2 JP6851981B2 JP2017556546A JP2017556546A JP6851981B2 JP 6851981 B2 JP6851981 B2 JP 6851981B2 JP 2017556546 A JP2017556546 A JP 2017556546A JP 2017556546 A JP2017556546 A JP 2017556546A JP 6851981 B2 JP6851981 B2 JP 6851981B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- product stream
- virus
- continuous
- reactor
- virus inactivation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 45
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 2
- 238000011437 continuous method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000011143 downstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 2
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012444 downstream purification process Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0029—Radiation
- A61L2/0035—Gamma radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0094—Gaseous substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/04—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/08—Radiation
- A61L2/10—Ultraviolet radiation
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
- A61L2202/20—Targets to be treated
- A61L2202/21—Pharmaceuticals, e.g. medicaments, artificial body parts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、拘留時間セグメント中で連続的にウイルスを不活化する方法に関する。
バイオ医薬品の製造プロセスは、ウイルス減少のために種々の直交する工程を必要とする。（被覆）ウイルスを不活性化するため頻繁に用いられる方法は、酸性媒体との接触である。
バッチ式での低ｐＨにおけるウイルス不活化が知られており、活性成分のバイオ医薬品製造で頻繁に採用されている（Sofer 2003, Virus Inactivation in the 1990s - and into the 21st Century. Part 4. BioPharm International）。ここでは、不活化する物質および潜在的に活性ウイルスを含有する液体を、適切な容器の中へ導入し、酸性溶液によってｐＨ４以下に調整し、もし必要であれば均質化し、そして必要な時間静置する。ウイルスの不活化は、生成物に依存する規定の時間およびプロセスに依存する規定の時間の、ウイルスと酸性溶液との接触によって起こる。これにより、バッグの全内容物は実質的に同じ滞留時間の不活化を受け、結果的に、同様に、容器内の各液性成分において達成されるウイルス減少は実質的に同一となる。
バイオ医薬品および生物由来物質、特に医薬品抗体の製造プロセスが、連続的な動作モードで実行されるのであれば、必要とする保持時間（＝滞留時間）はウイルス不活化が成り立つようでなければならない。
本特許出願において、連続的なウイルス不活化とは、ウイルス不活化モジュールへの供給流の供給およびウイルス不活化モジュールからの製品流の除去を、絶え間なく進行することを意味する。
連続的なウイルス不活性化を実行する可能性としては、ＵＶ−Ｃ光の照射が挙げられる。国際公開第２００２０３８１９１号、欧州特許第１３３９６４３号明細書、欧州特許第１４６４３４２号明細書、欧州特許出願公開第１９１４２０２号明細書、および欧州特許出願公開第１９１６２２４号明細書には、螺旋状の滞留ループの使用が記載されており、これらにおいては、不活化される物質へＵＶ−Ｃ光を照射し、ウイルスの存在を連続的に不活化する。流体が螺旋状に巻いた管内を流れる際、遠心力が流体に働く。これらの遠心力が２次的な流れ（Ｄｅａｎ渦と称される）を生み出し、これが、半径方向の貫流に改善をもたらし、さらに、不活化される物質がより均一に照射されることになる。上記出典で使用される螺旋構造は、螺旋軸の方向変化が無いまっすぐな螺旋状コイルである。低ｐＨにおける連続的なウイルス不活化の使用に関して、滞留時間分布は層流が発生する直管の場合よりは狭くなり得るが、依然として広過ぎるため、ＵＶ‐Ｃ照射で使用されるようなまっすぐな螺旋構造の使用は実用的ではない。滞留時間分布がなお比較的広いため、この形状にはｐＨウイルス不活化のため大型のプラントがさらに必要となる。
層流が生じる管においては、放物状の速度分布が形成され、その結果として、広範な滞留時間分布が生じる（図１）。管内の流れの中心における最大速度は平均速度の２倍であるが、管壁における速度がゼロ（固着状態）であるため、こうした場合、非常に広範な滞留時間分布が生じる。このようにして得られる滞留時間は、平均滞留時間の半分（管の中央における流れの速い液体要素のため）から、無限に長い滞留時間（壁の近くの固着している液体要素のため）までである。第１に、ウイルスの効率的な不活化には最小の滞留時間が必要であり、しかしながら、第２に、低ｐＨでの長い滞留時間は製品（例えばタンパク質）を損傷させ得ることから、連続的な作動においては狭い滞留時間分布の達成が不可欠である。この場合、層流状態から、均一な滞留時間を有する乱流状の栓流への変化は、許容可能な代案ではない。乱流は速い流速を必要とする。低ｐＨでのウイルス不活化のため通例の長い滞留時間（例えば、６０〜１２０分間）を達成する場合、不都合なほど巨大なプラントが形成され、またこのプラントは高圧力損失を伴う。
国際公開第１９９８／０２２３７号には、液体反応混合物から沈殿した製品のために連続して作動させた管状反応器における放物状の速度分布の問題の、分割する方法（分割流法（Segmented Flow Processes））の応用による解法が記載されており、この解法では、反応混合物の離散量は反応混合物とは混合しない分離液の離散量と区別される。ここでの管状反応器内の反応混合物の滞留時間は沈殿に充分である。単一の製品が各流量に対して得られるような方法で、離散量は栓流条件の下で生成され、各量に対して反応条件は実質的に同一である。
Tuercke et al.は、例えば、多層乳剤およびナノ粒子ならびに重合作用といった、微粒子製品の有機合成および生産のための連続運転における、微細構造反応器中での、液体／液体または液体／気体の分割伝導について記述している（Organic Process Research & Development 2009, 13, 1007-1013）。分節段階による方法もまた、Fraunhofer Institute for Chemical Technology ICTによって、分離基細胞に対して使用された。分節段階の技術は、加えて、Baychromat（登録商標）Systemにおける試料輸送でサンプリングおよび分析のために使用されている（米国特許出願公開第２００９／０１７８４９５号明細書）。
長い滞留時間および狭い滞留時間分布を同時に必要とする方法（例えば、低ｐＨにおけるウイルス不活化など）への、栓流条件または分割流の適用可能性は、試験も言及もされていない。
先行技術より、本目的は、特に低ｐＨでの連続的なウイルス不活化のための連続流が生じる滞留時間セグメントにおいて、狭い滞留時間分布で必要な滞留時間の達成を可能にする、新規の簡便かつ安価な溶液を提供することであった。
本発明は、この目的を、０．０１ｍｍから６ｍｍ、好ましくは０．５ｍｍから３ｍｍの低水力直径（low hydraulic diameter）を有する反応器１中で不活化される製品流（product stream）の連続的なウイルス不活化方法であって、以下のステップ：
ａ）不活化する製品流の供給、
ｂ）ウイルス不活性化条件を設定すること、
ｃ）製品流と混合しない分離剤を製品流に導入して、分離剤を分割（segment）すること、
ｄ）反応器１により成形した滞留セグメント中においてウイルス不活化条件下でステップｃ）により分割された製品流の供給および通過、
ｅ）滞留セグメントからの流出、
ｆ）好ましくは連続的な分離剤の分離、
を含む方法により達成する。
ａ）不活化する製品流の供給、
ｂ）ウイルス不活性化条件を設定すること、
ｃ）製品流と混合しない分離剤を製品流に導入して、分離剤を分割（segment）すること、
ｄ）反応器１により成形した滞留セグメント中においてウイルス不活化条件下でステップｃ）により分割された製品流の供給および通過、
ｅ）滞留セグメントからの流出、
ｆ）好ましくは連続的な分離剤の分離、
を含む方法により達成する。
好ましくは反応器、および製品流と接触して製品流を分割するためのモジュールの要素もまた、滅菌可能であり、好ましくは加圧滅菌、ガンマ線照射可能、または低細菌数もしくは無菌運用すら可能にするエチレンオキサイド（ＥＴＯ）ガスで処理可能である。
好ましくは、反応器は管状反応器である。特に好ましくは、使い捨て可能な物質（例えば、可とう管）で作られた管状反応器が使用され、この反応器は掃除を省くことができるよう、使用後は廃棄される。この特性のため、相対的な品質要求（例えば、医療用の品質（ＵＳＰ Ｃｌａｓｓ ＶＩ））に適っている可とう管が、好ましくは使用される。例えば、管状反応器はシリコーンでできた可とう管である。例として、Saint-Gobain Performance Plasticsから販売されている、Pharmed（登録商標）-BPT（シリコーン可とう管）、C-Flex-374（登録商標）（熱可塑性可とう管）、またはSanipure（登録商標）といった可とう管を挙げることができるが、これによって本発明が限定されることはない。テストプラントでは、内径が１．６の市販の可とう管であるSaniPure（登録商標）を使用した。
反応器の全長における幾何学的形状は、直線状、コイル状、または曲線状のように、所望の通りにしてよい。ただし、折れてはならない。管状反応器の省スペース配置が好ましい。典型的に、管状反応器は支持構造物によって支持される。例えば、管状反応器はスタンド上下のフレームに巻きつけられる。このフレームは円形または矩形であってもよい。また、１つ以上のカラムに巻きついた螺旋状コイルであってもよい。この場合、ＵＶ不活化のために、カラムがＵＶランプを備えていてもよく、管状反応器がＵＶに透明であってもよい。さらに、管状反応器の支持構造物を加熱することによる熱ウイルス不活化条件を確立してもよい。熱失活のために、コイル状構造物はまた、急な温度変化を引き起こすように水層の中へ導入してもよい。
あるいは、管状反応器は上下に積み重ねられた１枚以上のプレート（特に、プラスチックプレート）によって形成されたものを使用してもよい。ここで、プレートには入口および出口を備える溝が組み込まれている。このプレート反応器が複数のプレートを含んでなる場合、中心プレートの入口および出口は、所望の長さの連続した溝が堆積によって形成されることで位置づけられる。また、溝の全長における幾何学的形状は、直線状、コイル状、または曲線状のように、所望の通りにしてよい。
反応器１の横断面は、典型的には円形または卵形であるが、矩形でもよい。
工程（ａ）において、液状の製品流は、不活化される可能性のある製品とウイルスとの両方を含有可能に提供される。
工程（ｂ）に対して可能であるウイルス不活化条件として、低ｐＨ（およそ４以下）、界面活性剤、ＵＶ、または熱処理が引用される。
好ましくは、工程（ｂ）において、製品流のｐＨは４以下の値に設定される。ただし、不活化される物質のｐＨは必要とされる値を有していない。製品流のｐＨは通常、不活化のため装置内に流入する前にセンサで測定する（図８）。普通、このｐＨセンサは制御タスクを有しない。ｐＨ信号の記録は単にプロセス監視のためだけに用いる。不活化する溶液のｐＨ値の４以下への調整は、例えば、ＨＣｌ溶液によって起こすことができる。典型的に、溶液は装置の試運転段階で不活化のため加えられる。工程（ｅ）または（ｆ）の後、ｐＨは通常４より大きい値へと、塩基（例えば、水酸化ナトリウム溶液ＮａＯＨ）を用いてウイルス不活化を終了させるため調整される。中和は回分操作または連続製造法で実施することができるため、回分法または連続法に組み込まれる。
本発明に基づく方法においては、分離剤として、製品流と混合しない相を用いる。水性の製品流における製品流および難溶解性に対するそれらの反応慣性のため、好ましくは、分離剤は、油、または気体（例えば、空気、ＣＯ２、または窒素など）、好ましくは気体、特に好ましくは窒素である。
工程（ｃ）における分離剤の導入および製品流の分割のために、反応器は典型的に、取り入れ口４に加え、分離剤用の通常はＴピースの形をした取り入れ口６を備える。この取り入れ口６には、パルスを分離剤（付属の圧力管またはポンプのいずれかを備える、作動した開弁）を導入するための機関が接続される（図３）。分割は、例えば、パルス繰り返し数が１分間に０．１〜２００回であるポンプを用いて行う。
通常、反応器の水流は１〜１０００Ｌ／分の体積流量、好ましくは１０〜１００ｍＬ／分の体積流量で流れる。
パルス導入の代替手段として、分離剤は膜を解して連続的に供給されてもよい。本実施形態において、疎水性の壁を備える１以上の中空繊維を含んでなる製品流を分割するモジュールが使用される。中空繊維を通じて分離剤は製品流へと導入される。また、親水性の壁を備える中空繊維モジュールを採用することもでき、中空繊維の管腔において、分離剤は連続的に運ばれ、製品流の壁を通じて導入される。この第２の実施形態は、中空繊維の細孔が製品に対して透過性であることを想定している。一般的に、膜分割の使用は、ウイルス不活化条件が膜に必要とされる特性を損なわないことを想定している。したがって、界面活性剤を使用する場合はＴピースを採用することが好ましい。
分離剤（例えば、ＣＯ２）の薬液導入もまた可能であり、特に、ウイルス不活化条件がｐＨ変化に耐用性を示す場合に可能である。
このような生産流の分割により通常、０．１〜１００ｍＬの生産流量が、２つの生産流量間の０．１ｍＬ〜１０ｍＬの流量分割によって形成される。
通常、セグメント（特に、分離剤セグメント）の最小長は、反応器の内径の３倍である。適切なセグメントの最大長は、滞留セグメントの５分の１である。
反応器中の毛管作用および表面張力のため、１つの相の２つのセグメントがその他の相のセグメントにより分離されることによって、相の分割が維持される。結果として、相の２つのセグメント間の逆混合が最小化され、全システムの滞留時間分布が大きく狭められる。
個々に運ばれた生産流セグメント（＝生産流量）は、常に完全に空にされ、また互いに最小限混合される、小さな不活化として見なすことができる。
通常、工程（ｄ）における生産流は、流速０．１〜１０００ｍＬ／分、好ましくは流速１〜１００ｍＬ／分、特に好ましくは流速１０〜１００ｍＬ／分で反応器へと、普通ならポンプを用いて供給され、そして輸送される。この工程において、ウイルス不活化条件（特に、酸性溶液）と存在するあらゆるウイルスとの所望の接触時間（＝滞留時間）が発生する。滞留時間は、製品を大きく損傷することなくウイルスを不活化するには十分に長い時間である。通常、滞留時間は連続法に切り替わる前にバッチ法で実験的に決定され、普通はｐＨ感受性製品対する３０分〜感受性が低製品に対する１０時間の幅である。必要とされる滞留時間および最大滞留時間は製品に依存する。下流精製工程に対する所要量を可能な限り低く抑えるため製品が最小限損傷を受けることにより、最大滞留時間は通常、最適化される。
本発明による方法に関する設計パラメータとして、以下が対応して挙げられる：
・反応器の管内径ｄi
・管長Ｌ（各々の応用事例で必要とされる滞留時間が対応するため、管長Ｌおよび管の内径は全プラント／プラントの寸法に適応する）
・所望の体積流量、製品流量、分離剤の量、およびパルス繰り返し数。
・反応器の管内径ｄi
・管長Ｌ（各々の応用事例で必要とされる滞留時間が対応するため、管長Ｌおよび管の内径は全プラント／プラントの寸法に適応する）
・所望の体積流量、製品流量、分離剤の量、およびパルス繰り返し数。
分離剤は通常、重力、遠心力によって動作する分離器、または膜特性によって連続的に分離される。
気体を分離剤として使用する場合、体積流は通常、連続的に脱気される。この目的のためには、気泡抜き、ガス抜き弁、または好ましくは膜脱気モジュールを使用することができる。
製造工程でｐＨ値の１回以上の調整が必要とされる場合、ウイルス不活化用装置は普通、ｐＨを調節するユニットへ接続される。通常、製品流のｐＨ値を４以下へと調節するための不活化の上流と、さらに製品流を中和するための不活化の下流との、２つのＰｈ調節用ユニットが使用される。
ウイルス不活性化用デバイスが連続的な製造プロセスに組み込まれる場合、製品流が再循環ループを流れる１つ以上のｐＨ調節用ユニットが好ましい。図８はウイルス不活性化およびその後の中和を例として描写しているが、これに限定されるものではない。Ｍ０５０３は製品流を、ウイルス不活化後、ｐＨ値が４以上に調節されるバッグＢ０５０２内に輸送する。再循環ポンプＭ０５０４はバッグＢ０５０２の内容物を、ｐＨセンサｐＨ０５０２が製品流のｐＨ値を測定する再循環ループを通じて輸送する。センサｐＨ０５０２の下流では、ｐＨ調節用の調節剤が加えられることでｐＨは管理される。これはＭ０５０５用の回転の速度の初期設定によって進行される。
本発明による方法において、不活化される製品流は通常、バイオリアクターまたはバイオリアクターから得られる溶液であり、特にタンパク質またはペプチド溶液（例えば、抗体溶液など）である。
先行技術における従来法であるバッチ式でのウイルス不活化と比較すると、本発明による連続的なウイルス不活化の技術的優位性は、その能力において、「下流処理（downstream processing）」とも称される連続的な精査プロセスへ、処理手順を変更する必要なく組み込まれる。この場合、バッチ式から継続式への変更および再度の変更はないが、下流処理全体、または随意に、製造プロセス全体（上流および下流）は連続的に実行することができる。また、連続的なウイルス不活化は、別のバッチ式精査プロセスの連続的なサブステップとより容易に組み合わせることができる。
好ましい実施形態を包含する本発明は、以下に図と実施例とを組み合わせて解説するが、これらに限定されるものではない。実施形態は所望の通りに併用することができる。ただし、その反対は文脈から明確に生じない。
使用される引用符は以下の通りである：
１＝曲線状の、および／または螺旋状に巻かれた管または可とう管
２＝４５°〜１８０°の角度であるコイル軸ｈの方向反転および／または屈曲２
３＝フレーム
４＝入口
５＝出口
６＝保持スタンド
７＝脚部
８＝製品流線
使用される引用符は以下の通りである：
１＝曲線状の、および／または螺旋状に巻かれた管または可とう管
２＝４５°〜１８０°の角度であるコイル軸ｈの方向反転および／または屈曲２
３＝フレーム
４＝入口
５＝出口
６＝保持スタンド
７＝脚部
８＝製品流線
実施例１：
実験的研究として、内径１．６ｍｍの可とう管を選択した。管状反応器を、以下の寸法であるフレームに巻きつけた：フレーム直径６３ｍｍ；フレームの外縁長１９５ｍｍ。フレームは図５に従って製作し、図６に従ってスタンド状に据え付けた。
実験的研究として、内径１．６ｍｍの可とう管を選択した。管状反応器を、以下の寸法であるフレームに巻きつけた：フレーム直径６３ｍｍ；フレームの外縁長１９５ｍｍ。フレームは図５に従って製作し、図６に従ってスタンド状に据え付けた。
各々の場合において、最小限の分離を有する１１個のコイルをアーム毎に実施した。フレーム毎に使用した可とう管の長さはフレーム直径に比例し、アーム毎のコイルの定数を想定している。
この場合、フレームの可とう管コイルを上から下に走らせることによって、上方フレームの出口は下方フレームの入口と接続した。あるいは、流れから流れに対して下から上または水平に走らせることも可能である。
体積流量約３ｍＬ／分をテストプラントに流した。
連続的なウイルス不活化用装置における滞留時間測定の実験を、ＵＶ測定を用いてシステムの出口にて実施した。
ビタミンＢ１２は波長２８０ｎｍのＵＶ光を吸収するため指標として好適であるので、使用したトレーサ物質は濃度０．２５ｇ／ＬのビタミンＢ１２溶液であった。
まず、装置を蒸留水でパージした。時点ｋで、ウイルス不活化の入口において、システムをトレーサ溶液に切り替え、ＵＶセンサの測定信号の記録を開始した（したがって、トレーサ溶液の階段関数はシステムに適用された）。システムの出口におけるＵＶ信号がトレーサ溶液に対応した場合、この時点からシステムがトレーサ溶液で完全に満たされることにより、階段関数に対するシステムの応答は完全に記録されたため、実験を終了することができた。
本出願に繋がる研究は、財政支援協定「Bio.NRW: MoBiDiK - Modular bioproduction - disposable and continuous」に基づき、地域開発ヨーロッパ基金（European Fund for Regional Development（EFRD）の範囲内で助成された。
Claims (3)
- ０．０１ｍｍから６ｍｍ、または０．５ｍｍから３ｍｍの低水力直径を有する反応器１中で不活化される製品流の連続的なウイルス不活化方法であって、以下のステップ：
ａ．不活化される前記製品流の供給、
ｂ．ウイルス不活性化条件を設定すること、
ｃ．前記製品流と混合しない分離剤を前記製品流に導入して、前記製品流を分割すること、
ｄ．前記反応器１により成形された滞留セグメント中においてウイルス不活化条件下でステップｃにより分割された前記製品流の供給および通過、
ｅ．ステップｄの分割された前記製品流の前記滞留セグメントからの流出、
を含む方法。 - ステップｂにおいて、不活化される物質のｐＨがまだ４以下になっていない場合には、前記製品流のｐＨが４以下の値に設定される、請求項１に記載の方法。
- 不活化される溶液が、たんぱく質またはペプチドの溶液であることを特徴とする、請求項１および２のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15165505.7 | 2015-04-28 | ||
| EP15165505.7A EP3088006A1 (de) | 2015-04-28 | 2015-04-28 | Verfahren zur kontinuierlichen virusinaktivierung in einem mikroreaktor |
| PCT/EP2016/059169 WO2016173982A1 (de) | 2015-04-28 | 2016-04-25 | Verfahren zur kontinuierlichen virusinaktivierung in einem mikroreaktor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018517455A JP2018517455A (ja) | 2018-07-05 |
| JP2018517455A5 JP2018517455A5 (ja) | 2019-02-28 |
| JP6851981B2 true JP6851981B2 (ja) | 2021-03-31 |
Family
ID=53016520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017556546A Active JP6851981B2 (ja) | 2015-04-28 | 2016-04-25 | マイクロリアクター中での連続的なウイルス不活化方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10434201B2 (ja) |
| EP (2) | EP3088006A1 (ja) |
| JP (1) | JP6851981B2 (ja) |
| KR (1) | KR20170140219A (ja) |
| CN (1) | CN107624073B (ja) |
| AR (1) | AR104440A1 (ja) |
| AU (1) | AU2016254582C1 (ja) |
| BR (1) | BR112017023246B1 (ja) |
| CA (1) | CA2983884A1 (ja) |
| DK (1) | DK3288596T3 (ja) |
| ES (1) | ES2720034T3 (ja) |
| HK (1) | HK1249867A1 (ja) |
| IL (1) | IL255137B (ja) |
| MX (1) | MX2017013893A (ja) |
| RU (1) | RU2719363C2 (ja) |
| SA (1) | SA517390240B1 (ja) |
| SG (1) | SG11201708749WA (ja) |
| TR (1) | TR201904906T4 (ja) |
| TW (1) | TWI695070B (ja) |
| WO (1) | WO2016173982A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201708043B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3621715A4 (en) * | 2017-05-11 | 2021-01-27 | EMD Millipore Corporation | MECHANICAL PROCEDURE FOR MAINTAINING TIGHT DISTRIBUTION OF DWELL TIME IN CONTINUOUS FLOW SYSTEMS |
| JP7022767B2 (ja) * | 2017-05-11 | 2022-02-18 | イー・エム・デイー・ミリポア・コーポレイシヨン | 連続流動システムにおける狭い滞留時間分布を維持する方法 |
| JP7218344B2 (ja) | 2017-07-10 | 2023-02-06 | 武田薬品工業株式会社 | 液体をインキュベートおよびウイルスを不活化するための方法 |
| US20210380914A1 (en) * | 2018-10-08 | 2021-12-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel continuous flow reactor for low ph viral inactivation |
| DE102018009597A1 (de) | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur mehrfachen Änderung der Zusammensetzung eines Fluids |
| CN114247395B (zh) * | 2020-09-23 | 2023-04-25 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种中空纤维膜式微通道反应器及应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0629135B1 (en) * | 1992-03-02 | 2000-07-26 | Bioeng, Inc. | Viral inactivation method |
| WO1998002237A1 (en) | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Kemgas Limited | Production of powders |
| GB2359765B (en) * | 2000-03-02 | 2003-03-05 | Univ Newcastle | Capillary reactor distribution device and method |
| AU2954502A (en) | 2000-11-13 | 2002-05-21 | Bayer Ag | Method of inactivating microorganisms in a fluid using ultraviolet radiation |
| DE10056096A1 (de) | 2000-11-13 | 2002-06-13 | Bayer Ag | Vorrichtung zur Bestrahlung von Flüssigkeiten |
| DE10312765A1 (de) | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Bayer Technology Services Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Sterilisation flüssiger Medien mittels UV-Bestrahlung und Kurzzeiterhitzung |
| US7485671B2 (en) * | 2003-05-16 | 2009-02-03 | Velocys, Inc. | Process for forming an emulsion using microchannel process technology |
| JP4611989B2 (ja) * | 2003-05-16 | 2011-01-12 | ヴェロシス，インク． | マイクロチャネルプロセス技術を用いてエマルジョンを作製するプロセス |
| US7993580B2 (en) * | 2004-08-24 | 2011-08-09 | Baxter International Inc. | Methods for the inactivation of microorganisms in biological fluids, flow through reactors and methods of controlling the light sum dose to effectively inactivate microorganisms in batch reactors |
| ES2784184T3 (es) * | 2004-09-09 | 2020-09-23 | Inst Curie | Dispositivo microfluídico que utiliza un campo eléctrico colinear |
| WO2006039568A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Velocys Inc. | Multiphase mixing process using microchannel process technology |
| CN1786018B (zh) * | 2005-12-12 | 2011-06-22 | 天津协和生物科技发展有限公司 | 高纯度血红蛋白的分离纯化与病毒灭活工艺 |
| DE102006019242A1 (de) | 2006-04-21 | 2007-10-25 | Bayer Technology Services Gmbh | Prozessanalysensystem mit steriler Probenahme von mechanisch empfindlichem Material aus einem Bioreaktor |
| KR20100057597A (ko) * | 2007-08-10 | 2010-05-31 | 가부시키가이샤 니혼포토사이언스 | 단파장 자외선 방전등과 자외선 조사 처리 장치 |
| US8187554B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-05-29 | Microfluidics International Corporation | Apparatus and methods for nanoparticle generation and process intensification of transport and reaction systems |
| JP5856845B2 (ja) * | 2008-10-20 | 2016-02-10 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗体精製中におけるウイルスの不活性化 |
| US8956566B2 (en) * | 2012-03-12 | 2015-02-17 | Pure Biosolutions, Llc | System and method for virus inactivation |
| EP2918294A1 (de) * | 2014-03-11 | 2015-09-16 | Bayer Technology Services GmbH | Vorrichtung und Verfahren zur kontinuierlichen Virusinaktivierung |
-
2015
- 2015-04-28 EP EP15165505.7A patent/EP3088006A1/de not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-04-25 SG SG11201708749WA patent/SG11201708749WA/en unknown
- 2016-04-25 TR TR2019/04906T patent/TR201904906T4/tr unknown
- 2016-04-25 CN CN201680024485.5A patent/CN107624073B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-25 KR KR1020177030712A patent/KR20170140219A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-25 BR BR112017023246-4A patent/BR112017023246B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-04-25 JP JP2017556546A patent/JP6851981B2/ja active Active
- 2016-04-25 DK DK16718357.3T patent/DK3288596T3/da active
- 2016-04-25 WO PCT/EP2016/059169 patent/WO2016173982A1/de active Application Filing
- 2016-04-25 AU AU2016254582A patent/AU2016254582C1/en not_active Ceased
- 2016-04-25 CA CA2983884A patent/CA2983884A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-25 RU RU2017141168A patent/RU2719363C2/ru active
- 2016-04-25 EP EP16718357.3A patent/EP3288596B1/de active Active
- 2016-04-25 MX MX2017013893A patent/MX2017013893A/es unknown
- 2016-04-25 US US15/569,635 patent/US10434201B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-04-25 ES ES16718357T patent/ES2720034T3/es active Active
- 2016-04-26 TW TW105112897A patent/TWI695070B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-04-28 AR ARP160101209A patent/AR104440A1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-10-19 IL IL255137A patent/IL255137B/en active IP Right Grant
- 2017-10-26 SA SA517390240A patent/SA517390240B1/ar unknown
- 2017-11-27 ZA ZA2017/08043A patent/ZA201708043B/en unknown
-
2018
- 2018-07-19 HK HK18109332.8A patent/HK1249867A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR112017023246B1 (pt) | 2021-09-08 |
| AU2016254582C1 (en) | 2020-04-30 |
| CN107624073A (zh) | 2018-01-23 |
| RU2017141168A (ru) | 2019-05-28 |
| ZA201708043B (en) | 2020-01-29 |
| MX2017013893A (es) | 2018-03-15 |
| IL255137A0 (en) | 2017-12-31 |
| SG11201708749WA (en) | 2017-11-29 |
| RU2719363C2 (ru) | 2020-04-17 |
| IL255137B (en) | 2020-10-29 |
| DK3288596T3 (da) | 2019-05-06 |
| ES2720034T3 (es) | 2019-07-17 |
| CN107624073B (zh) | 2020-05-22 |
| US20190117803A1 (en) | 2019-04-25 |
| TW201702377A (zh) | 2017-01-16 |
| TWI695070B (zh) | 2020-06-01 |
| US10434201B2 (en) | 2019-10-08 |
| BR112017023246A2 (pt) | 2020-05-19 |
| CA2983884A1 (en) | 2016-11-03 |
| HK1249867A1 (zh) | 2018-11-16 |
| EP3088006A1 (de) | 2016-11-02 |
| RU2017141168A3 (ja) | 2019-11-14 |
| SA517390240B1 (ar) | 2021-03-01 |
| AU2016254582A1 (en) | 2017-11-09 |
| EP3288596A1 (de) | 2018-03-07 |
| TR201904906T4 (tr) | 2019-05-21 |
| EP3288596B1 (de) | 2019-03-20 |
| WO2016173982A1 (de) | 2016-11-03 |
| KR20170140219A (ko) | 2017-12-20 |
| AR104440A1 (es) | 2017-07-19 |
| JP2018517455A (ja) | 2018-07-05 |
| AU2016254582B2 (en) | 2020-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6851981B2 (ja) | マイクロリアクター中での連続的なウイルス不活化方法 | |
| CA2941901C (en) | Device and method for continuous virus inactivation | |
| TWI632156B (zh) | 用於自一蛋白質溶液的連續緩衝或介質交換的超過濾單元 | |
| AU2018340247B2 (en) | Unit operation and use thereof | |
| KR20220134624A (ko) | 모듈형 배양 챔버 및 바이러스 비활성화 방법 | |
| NZ723484B2 (en) | Device and method for continuous virus inactivation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190115 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190115 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191129 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191210 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200107 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200717 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200803 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210209 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210310 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6851981 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |