JP6843872B2 - 操作されたangptl8遺伝子を有する非ヒト動物 - Google Patents
操作されたangptl8遺伝子を有する非ヒト動物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6843872B2 JP6843872B2 JP2018540723A JP2018540723A JP6843872B2 JP 6843872 B2 JP6843872 B2 JP 6843872B2 JP 2018540723 A JP2018540723 A JP 2018540723A JP 2018540723 A JP2018540723 A JP 2018540723A JP 6843872 B2 JP6843872 B2 JP 6843872B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- angptl8
- human
- gene
- rodent
- endogenous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 101000924544 Homo sapiens Angiopoietin-like protein 8 Proteins 0.000 title claims description 251
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 title description 38
- 101150072190 Angptl8 gene Proteins 0.000 claims description 189
- 102000050918 human ANGPTL8 Human genes 0.000 claims description 182
- 101100434906 Mus musculus Angptl8 gene Proteins 0.000 claims description 175
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims description 171
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 142
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 134
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 133
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 122
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 109
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 69
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 claims description 64
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 50
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 37
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 35
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 claims description 34
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 31
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 22
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 claims description 16
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 claims description 13
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 claims description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 367
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 145
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 91
- 108700041144 Angiopoietin-Like Protein 8 Proteins 0.000 description 62
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 58
- 102100034604 Angiopoietin-like protein 8 Human genes 0.000 description 56
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 53
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 53
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 52
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 52
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 48
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 46
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 42
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 39
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 35
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 34
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 29
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 26
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 25
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 20
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 19
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 19
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 18
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 18
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 14
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 14
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 14
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 12
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 12
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 12
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 12
- 241000894007 species Species 0.000 description 12
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 12
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 11
- 210000004436 artificial bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 10
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 9
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 8
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 7
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 7
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 7
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 6
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 6
- 101000693085 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 3 Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 6
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 6
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 6
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 102220481837 Angiopoietin-like protein 8_R59W_mutation Human genes 0.000 description 5
- 102100025668 Angiopoietin-related protein 3 Human genes 0.000 description 5
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 5
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699725 Acomys Species 0.000 description 4
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- -1 thytidine Chemical compound 0.000 description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 2-Aminoadenosine Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O ZDTFMPXQUSBYRL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 210000001106 artificial yeast chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 101150054149 ANGPTL4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700042530 Angiopoietin-Like Protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000045205 Angiopoietin-Like Protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 2
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000398985 Cricetidae Species 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 101000687343 Mus musculus PR domain zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 241000121210 Sigmodontinae Species 0.000 description 2
- 241000398956 Spalacidae Species 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000003766 bioinformatics method Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 2
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000010374 somatic cell nuclear transfer Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 2
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N (2r,3s,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-5-(6-imino-3-methylpurin-9-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=2N(C)C=NC(=N)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O RIFDKYBNWNPCQK-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 PISWNSOQFZRVJK-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 2-amino-7-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O JRYMOPZHXMVHTA-DAGMQNCNSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 6-O-methylguanine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 BXJHWYVXLGLDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7h-purin-8-one Chemical compound O=C1NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UEHOMUNTZPIBIL-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 240000000146 Agaricus augustus Species 0.000 description 1
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000006822 Agouti Signaling Protein Human genes 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 1
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 1
- 241000700193 Calomyscus Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108010051219 Cre recombinase Proteins 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001273590 Cyclostomata Species 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001416488 Dipodidae Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000702191 Escherichia virus P1 Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229940094910 Insulin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- 125000000899 L-alpha-glutamyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 101000924543 Mus musculus Angiopoietin-like protein 8 Proteins 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 101150049281 PRM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 101710168705 Protamine-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108010052160 Site-specific recombinase Proteins 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 102100040435 Sperm protamine P1 Human genes 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010043645 Transcription Activator-Like Effector Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 108010073062 Transcription Activator-Like Effectors Proteins 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010530 Virus Neutralization Effects 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000007253 cellular alteration Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001819 effect on gene Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053580 human ANGPTL3 Human genes 0.000 description 1
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108700039855 mouse a Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-n-ethylnitrous amide Chemical compound CCN(N=O)C(C)(C)C AEMBWNDIEFEPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical group 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108700016855 rat Angptl8 Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New breeds of animals
- A01K67/027—New breeds of vertebrates
- A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
- A01K67/0278—Humanized animals, e.g. knockin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
- A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/515—Angiogenesic factors; Angiogenin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2207/00—Modified animals
- A01K2207/15—Humanized animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/07—Animals genetically altered by homologous recombination
- A01K2217/072—Animals genetically altered by homologous recombination maintaining or altering function, i.e. knock in
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2217/00—Genetically modified animals
- A01K2217/20—Animal model comprising regulated expression system
- A01K2217/206—Animal model comprising tissue-specific expression system, e.g. tissue specific expression of transgene, of Cre recombinase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2227/00—Animals characterised by species
- A01K2227/10—Mammal
- A01K2227/105—Murine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/0306—Animal model for genetic diseases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01K—ANIMAL HUSBANDRY; CARE OF BIRDS, FISHES, INSECTS; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
- A01K2267/00—Animals characterised by purpose
- A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
- A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
- A01K2267/0375—Animal model for cardiovascular diseases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Description
本出願は、2016年2月4日出願の米国仮特許出願第62/291,446号の優先権の利益を主張するものであり、当該仮特許出願の内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
配列表の参照による組み込み
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
そのゲノムが内因性部分及びヒト部分を含む統合Angptl8遺伝子を含む齧歯類であって、前記内因性及びヒト部分が齧歯類またはヒトAngptl8調節エレメントと動作可能に連結した、齧歯類。
(項目2)
前記齧歯類Angptl8調節エレメントが、齧歯類Angptl8プロモーターを含む、項目1に記載の齧歯類。
(項目3)
前記齧歯類Angptl8プロモーターが、内因性齧歯類Angptl8プロモーターである、項目2に記載の齧歯類。
(項目4)
前記Angptl8遺伝子の前記内因性部分が、内因性5’及び/または3’非翻訳領域(UTR)を含む、項目1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目5)
前記ヒトAngptl8調節エレメントが、ヒトAngptl8プロモーターを含む、項目1に記載の齧歯類。
(項目6)
前記内因性Angptl8遺伝子の前記5’及び3’UTRはそれぞれが、齧歯類 Angptl8遺伝子に存在する、対応する5’及び3’UTRに対し、実質的に同一、または同一の配列を有する、項目4に記載の齧歯類。
(項目7)
前記Angptl8遺伝子が、配列番号6に対して少なくとも95%同一である配列を有するポリペプチドをコードする、項目1〜6のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目8)
前記ヒト部分が、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1〜4の全部または一部を含む、項目1〜7のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目9)
ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1〜4の全部または一部は、配列番号5のヒトANGPTL8mRNA配列に存在する、対応するエクソン1〜4の全部または一部に対して少なくとも95%同一である、項目8に記載の齧歯類。
(項目10)
前記ヒト部分が、前記齧歯類における発現のためにコドン最適化された配列を含む、項目8に記載の齧歯類。
(項目11)
齧歯類Angptl8調節エレメントの制御下で、ヒトANGPTL8ポリペプチドを発現する齧歯類。
(項目12)
前記齧歯類Angptl8調節エレメントが、齧歯類Angptl8プロモーターを含む、項目11に記載の齧歯類。
(項目13)
前記齧歯類Angptl8プロモーターが、内因性齧歯類 Angptl8プロモーターである、項目12に記載の齧歯類。
(項目14)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、配列番号6のアミノ酸残基22〜198に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目11〜13のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目15)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、配列番号9に対して少なくとも95%同一である配列によってコードされる、項目11〜14のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目16)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、コドン最適化された配列によってコードされる、項目11〜14のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目17)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドである、項目11〜14のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目18)
前記バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドが、R59Wアミノ酸置換によって特徴づけられる、項目17に記載の齧歯類。
(項目19)
前記バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドが、Q121Xアミノ酸置換によって特徴づけられる、項目17に記載の齧歯類。
(項目20)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、内因性Angptl8座位に配置された核酸配列によりコードされる、項目7〜19のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目21)
前記齧歯類がラットまたはマウスである、項目1〜20のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目22)
そのゲノムが内因性部分及びヒト部分を含むAngptl8遺伝子を含む単離された齧歯類細胞または組織であって、前記内因性及びヒト部分が齧歯類Angptl8調節エレメントと動作可能に連結した、単離された齧歯類細胞または組織。
(項目23)
そのゲノムが内因性部分及びヒト部分を含むAngptl8遺伝子を含む齧歯類胚性幹細胞であって、前記内因性及びヒト部分が齧歯類Angptl8調節エレメントと動作可能に連結した、齧歯類胚性幹細胞。
(項目24)
項目23に記載の胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
(項目25)
内因性Angptl8遺伝子からヒトANGPTL8ポリペプチドを発現する、齧歯類の作製方法であって、
(a) 齧歯類胚性幹細胞の内因性Angptl8遺伝子にゲノム断片を配置することであって、前記ゲノム断片が、ヒトANGPTL8ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を含む、配置することと、
(b) (a)で生成された齧歯類胚性幹細胞を得ることと、
(c) (b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作製すること、とを含む、方法。
(項目26)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、配列番号6のアミノ酸残基22〜198に対して少なくとも95%同一である配列を含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記ヌクレオチド配列が、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1〜4の全部または一部を含む、項目25または26に記載の方法。
(項目28)
前記ヌクレオチド配列が、ヒトANGPTL8遺伝子の3’UTRをさらに含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記ヌクレオチド配列が、一つ以上の選択マーカーを含む、項目25〜28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記ヌクレオチド配列が、一つ以上の部位特異的組み換え部位を含む、項目25〜2
9のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記核酸配列が、リコンビナーゼ認識部位に隣接したリコンビナーゼ遺伝子と選択マーカーを含み、前記リコンビナーゼ認識部位は、除去を誘導するよう方向づけられる、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記リコンビナーゼ遺伝子が、分化細胞において前記リコンビナーゼ遺伝子の発現を誘導するが、未分化細胞では前記リコンビナーゼ遺伝子の発現を誘導しないプロモーターに動作可能に連結される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記リコンビナーゼ遺伝子は、転写によって能力を有し、発生的に制御されるプロモーターに動作可能に連結される、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記プロモーターが、配列番号12、配列番号13、または配列番号14であるか、またはこれを含む、項目32または33に記載の方法。
(項目35)
前記プロモーターが、配列番号12であるか、またはこれを含む、項目34に記載の方法。
(項目36)
前記ヌクレオチド配列が、齧歯類において発現するためにコドン最適化された1つ以上の配列を含む、項目25〜35のいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記方法は、(c)で生成された前記齧歯類を交配させるステップをさらに含み、これにより内因性Angptl8遺伝子からヒトANGPTL8ポリペプチドを発現するためのホモ接合性齧歯類が作製される、項目25〜36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
そのゲノムが、ヒトANGPTL8ポリペプチドをコードするAngptl8遺伝子を含む齧歯類の作製方法であって、齧歯類Angptl8調節配列の制御下で、ヒトANGPTL8ポリペプチドをコードするAngptl8遺伝子を含むように、齧歯類のゲノムを改変することを含み、これにより前記齧歯類を作製することを含む、方法。
(項目39)
前記齧歯類Angptl8調節配列が、齧歯類Angptl8プロモーターを含む、項目38に記載の齧歯類。
(項目40)
前記齧歯類Angptl8プロモーターが、内因性齧歯類Angptl8プロモーターである、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、配列番号6のアミノ酸残基22〜198に対して少なくとも95%同一である配列を含む、項目38〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目42)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドである、項目38〜40のいずれか一項に記載の方法。
(項目43)
前記バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドが、R59Wアミノ酸置換によって特徴づけられる、項目42に記載の齧歯類。
(項目44)
前記バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドが、Q121Xアミノ酸置換によって特徴づけられる、項目42に記載の齧歯類。
(項目45)
前記Angptl8遺伝子が、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1〜4の全部または一部を含むように改変される、項目38〜44のいずれか一項に記載の方法。
(項目46)
前記Angptl8遺伝子が、ヒトANGPTL8遺伝子の3’UTRをさらに含むよう改変される、項目45に記載の方法。
(項目47)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目25〜46のいずれか一項に記載の方法。
(項目48)
項目25〜47のいずれか一項に記載の方法から得られる齧歯類。
(項目49)
ヒトANGPTL8を標的とする薬剤のトリグリセリド低減有効性を評価する方法であって、前記方法が、
そのゲノムが内因性部分及びヒト部分を含むAngptl8遺伝子を含む齧歯類に、前記薬剤を投与するステップであって、前記内因性部分及びヒト部分は齧歯類Angptl8調節エレメントに動作可能に連結する、投与するステップと、
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤の1つ以上のトリグリセリド低減特性を決定するアッセイを実施するステップと、を含む、方法。
(項目50)
ヒトANGPTL8を標的とする薬剤の薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
そのゲノムが内因性部分及びヒト部分を含むAngptl8遺伝子を含む齧歯類に、前記薬剤を投与するステップであって、前記内因性部分及びヒト部分は齧歯類Angptl8調節エレメントに動作可能に連結する、投与するステップと、
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤の一つ以上の薬物動態特性を決定するためにアッセイを実施するステップと、を含む、方法。
(項目51)
前記ヒト部分が、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1〜4の全部または一部を含む、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
前記ヒト部分が、ヒトANGPTL8遺伝子の3’UTRをさらに含む、項目51に記載の方法。
(項目53)
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤がANGPTL8拮抗薬である、項目49〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤が、ANGPTL8作動薬である、項目50〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤が抗ANGPTL8抗体である、項目49〜52のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤が、前記齧歯類に静脈内投与される、項目49〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤が、前記齧歯類に腹腔内投与される、項目49〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤が、前記齧歯類に皮下投与される、項目49〜55のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記齧歯類Angptl8調節エレメントが、齧歯類Angptl8プロモーターを含む、項目49〜58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記齧歯類Angptl8プロモーターが、内因性齧歯類Angptl8プロモーターである、項目59に記載の方法。
(項目61)
前記齧歯類がマウスまたはラットである、項目49〜60のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
そのゲノムが、Angptl8遺伝子を含む齧歯類であって、前記遺伝子が、
内因性Angptl8遺伝子の5’及び3’UTRを含む内因性部分と、
ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1〜4の全部または一部を含むヒト部分と、を含み、
前記ヒト部分は、内因性齧歯類Angptl8プロモーターに動作可能に連結し、前記齧歯類はその血清内にヒトANGPTL8ポリペプチドを発現する、齧歯類。
(項目63)
前記齧歯類により発現されるヒトANGPTL8ポリペプチドが、配列番号6に存在するアミノ酸残基22〜198に対して少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目62に記載の齧歯類。
(項目64)
前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドである、項目62または63に記載の方法。
(項目65)
前記バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドが、R59Wアミノ酸置換によって特徴づけられる、項目64に記載の齧歯類。
(項目66)
前記バリアントヒトANGPTL8ポリペプチドが、Q121Xアミノ酸置換によって特徴づけられる、項目64に記載の齧歯類。
(項目67)
前記ヒト部分が、前記齧歯類における発現のためにコドン最適化された配列を含む、項目62〜66のいずれか一項に記載の齧歯類。
(項目68)
前記齧歯類が、マウスまたはラットである、項目62〜67のいずれか一項に記載の齧歯類。
本発明は本明細書に記載された特定の方法および実験条件に限定されないが、それはこのような方法および条件は変化する場合があるからである。本発明の範囲は請求項によって定義されるので、本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを記載する目的で使用されており、限定を意図しないことも理解される。
本発明は、特に、代謝障害の治療のためのANGPTL8調節物質(例えば、抗ANGPTL8抗体)の治療有効性を決定するためのアンジオポエチン様タンパク質8(ANGPTL8)をコードする異種遺伝物質を有する、改良された及び/または操作された非ヒト動物、ならびに脂質(例えば、トリグリセリド)代謝、グルコースホメオスタシス、体重、組成、及びエネルギー消費の様々な影響を測定するアッセイを提供する。このような非ヒト動物は、ANGPTL8調節因子の治療有効性及びそれらのANGPTL8阻害能力の決定における改善を提供することが考えられる。従って、本発明は、トリグリセリド機能不全、グルコース不耐性、及び脂質異常症(Zhang and Abou−Samra,Cardiovascular Diabetology 2014,13:133)を含む様々な代謝障害から生じる、またはこれらによって特徴づけられる、疾患、障害、または状態の治療のための抗ANGPTL8治療法の開発のために特に有用である。特に、本発明は、非ヒト動物の血清中のヒトANGPTL8ポリペプチドの発現をもたらす非ヒト(例えばマウス)Angptl8遺伝子の操作を包含する。このような非ヒト動物は、代謝障害ならびに/または心血管性の疾患、障害、及び/または状態の治療において、抗ANGPTL8治療法の有効性を決定するためのインビボ動物モデルを提供するための能力を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載される非ヒト動物は、野生型非ヒト動物に比較して、増加したトリグリセリドレベルを示す。一部の実施形態では、本明細書に記載される非ヒト動物は、リポタンパク質代謝のためのインビボ動物を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載される非ヒト動物は、高トリグリセリド血症のためのインビボ動物を提供する。
ANGPTL8(TD26、RIFL、Lipasin、C19orf80及びベータトロフィンとも呼称される)は、トリグリセリド及びグルコース代謝の両方において示唆されている、新たに認識されたANGPTLファミリーメンバーである。系統発生解析は、ANGPTL8が、ANGPTL3及びANGPTL4と密接に関連すると明らかにした(Fu,Z.et.al.,2013,Biochem.Biophys.Res.Commun.430:1126−31;Quagliarini F.et al;2012,PNAS 109:19751−19756).。ANGPTL8は、主に肝臓及び脂肪組織に発現する分泌されたポリペプチドであり、関連するファミリーメンバーのANGPTL3及びANGPTL4とは違って、C末端フィブリノーゲン様ドメインを欠くが、他のANGPTLファミリーメンバーのように、N末端コイルドコイル・ドメインを含有する(Mattijssen F.,and Kersten S,Biochim Biophys Acta 1821,2012:782−789)。
ANGPTL8(TD26、RIFL、Lipasin、C19orf80及びベータトロフィンとも呼称される)は、タンパク質のアンジオポエチンファミリーのメンバーである。「ANGPTL8」は、本明細書で使用される場合、ヒトANGPTL8ポリペプチドを指し、一部の実施形態では、シグナルペプチド(例えば、配列番号6の22〜198に記載のアミノ酸配列を含むポリペプチド)を伴わないヒトANGPTL8ポリペプチドを指す。ヒトANGPTL8アミノ酸(シングルペプチドを含む)及びmRNA配列の例は、GenBank accession numbers NP_061157.3(配列番号6)及びNM_018687.6(配列番号5)にそれぞれ見ることができる(図8D及び8E参照)。ヒトANGPTL8のN末端コイルドコイル・ドメインは、配列番号6のアミノ酸残基〜77〜134及び156〜193に及ぶ。
典型的に、Angptl8遺伝子(例えば、異種または操作されたAngptl8遺伝子)の全部、または一部を含有するポリヌクレオチド分子はベクター、好ましくはDNAベクターに挿入され、適切な宿主細胞中でそのポリヌクレオチド分子が複製される。
本発明は、特に、本明細書に記載のヒト化Angptl8遺伝子を用いて、脂質代謝の調節分子を活用するインビボシステムの生成が可能であるという認識に基づくものである。かかるインビボシステムは、ヒト患者において脂質機能不全の影響を改善することに焦点を置いた、治療薬及び/または治療レジメンの開発を可能にする。さらに、かかるインビボシステムはまた、高トリグリセリド血症及び/または心血管性の疾患、障害または状態における、脂質代謝のアンジオポエチン関連の調節を変更することに焦点を置いた、治療薬及び/または治療レジメンの開発のために提供する。
本発明はさらに、本明細書に記載の、少なくとも1つの非ヒト動物、非ヒト細胞、DNA断片(または構築物)、及び/または標的化ベクターで満たされた容器を1つ以上含むパックまたはキットを提供する。キットは、任意の適用可能な方法(例えば調査方法)において使用されてもよい。医薬品及び生物製品の製造、使用または販売を規制する政府機関により規定されたフォームの通知書を、任意でかかる容器に関連づけてもよく、その通知書は、(a)ヒト投与に関する製造、使用または販売する当局による承認、(b)使用に関する説明書、またはその両方、または2つ以上の実体の間の物質及び/または生物製品(例えば本明細書に記載の非ヒト動物または非ヒト細胞)の輸送を支配する契約書、を反映している。
この実施例は、齧歯類(例えば、マウス)などの非ヒト哺乳類の内因性Angptl8遺伝子を改変し、該内因性Angptl8遺伝子が、ヒトANGPTL8ポリペプチドをコードする方法の例を図示する。この例に記載された方法は、任意のヒト配列(例えば、バリアント)、または所望によりヒト配列(または配列断片)の組み合わせを使用して、非ヒト動物の内因性Angptl8遺伝子を改変するために用いることができる。この例では、GenBank登録番号NM_018687.6(配列番号5)に存在するヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1〜4(ATG開始コドンを除く)を含む2,383bpの合成DNA断片が、マウスの内因性Angptl8遺伝子の改変のために用いられる。マウス、ヒト、及び本明細書に記載の齧歯類により発現されたヒトANGPTL8ポリペプチドの例のアライメントを図2に示す。シグナルペプチドはそれぞれの配列につき四角囲みされている。図3は、ヒトANGPTL8ポリペプチドをコードするために齧歯類の内因性Angptl8遺伝子を改変するための標的化ベクターを示し、これはVELOCIGENE(登録商標)技術を使用して作製された(米国特許第6,586,251号及びValenzuela et al.,2003,Nature Biotech.21(6):652−659を参照、これらは参照により本明細書に組み込まれる)。
図3も参照のこと。
図3も参照のこと。
図3も参照のこと。
図3も参照のこと。
本実施例は、非ヒト動物(例えば、齧歯類)が、非ヒト動物の血漿内に検出可能なヒト(またはヒト化)ANGPTL8ポリペプチドを発現する(または分泌する)実施例1に従って、操作されたAngptl8遺伝子を含有することを示す。特に、以下に記載のとおり、操作されたAngptl8遺伝子を有する非ヒト動物は、野生型Angptl8遺伝子を含有する野生型非ヒト動物(例えば、野生型齧歯類)と比較して、トリグリセリドレベルの増大を示す。
本実施例は、非ヒト動物(例えば、齧歯類)が、非ヒト動物の様々な組織内に検出可能なヒト(またはヒト化)ANGPTL8ポリペプチドを発現する(または分泌する)実施例1に従って、操作されたAngptl8遺伝子を含有することを示す。特に、以下に記載のとおり、操作されたAngptl8遺伝子を有する非ヒト動物は、肝臓及び脂肪組織にヒトANGPTL8の発現を示す。
この実施例は、実施例1によるヒト化Angptl8遺伝子を含有するために改変された非ヒト動物(例えば、齧歯類)が、そのトリグリセリド低減有効性のためにAngptl8調節因子(例えば、抗ANGPTL8抗体)をスクリーニングするためのインビボアッセイに使用できることを示す。この例では、代表的な抗ANGPTL8抗体が、上昇したトリグリセリドを低減させるためのモノクローナル抗体治療法の有効性を決定するために、ホモ接合性マウスにおいて、ヒト化Angptl8遺伝子に対して、スクリーニングされる。
本発明の少なくとも一つの実施形態のこのような記載されたいくつかの側面を持つ、様々な変更、改変、及び改善を当業者であれば容易に思いつくことが理解されるはずである。このような変更、改変、及び改善は本開示の一部であることが意図され、本発明の精神及び範囲内であることが意図される。従って、前述の説明及び図面は例示のみとしてのものであり、本発明は以下の請求項によって詳細に記載される。
Claims (13)
- そのゲノムが内因性Angptl8座位に操作されたAngptl8遺伝子を含む齧歯類であって、
前記操作されたAngptl8遺伝子は、前記内因性齧歯類Angptl8遺伝子の5’非翻訳領域、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1のコード部分、及び前記ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン2〜4を含み、かつ前記内因性Angptl8座位で内因性齧歯類Angptl8プロモーターに動作可能に連結しており、
前記齧歯類は、野生型齧歯類と比較して増加したトリグリセリドレベルを示す、齧歯類。 - 前記操作されたAngptl8遺伝子の前記内因性部分が、内因性3’非翻訳領域(UTR)を含む、請求項1に記載の齧歯類。
- 前記操作されたAngptl8遺伝子が、配列番号6の配列を有するポリペプチドまたは配列番号6のアミノ酸残基22〜198を含むポリペプチドをコードする、請求項1または2に記載の齧歯類。
- 前記齧歯類がラットまたはマウスである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の齧歯類。
- そのゲノムが内因性Angptl8座位に操作されたAngptl8遺伝子を含む単離された齧歯類細胞または組織であって、
前記操作されたAngptl8遺伝子は、前記内因性齧歯類Angptl8遺伝子の5’非翻訳領域、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1のコード部分、及び前記ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン2〜4を含み、かつ前記内因性Angptl8座位で内因性齧歯類Angptl8プロモーターに動作可能に連結しており、
前記齧歯類細胞または組織は、野生型齧歯類と比較して増大したトリグリセリドレベルを示す齧歯類由来である、単離された齧歯類細胞または組織。 - そのゲノムが内因性Angptl8座位に操作されたAngptl8遺伝子を含む齧歯類胚性幹細胞であって、
前記操作されたAngptl8遺伝子は、前記内因性齧歯類Angptl8遺伝子の5’非翻訳領域、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1のコード部分、及び前記ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン2〜4を含み、かつ前記内因性Angptl8座位で内因性齧歯類Angptl8プロモーターに動作可能に連結した、齧歯類胚性幹細胞。 - 前記齧歯類胚性幹細胞がマウスまたはラットの胚性幹細胞である、請求項6に記載の齧歯類胚性幹細胞。
- 請求項6または7に記載の胚性幹細胞から生成される齧歯類胚。
- そのゲノムが、ヒトANGPTL8ポリペプチドをコードする操作されたAngptl8遺伝子を含む齧歯類の作製方法であって、改変されたゲノムが、内因性Angptl8座位に操作されたAngptl8遺伝子を含むように、齧歯類ゲノムを改変することを含み、これにより前記齧歯類を作製することを含み、
前記操作されたAngptl8遺伝子は、前記内因性齧歯類Angptl8遺伝子の5’非翻訳領域、ヒトANGPTL8遺伝子のエクソン1のコード部分、及びヒトANGPTL8遺伝子のエクソン2〜4を含み、かつ前記内因性Angptl8座位で内因性齧歯類Angptl8プロモーターの制御下にあり、
前記齧歯類は、野生型齧歯類と比較して増大したトリグリセリドレベルを示す、方法。 - 前記齧歯類ゲノムを改変することが、
(a) 齧歯類胚性幹細胞の内因性Angptl8遺伝子にゲノム断片を配置することであって、前記ゲノム断片が、ヒトANGPTL8ポリペプチドの全部または一部をコードするヌクレオチド配列を含む、配置することと、
(b) (a)で生成された齧歯類胚性幹細胞を得ることと、
(c) (b)の齧歯類胚性幹細胞を使用して齧歯類を作製すること、とを含む、請求項9に記載の方法。 - 前記ヒトANGPTL8ポリペプチドが、配列番号6のアミノ酸残基22〜198を含む、請求項9または10に記載の方法。
- 前記齧歯類がマウスまたはラットである、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- ヒトANGPTL8を標的とする薬剤のトリグリセリド低減有効性または薬物動態特性を評価する方法であって、前記方法が、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の齧歯類に、前記薬剤を投与するステップと、
ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤の、1つ以上のトリグリセリド低減特性または1つ以上の薬物動態特性を決定するアッセイを実施するステップと、を含み、
必要に応じて、ヒトANGPTL8を標的とする前記薬剤が抗ANGPTL8抗体である、方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662291446P | 2016-02-04 | 2016-02-04 | |
US62/291,446 | 2016-02-04 | ||
PCT/US2017/016487 WO2017136712A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-02-03 | Non-human animals having an engineered angptl8 gene |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019505216A JP2019505216A (ja) | 2019-02-28 |
JP2019505216A5 JP2019505216A5 (ja) | 2020-03-05 |
JP6843872B2 true JP6843872B2 (ja) | 2021-03-17 |
Family
ID=58044217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018540723A Active JP6843872B2 (ja) | 2016-02-04 | 2017-02-03 | 操作されたangptl8遺伝子を有する非ヒト動物 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10582702B2 (ja) |
EP (1) | EP3411392B1 (ja) |
JP (1) | JP6843872B2 (ja) |
KR (1) | KR102487839B1 (ja) |
CN (1) | CN108779159B (ja) |
AU (1) | AU2017213627B2 (ja) |
CA (1) | CA3012693C (ja) |
ES (1) | ES2908669T3 (ja) |
HK (1) | HK1258506A1 (ja) |
IL (1) | IL260620B (ja) |
MA (1) | MA43962A (ja) |
MX (1) | MX2018009513A (ja) |
RU (1) | RU2742354C2 (ja) |
SG (1) | SG11201806176PA (ja) |
WO (1) | WO2017136712A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112638154B (zh) | 2018-07-16 | 2022-10-18 | 瑞泽恩制药公司 | Ditra疾病的非人动物模型及其用途 |
ES2966625T3 (es) | 2019-04-04 | 2024-04-23 | Regeneron Pharma | Roedores que comprenden un locus del factor de coagulación 12 humanizado |
JP2022534867A (ja) | 2019-06-04 | 2022-08-04 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ベータスリップ変異を有するヒト化ttr遺伝子座を含む非ヒト動物と使用方法 |
EP3796776A1 (en) | 2019-06-07 | 2021-03-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals comprising a humanized albumin locus |
CN114671943B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-05-05 | 四川大学 | 一种鱼类摄食调控蛋白的制备和应用 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5670356A (en) | 1994-12-12 | 1997-09-23 | Promega Corporation | Modified luciferase |
US5874304A (en) | 1996-01-18 | 1999-02-23 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Humanized green fluorescent protein genes and methods |
US6586251B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
CA2464542C (en) * | 2001-11-16 | 2015-01-20 | Genentech, Inc. | Composition comprising and method of using angiopoietin-like protein 3 angptl3 |
WO2006009887A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-01-26 | Banner Health | Evaluation of brain treatment |
AU2005295269B2 (en) | 2004-10-19 | 2010-05-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method for generating an animal homozygous for a genetic modification |
CA2601677A1 (en) * | 2005-03-11 | 2006-09-21 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
RU2425880C2 (ru) * | 2009-07-30 | 2011-08-10 | Учреждение Российской академии наук Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН | Способ получения трансгенных мышей |
WO2011020005A1 (en) | 2009-08-14 | 2011-02-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | miRNA-REGULATED DIFFERENTIATION-DEPENDENT SELF-DELETING CASSETTE |
EP3417701B1 (en) | 2009-10-06 | 2021-12-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified mice and engraftment |
CN103547148B (zh) | 2011-02-15 | 2016-06-08 | 再生元制药公司 | 人源化m-csf小鼠 |
US8878001B2 (en) | 2011-10-28 | 2014-11-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized IL-6 and IL-6 receptor |
SG10201909638UA (en) * | 2011-10-28 | 2019-11-28 | Regeneron Pharma | Genetically modified mice expressing chimeric major histocompatibility complex (mhc) ii molecules |
US8962913B2 (en) | 2012-06-18 | 2015-02-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Humanized IL-7 rodents |
DK2892330T3 (da) | 2012-09-07 | 2023-01-30 | Univ Yale | Genetisk modificeret mus og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
SG10201706741VA (en) | 2013-02-20 | 2017-10-30 | Regeneron Pharma | Genetic modification of rats |
KR102370419B1 (ko) | 2013-09-23 | 2022-03-04 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화된 신호-조절 단백질 유전자를 가지는 비-인간 동물 |
PL2908626T3 (pl) | 2013-10-15 | 2017-05-31 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Zwierzęta z humanizowaną |
AU2014353346B2 (en) | 2013-11-19 | 2020-05-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a humanized B-cell activating factor gene |
EP3071025B1 (en) | 2013-11-19 | 2018-10-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a humanized a proliferation-inducing ligand gene |
NO2785538T3 (ja) | 2014-05-07 | 2018-08-04 | ||
CA2947309A1 (en) * | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Genetically modified non-human animals expressing human epo |
ES2783424T3 (es) * | 2014-06-19 | 2020-09-17 | Regeneron Pharma | Animales no humanos que tienen un gen de muerte celular programada 1 humanizado |
US10071139B2 (en) * | 2014-10-03 | 2018-09-11 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of conditions associated with elevated triglycerides with an ANGPTL8 polypeptide fragment |
EP3850946B1 (en) | 2014-12-05 | 2023-09-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having a humanized cluster of differentiation 47 gene |
HUE052606T2 (hu) | 2014-12-09 | 2021-05-28 | Regeneron Pharma | Humanizált differenciációs klaszter 274 génnel rendelkezõ nem humán állatok |
CN105671189A (zh) * | 2016-04-03 | 2016-06-15 | 信阳师范学院 | 一种基于黄牛Angptl8基因单核苷酸多态性的分子育种方法 |
-
2017
- 2017-02-03 WO PCT/US2017/016487 patent/WO2017136712A1/en active Application Filing
- 2017-02-03 KR KR1020187023863A patent/KR102487839B1/ko active IP Right Grant
- 2017-02-03 ES ES17705276T patent/ES2908669T3/es active Active
- 2017-02-03 SG SG11201806176PA patent/SG11201806176PA/en unknown
- 2017-02-03 CN CN201780015045.8A patent/CN108779159B/zh active Active
- 2017-02-03 RU RU2018130003A patent/RU2742354C2/ru active
- 2017-02-03 AU AU2017213627A patent/AU2017213627B2/en active Active
- 2017-02-03 MA MA043962A patent/MA43962A/fr unknown
- 2017-02-03 CA CA3012693A patent/CA3012693C/en active Active
- 2017-02-03 MX MX2018009513A patent/MX2018009513A/es unknown
- 2017-02-03 US US15/424,322 patent/US10582702B2/en active Active
- 2017-02-03 EP EP17705276.8A patent/EP3411392B1/en active Active
- 2017-02-03 JP JP2018540723A patent/JP6843872B2/ja active Active
-
2018
- 2018-07-16 IL IL260620A patent/IL260620B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-01-17 HK HK19100854.4A patent/HK1258506A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3411392B1 (en) | 2021-12-29 |
MA43962A (fr) | 2018-12-12 |
JP2019505216A (ja) | 2019-02-28 |
ES2908669T3 (es) | 2022-05-03 |
HK1258506A1 (zh) | 2019-11-15 |
AU2017213627B2 (en) | 2022-05-19 |
RU2018130003A (ru) | 2020-03-04 |
EP3411392A1 (en) | 2018-12-12 |
RU2742354C2 (ru) | 2021-02-05 |
RU2018130003A3 (ja) | 2020-06-09 |
CN108779159B (zh) | 2022-12-30 |
CN108779159A (zh) | 2018-11-09 |
CA3012693A1 (en) | 2017-08-10 |
AU2017213627A1 (en) | 2018-08-09 |
KR20180104052A (ko) | 2018-09-19 |
US20170245481A1 (en) | 2017-08-31 |
WO2017136712A1 (en) | 2017-08-10 |
CA3012693C (en) | 2022-08-23 |
KR102487839B1 (ko) | 2023-01-12 |
MX2018009513A (es) | 2019-01-31 |
IL260620B (en) | 2021-02-28 |
SG11201806176PA (en) | 2018-08-30 |
US10582702B2 (en) | 2020-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7089554B2 (ja) | ヒト化されたcluster of differentiation 47遺伝子を有する非ヒト動物 | |
JP6997708B2 (ja) | ヒト化されたlymphocyte-activation gene 3遺伝子を有する非ヒト動物 | |
JP6904707B2 (ja) | ヒト化プログラム細胞死1遺伝子を持つ非ヒト動物 | |
KR102316842B1 (ko) | 인간화 분화 클러스터 274 유전자를 갖는 비인간 동물 | |
JP6843872B2 (ja) | 操作されたangptl8遺伝子を有する非ヒト動物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200121 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6843872 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |