JP6841223B2 - 運動誘発性の消化管障害の改善剤 - Google Patents

Description

本発明は、運動誘発性の消化管障害の改善剤に関する。

消化管は、摂取した食物の消化吸収だけでなく、異物が体内に入らないようにするバリア機能も同時に有している。バリア機能の低下は、腸内細菌の体内への侵入につながり、炎症を惹起して消化管の不調だけでなく全身的な体調悪化を引き起こすことが知られている。重篤な場合は、臓器に細菌が移行して多臓器不全に陥ることもある。このような消化管のバリア機能の低下は、激しい運動によって引き起こされる（非特許文献１）。運動における消化管機能の低下はクローン病や潰瘍性大腸炎やストレス性の疾患と似ている部分があるものの、詳細な機序は不明な点が多い。現在は、運動時は筋肉や心臓に血液が集まり消化管への血液の供給が減ることや、体温が上昇することなど運動特有の生理現象により、バリア機能が低下すると考えられている。このバリア機能の低下は、運動選手のコンディションやパフォーマンスの低下につながるため、運動選手にとって消化管のバリア機能の維持は重要である。

運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善するものとしては、牛の初乳、グルタミンおよびアルギニンが報告されている。牛の初乳においては、その中に含まれるＴＧＦ−１などの増殖因子によって腸管のストレス耐性が上昇することが報告されている（特許文献１）。しかし、牛の初乳は貴重であり、汎用性に欠けるという問題点がある。

非特許文献２および３には、グルタミンまたはアルギニンを１週間摂取することにより、運動誘発性の消化管バリア機能低下が緩和されることが報告されている。
しかし、運動誘発性の消化管バリア機能低下に対する、グルタミンおよびアルギニンの改善効果は十分とは言えず、さらにグルタミンに関しては、水溶液中の安定性が低く用途が限られるという問題もあった。

特許文献２には、危機的状態または慢性疾患患者および栄養失調の人々の腸の腸バリアを維持または回復させるために腸内投与されるサプリメントが報告されている。
しかし、特許文献２には、運動誘発性の消化管障害に関する記載はなく、実際にシスチンを用いたことも記載されていない。また特許文献２に記載のサプリメントは腸内投与されるものであって、経口的に摂取されるものでない。

非特許文献４には、マウス外科手術（小腸ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）モデルにおいて、手術前のシスチン及びテアニンの経口投与が、消化管の炎症を抑制することが報告されている。
しかし、非特許文献４において用いられているモデルは、運動によって消化管の炎症を発症したモデルでなく、物理的な傷害（小腸ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）によって消化管の炎症を発症したモデルである。また消化管透過性を評価したデータも記載されていない。

非特許文献５には、長距離ランナーにシスチン及びテアニンを摂取させることによって、運動時の免疫低下を抑制し、また運動後の筋障害を緩和したことが報告されている。
しかし、運動時の免疫低下の改善は、運動誘発性の消化管障害の改善と関連するものでない。また非特許文献５には、消化管透過性について評価したデータも記載されていない。

非特許文献６には、長距離ランナーにシスチン及びテアニンを摂取させることにより、運動時の免疫低下を抑制し、また全身性の炎症を抑制したことが報告されている。
しかし、上述の通り、運動時の免疫低下の改善は、運動誘発性の消化管障害の改善と関連するものでない。また全身性の炎症を抑制しても、必ずしも消化管バリア機能低下が改善されるわけではない。非特許文献６では、運動誘発性の消化管障害についての検討は一切なされていない。

特表２００２−５１３５４４号公報 特表２００４−５１３９１２号公報

Wijck et al. (2011) Plos One 6(7) e22366 Zuhl et al. (2014) J. Appl. Physiol. 116, 183-191 Costa et al.(2014)J Nutr. 144, 218-223 Shibakusa et al. (2012) Clin. Nutr. 31, 555-561 Murakami et al. (2010) J. Int. Soc. Sports. Nutr. 7:23 Murakami et al.(2009) Biosci. Biotechnol. Biochem. 73(4), 817-821

本発明は、上記のような事情に鑑みてなされたものであり、その解決しようとする課題は、運動誘発性の消化管バリア機能低下をはじめとする運動誘発性の消化管障害に対して、従来技術と同等以上の改善効果を奏し得る、運動誘発性の消化管障害の改善剤を提供することにある。

本発明者らは、上記目的を解決すべく鋭意検討した結果、シスチンが運動誘発性の消化管障害（例えば、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調等）の改善作用に優れることを見出し、かかる知見に基づいてさらに研究を進めることによって本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は以下のとおりである。
［１］シスチン又はその塩を有効成分として含有する、運動誘発性の消化管障害の改善剤。
［２］消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、［１］記載の剤。
［３］シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸に対して０．１重量％以上である、［１］又は［２］記載の剤。
［４］シスチン又はその塩の含有量が、ヒトの１回摂取量あたり６ｍｇ〜１２ｇである、［１］〜［３］のいずれか一つに記載の剤。
［５］１回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を１回摂取量として６ｍｇ〜１２ｇ含有する、［１］〜［４］のいずれか一つに記載の剤。
［６］更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、［１］〜［５］のいずれか一つに記載の剤。
［７］シスチン又はその塩の含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、含有される全アミノ酸に対して１０重量％以上である、［６］記載の剤。
［８］（ａ）シスチン又はその塩の含有量、並びに、（ｂ）グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、（ａ）：（ｂ）＝１：０．０１〜１０である、［６］又は［７］記載の剤。
［９］経口的に摂取される、［１］〜［８］のいずれか一つに記載の剤。
［１０］運動開始前に少なくとも１回摂取される、［１］〜［９］のいずれか一つに記載の剤。
［１１］運動中又は運動終了後に摂取される、［１］〜［１０］のいずれか一つに記載の剤。
［１２］シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸の中で最も多いか、又は２番目に多い、［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の剤。
［１３］運動誘発性の消化管障害の予防又は治療剤である、［１］〜［１２］のいずれか一つに記載の剤。
［１４］［１］〜［１３］のいずれか一つに記載の剤を含有する食品又は医薬。
［１５］［１］〜［１３］のいずれか一つに記載の剤、並びに、当該剤を運動誘発性の消化管障害の改善に使用することができること、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージ。
［１６］シスチン又はその塩を有効成分として含有する剤の有効量を、それを必要とする対象に少なくとも１回摂取させることを含む、運動誘発性の消化管障害の改善方法。
［１７］消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、［１６］記載の方法。
［１８］前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量が、前記剤に含有される全アミノ酸に対して０．１重量％以上である、［１６］又は［１７］記載の方法。
［１９］前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量が、ヒトの１回摂取量あたり６ｍｇ〜１２ｇである、［１６］〜［１８］のいずれか一つに記載の方法。
［２０］前記剤が、１回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を１回摂取量として６ｍｇ〜１２ｇ含有する、［１６］〜［１９］のいずれか一つに記載の方法。
［２１］前記剤が、更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、［１６］〜［２０］のいずれか一つに記載の方法。
［２２］前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、前記剤に含有される全アミノ酸に対して１０重量％以上である、［２１］記載の方法。
［２３］（ａ）前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量、並びに、（ｂ）前記剤におけるグルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、（ａ）：（ｂ）＝１：０．０１〜１０である、［２１］又は［２２］記載の方法。
［２４］前記剤を経口的に摂取させる、［１６］〜［２３］のいずれか一つに記載の方法。
［２５］前記剤を運動開始前に少なくとも１回摂取させる、［１６］〜［２４］のいずれか一つに記載の方法。
［２６］前記剤を運動中又は運動終了後に摂取させる、［１６］〜［２５］のいずれか一つに記載の方法。
［２７］前記剤におけるシスチン又はその塩の含有量が、前記剤に含有される全アミノ酸の中で最も多いか、又は２番目に多い、［１６］〜［２６］のいずれか一つに記載の方法。
［２８］運動誘発性の消化管障害の予防又は治療方法である、［１６］〜［２７］のいずれか一つに記載の方法。
［２９］シスチン又はその塩を有効成分として含有する剤の有効量を、それを必要とする対象に少なくとも１回摂取させることを含む、運動誘発性の消化管障害の改善方法（但し、医療行為を除く）。
［３０］食品組成物である、［１］〜［１３］のいずれか一つに記載の剤。
［３１］シスチン又はその塩を有効成分として含有する、運動誘発性の消化管障害の改善用食品組成物。
［３２］消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、［３１］記載の食品組成物。
［３３］シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸に対して０．１重量％以上である、［３１］又は［３２］記載の食品組成物。
［３４］シスチン又はその塩の含有量が、ヒトの１回摂取量あたり６ｍｇ〜１２ｇである、［３１］〜［３３］のいずれか一つに記載の食品組成物。
［３５］１回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を１回摂取量として６ｍｇ〜１２ｇ含有する、［３１］〜［３４］のいずれか一つに記載の食品組成物。
［３６］更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、［３１］〜［３５］のいずれか一つに記載の食品組成物。
［３７］シスチンの含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、含有される全アミノ酸に対して１０重量％以上である、［３６］記載の食品組成物。
［３８］（ａ）シスチンの含有量、並びに、（ｂ）グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、（ａ）：（ｂ）＝１：０．０１〜１０である、［３６］又は［３７］記載の食品組成物。
［３９］運動開始前に少なくとも１回摂取される、［３１］〜［３８］のいずれか一つに記載の食品組成物。
［４０］運動中又は運動終了後に摂取される、［３１］〜［３９］のいずれか一つに記載の食品組成物。
［４１］シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸の中で最も多いか、又は２番目に多い、［３１］〜［４０］のいずれか一つに記載の食品組成物。

本発明の剤は、運動誘発性の消化管障害を改善するために好適に用いられる。とりわけ、本発明の剤は、運動誘発性の消化管バリア機能低下（好ましくは、小腸及び／又は大腸のバリア機能低下）及び／又は運動誘発性の胃腸の不調を改善するために効果的に用いられる。
また、本発明の剤は、シスチン等の食経験が豊富なアミノ酸を有効成分とすることから、安全性が高く副作用がほとんどないため、極めて有利である。

消化管バリア機能低下を示す模式図である。ＬＰＳ：リポ多糖。 実施例１の評価方法の模式図である。 シスチンの運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善する効果を示すグラフである。Ｓｅｄ：普通食を摂取させ、且つ、運動させなかった群、Ｅｘ：普通食を摂取させ、且つ、運動させた群、Ｃｙｔ＋Ｅｘ：シスチンを添加した普通食を摂取させ、且つ、運動させた群、Ｇｌｎ＋Ｅｘ：グルタミンを添加した普通食を摂取させ、且つ、運動させた群。ａ、ｂ、ｃの異符号間で、Ｐ＜０．０５。 実施例２のプロトコールを示す図である。 シスチンの運動誘発性の食欲低下を改善する効果を示すグラフである。非運動群：普通食を摂取させ、且つ、運動させなかった群、運動群：普通食を摂取させ、且つ、３日間連続して疲労困憊運動させた群、運動＋２％シスチン群：シスチンを添加した普通食を摂取させ、且つ、運動させた群。ａ、ｂの異符号間で、Ｐ＜０．０５。 シスチン及びグルタミンの併用による運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善する効果を示すグラフである。Ｓｅｄ：普通食を摂取させ、且つ、運動させなかった群、Ｅｘ：普通食を摂取させ、且つ、運動させた群、ＧＣ＋Ｅｘ：グルタミンとシスチンを含むアミノ酸組成物を加えた普通食を摂取させ、且つ、運動させた群。ａ、ｂの異符号間で、Ｐ＜０．０５。

本発明において「運動誘発性の消化管障害」とは、運動（特に、激しい運動）に伴って発現する消化管障害をいう。ここで「激しい運動」とは、長時間の運動、連日の運動、相対的に高強度の運動、又は、高温下等の過酷な環境での運動などをいう。また「消化管障害」とは、消化管（咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸）における組織の損傷及び機能低下、並びにそれらに起因して発現する症候をいい、例えば、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調等が挙げられる。
消化管障害が運動誘発性であるか否かの判別方法としては、例えば、ＴＮＦ−αの有意な上昇は確認できないが、消化管障害が起きている場合、その消化管障害は運動誘発性であると判別し得る。消化管障害が運動誘発性であるか否かの判別は、ＴＮＦ−αだけでなく、例えば、体温上昇、血液不足、炎症の発生（特に、ＴＮＦ−αの上昇が顕著ではない炎症）等から判別してもよい。

消化管上皮細胞を介する物質の輸送経路は、細胞内（transcellular）および細胞間（paracellular）経路に大別される。細胞内経路は、細胞膜上の輸送体やチャンネルを介して栄養素の吸収に寄与する。一方、細胞間経路は、隣接する細胞同士の接着分子により選択的透過性が制御され、カルシウムなどのミネラル類吸収に役立つとともに、管腔内に大量に存在する腸内細菌や食事由来の抗原に対しては、体内に侵入させないバリア機能を示す。この選択的透過性を担う接着分子構造がタイトジャンクションである。タイトジャンクションは、上皮細胞側底膜の刷子縁膜近傍に局在する、巨大なタンパク質複合体であり、occludinやclaudinなどの膜貫通型タンパク質とzonula occludensなどの細胞内裏打ちタンパク質から構成される。
本発明において「運動誘発性の消化管バリア機能低下」とは、運動（特に、激しい運動）に伴って消化管（咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸）の上皮細胞間のバリアが破綻することをいい、消化管の透過性が亢進して異物、腸内細菌又は腸内細菌が産生する毒素等が消化管を通じて体内に侵入しやすい状態をいう。消化管バリア機能低下は、例えば、運動時に消化管への血液の供給が減少すること等によって引き起こされると考えられている。また消化管バリア機能低下は、例えば体温の上昇等によっても引き起こされると考えられている。消化管バリア機能低下の模式図を図１に示す。
「運動誘発性の消化管バリア機能低下」は、運動による体温上昇や血流低下が主要因だと考えられている。一方、ストレス性の腸疾患や炎症性腸疾患は炎症に起因するものであり、これらと運動誘発性の消化管バリア機能低下とは、メカニズムや状態において異なると考えられる。

消化管バリア機能低下およびその改善の有無は、消化管のバリア機能が正常に維持されている場合は消化管内から体内への移行が抑制されるが、消化管のバリア機能が低下した場合に消化管を透過して血中に移行する程度の分子量（例えば、分子量４０００程度）を有する標識された化合物を、動物に経口投与し、血中の標識化合物の量（濃度）を測定することによって確認することができる。ヒトの場合は、マンニトール、ラムノース、ラクチュロースなどの非代謝性糖分子の腸粘膜の透過量を測定することによって確認することができる。

本発明において「運動誘発性の胃腸の不調」とは、運動（特に、激しい運動）に伴って発現する胃腸の不調をいう。ここで「胃腸の不調」とは、胃腸において発生する病的症状、及び、胃腸の機能低下に起因して発生する病的症状の総称であり、例えば、食欲の低下、胃の痛み、吐き気、下痢等が挙げられる。

本発明において、運動誘発性の消化管障害の「改善」とは、例えば、運動時に運動誘発性の消化管バリア機能低下を有意に抑制すること、運動誘発性の運動時又は運動後の胃の痛みや吐き気、消化能力の低下を有意に抑制すること、運動後の食欲低下を有意に抑制すること、腸内細菌や細菌由来の毒素の体内への侵入を防ぎ体調悪化を緩和することをいう。
また本発明において、「改善」とは、「予防又は治療」を含む意である。運動誘発性の消化管障害の「予防」とは、運動誘発性の消化管障害が発症することを防止又は遅延させることを意味し、「治療」とは、運動誘発性の消化管障害の症状を軽減すること、或いは症状の進行（悪化）を防止又は遅延させることを意味する。

本発明の剤に有効成分として含まれるシスチンは、Ｌ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体のいずれも使用可能であるが、好ましくは、Ｌ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくは、Ｌ−体である。
また、シスチンは、遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。本発明における「シスチン」という用語は塩をも包含する概念である。塩の形態としては、酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、薬理上許容される塩を選択することが好ましい。
具体的なシスチンの塩としては、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。

本発明において、シスチンは、天然に存在する動植物等から抽出し精製したもの、或いは、化学合成法、発酵法、酵素法又は遺伝子組換え法によって得られるもののいずれを使用してもよい。

本発明の剤における、シスチンの含有量は、消化管障害の改善効果の観点から、ヒトの１回摂取量あたり、好ましくは２．５ｍｇ以上であり、より好ましくは６ｍｇ以上であり、更に好ましくは１０ｍｇ以上であり、特に好ましくは７０ｍｇ以上である。また、摂取しやすさの観点から、上記含有量は、ヒトの１回摂取量あたり、好ましくは１５ｇ以下であり、より好ましくは１２ｇ以下であり、更に好ましくは１０ｇ以下である。本発明において、シスチン等のアミノ酸の含有量の計算は、アミノ酸が塩を形成する場合、その塩を遊離体に換算した上で行うものとする。
本発明において「１回摂取量」とは、１回に摂取又は投与される量である。

シスチンの含有量は、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、消化管障害の改善効果の観点から、好ましくは０．１重量％以上であり、より好ましくは１重量％以上であり、更に好ましくは３重量％以上であり、特に好ましくは１０重量％以上である。また、シスチンの含有量は、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、消化管障害の改善効果の観点から、好ましくは１００重量％以下であり、より好ましくは９０重量％以下であり、特に好ましくは８０重量％以下である。

シスチンの含有量は、本発明の剤に含有される全アミノ酸の中で、最も多いか、又は２番目に多いことが好ましい。シスチンの含有量が、本発明の剤に含有される全アミノ酸の中で、最も多いか、又は２番目に多いことにより、有効成分として効率的な機能性を発揮することが可能となる。

本発明の剤は、シスチンに加え、更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有してよい。本発明の剤は、シスチンに加え、更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有することにより、運動誘発性の消化管障害の改善効果が増強される。中でも、グルタミンは消化管の細胞のエネルギー源として利用されやすいことから、本発明の剤は、シスチンに加え、更に、グルタミンを含有することが好ましい。

本発明において、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンは、それぞれ、Ｌ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体のいずれも使用可能であるが、好ましくは、Ｌ−体、ＤＬ−体であり、さらに好ましくは、Ｌ−体である。また、これらは遊離体のみならず、塩の形態でも使用することができる。本発明における「グルタミン」、「セリン」、「ヒスチジン」、「アルギニン」、「バリン」、「ロイシン」および「イソロイシン」という用語は、それぞれ塩をも包含する概念である。塩の形態としては、酸付加塩や塩基との塩等を挙げることもでき、薬理上許容される塩を選択することが好ましい。
グルタミンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
セリンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等との塩が挙げられる。
ヒスチジンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
アルギニンの塩としては、例えば、無機塩基との塩、無機酸との塩および有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
イソロイシン、ロイシンおよびバリンにそれぞれ付加して薬理上許容される塩を形成する酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸等の無機酸；酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、モノメチル硫酸等の有機酸が挙げられる。
イソロイシン、ロイシンおよびバリンの薬理上許容される塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属の水酸化物又は炭酸化物、あるいはアンモニア等の無機塩基；エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が挙げられる。

本発明において、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンは、それぞれ天然に存在する動植物等から抽出し精製したもの、或いは、化学合成法、発酵法、酵素法又は遺伝子組換え法によって得られるもののいずれを使用してもよい。

本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する場合、当該グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量は、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、服用性、安定性、機能性の観点から、好ましくは０．１重量％以上であり、より好ましくは１重量％以上であり、特に好ましくは３重量％以上である。この場合、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量は、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、服用性、安定性、機能性の観点から、好ましくは９９重量％以下であり、より好ましくは９０重量％以下であり、特に好ましくは８０重量％以下である。

本発明において「グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量」とは、本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる一つを含有する場合には、当該一つの成分の含有量であり、本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる２つ以上を含有する場合は、当該２つ以上の成分の合計の含有量である。

本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する場合、当該グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量は、服用性、安定性、機能性の観点から、ヒトの１回摂取量あたり、好ましくは１０ｍｇ以上であり、より好ましくは５０ｍｇ以上であり、特に好ましくは１００ｍｇ以上である。また、この場合、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量は、摂取しやすさの観点から、ヒトの１回摂取量あたり、好ましくは１０ｇ以下であり、より好ましくは５ｇ以下である。

本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する場合、シスチンの含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計は、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、運動誘発性の消化管障害改善効果の観点から、好ましくは０．２重量％以上であり、より好ましくは２重量％以上であり、更に好ましくは６重量％以上であり、特に好ましくは１０重量％以上である。この場合、シスチンの含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計は、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、服用性、安定性、機能性の観点から、好ましくは１００重量％以下であり、より好ましくは９５重量％以下であり、特に好ましくは９０重量％以下である。

本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する場合、（ａ）シスチンの含有量、並びに、（ｂ）グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比は、各アミノ酸の機能性の観点から、好ましくは（ａ）：（ｂ）＝１：０．０１〜１００であり、より好ましくは１：０．０１〜５０であり、更に好ましくは１：０．０１〜２５であり、より一層好ましくは１：０．０１〜１０であり、特に好ましくは１：０．０２〜１０であり、最も好ましくは１：０．１〜１０である。

本発明の剤が、シスチンに加え、イソロイシン、ロイシンおよびバリンを含有する場合、当該イソロイシン、ロイシンおよびバリンの各含有量の重量比は、通常、イソロイシン：ロイシン：バリン＝１：１．５〜２．５：０．８〜１．７の範囲であり、特に好ましくは１：１．９〜２．２：１．１〜１．３の範囲である。

本発明の剤は、シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸（ｎｏｎ−ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ）を実質的に含有しないことが好ましい。本発明の剤は、シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸を実質的に含有しないことにより、用量が限られた場合であっても、運動時に必要なタンパク質原料を十分に供給し、且つ、運動誘発性の消化管障害を改善するという機能性を達成することができる。
シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸としては、例えば、テアニン、オルニチン、シトルリン、タウリン、ＧＡＢＡ（γ-アミノ酪酸）等が挙げられ、中でもテアニンは直接的にはタンパク質原料となりえないことから、本発明の剤はテアニンを実質的に含有しないことが好ましい。
本発明において、シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸（例えば、テアニン等）を「実質的に含有しない」とは、（１）シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸を全く含有しない場合、又は（２）シスチン以外の非タンパク質構成アミノ酸を、本発明の効果に影響を与えない程度（具体的には、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対して、通常２８重量％以下、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下、更に好ましくは１重量％以下、特に好ましくは０．１重量％以下）に含有する場合のいずれかであることを意味する。

本発明の剤は、消化管潰瘍の治療薬と併用することもできる（以下、併用薬と称することもある）。併用薬としては、消化器疾患の治療において通常用いられる治療薬であれば特に限定されず、具体的には、レバミピドなどが挙げられる。

本発明の剤は、乳酸菌やビフィズス菌といった善玉菌と併用することもできる。善玉菌としては、特に制限されず、具体的にはVSL#3（登録商標）などが挙げられる。

本発明の剤の適用対象としては、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等）が挙げられる。なお、本発明の剤をヒト以外の哺乳動物に適用する場合、本発明の剤の摂取量は、哺乳動物の体重もしくは大きさ等に応じて適宜設定すればよい。

本発明の剤は、通常、経口的に摂取されるが、適用対象の症状に応じて経腸経管投与、輸液による投与等の投与経路を経ることができる。本発明の剤が経口的に摂取される場合の剤形としては、例えば、顆粒剤、細粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、散剤、（マイクロ）カプセル剤、チュアブル剤、シロップ、ジュース、液剤、懸濁剤、乳濁液等が挙げられる。
これら剤形への調製は、常法により行い得る。また製剤上の必要に応じて、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質を配合することができる。当該製剤用物質は、本発明の剤の剤形に応じて適宜選択できるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、矯味剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等が挙げられる。更に、製剤用物質を具体的に例示すると、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、糖類（例えば、ラクトースおよびマンニトール等）、タルク、牛乳蛋白、ゼラチン、澱粉、セルロースおよびその誘導体、動物および植物油、ポリエチレングリコール、溶剤（例えば、滅菌水等）、並びに、一価又は多価アルコール（例えば、グリセロール等）等を挙げることができる。

本発明の剤の摂取量は、適用対象の症状、年齢、体重もしくは剤形、摂取方法又は投与方法などによっても異なるが、適用対象が成人である場合、本発明の剤は、１日あたり、通常０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜０．２ｇ／ｋｇ体重のシスチンが摂取されるように用いられ得る。
本発明の剤が、シスチンに加え、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つを含有し、且つ、適用対象が成人である場合、本発明の剤は、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つが、以下の量で摂取されるように用いられ得る。
グルタミン：１日あたり、通常０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜５ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重
セリン：１日あたり、通常０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重
ヒスチジン：１日あたり、通常０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重
アルギニン：１日あたり、通常１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０２ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重
バリン：１日あたり、通常０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重
ロイシン：１日あたり、通常０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重
イソロイシン：１日あたり、通常１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは５ｍｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重
上記１日あたりの摂取量は、１回で、もしくは２回以上（例えば、２〜５回）に分けて摂取することができる。

本発明の剤は、適用対象が成人である場合、１日あたりの全アミノ酸の摂取量の合計が、通常０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜４ｇ／ｋｇ体重となるように用いられ得、特に適用対象が例えば運動選手等である場合、本発明の剤は、本発明の剤の機能性と運動選手が１日に摂取すべきタンパク質量との観点から、１日あたりの全アミノ酸の摂取量の合計が、好ましくは０．０１ｇ／ｋｇ体重〜２ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０５ｇ／ｋｇ体重〜１ｇ／ｋｇ体重となるように用いられ得る。

本発明の剤の摂取時期は特に制限されず、例えば、運動開始前、運動中、運動終了後等のいずれの時期であっても構わない。本発明の剤の摂取時期は、運動を開始する前に予め消化管に本発明の剤を暴露しておくことが良いとの観点から、好ましくは運動開始前である。
また本発明の剤の摂取回数は特に制限されないが、少なくとも１回（１回又は２回以上）である。本発明の剤は、利用の簡便性と機能性の観点から、運動開始前に少なくとも１回摂取されることが好ましい。また本発明の剤は、運動開始前に少なくとも１回摂取された後、更に、運動中及び／又は運動終了後に少なくとも１回摂取されてもよい。
本発明の剤の摂取回数が２回以上である場合、本発明の剤の摂取期間（最初の摂取から、最後の摂取までの期間）は特に限定されないが、通常６時間〜４週間であり、運動誘発性の消化管障害改善効果を発揮する観点から、好ましくは１日間〜２週間であり、より好ましくは３日間〜１週間である。一態様として、本発明の剤は、運動開始の１日前〜２週間前（好ましくは３日前〜１週間前）から、１日あたり１〜５回（好ましくは１〜３回）摂取されるように用いられ得る。また、運動終了後に摂取する場合には、運動終了の直後〜２４時間後（好ましくは直後〜６時間後）に、１〜３回摂取されるように用いられ得る。

本発明において、シスチンは、或いは、シスチンとグルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つとは、単独で、もしくは任意の組み合わせで二つ以上の製剤に含有されていてもよいし、又は、全てが一つの製剤に含有されていてもよい。これらの有効成分が二つ以上の製剤に含有されている場合、各製剤が摂取されるタイミングは、同時であっても別々であってもよく、また各製剤が摂取される経路は、同一であっても異なっていてもよい。本発明の剤は、全ての有効成分が一つの製剤に含有されている態様が、簡便に摂取できて好ましい。併用する薬剤がある場合、その摂取のタイミングは、その種類や効果によって適宜決定し得る。
本発明において、シスチンが、或いは、シスチンとグルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる群より選ばれる少なくとも一つとが、二つ以上の製剤に含有されている場合、これらの有効成分の含有量（ヒトの１回摂取量あたりの含有量、本発明の剤に含有される全アミノ酸に対する含有量）や重量比の計算は、各製剤に含有されている量を合計して行うものとする。

本発明の剤は、各種食品に添加して使用することができる。本発明の剤を食品に添加する場合、当該食品は特に制限されず、一般的な食事形態であれば如何なるものでもよい。例えば、本発明の剤を飲料に添加し、所望により適当な風味を加えて、ドリンク剤（例えば、清涼飲料等）とすることもできる。より具体的には、本発明の剤は、例えば、ジュース、牛乳、菓子、ゼリー、ヨーグルト、飴等に添加することができる。
また、このような本発明の剤を添加した食品を、保健機能食品又はダイエタリーサプリメントとして提供することも可能である。ここで「保健機能食品」には、特定保健用食品および栄養機能食品なども含まれる。「特定保健用食品」は、例えば、消化管障害の改善など、特定の保健の目的が期待できることを表示できる食品である。また「栄養機能食品」は、１日あたりの摂取目安量に含まれる栄養成分量が、国が定めた上限下限値の規格基準に適合している場合、その栄養成分の機能の表示ができる食品である。「ダイエタリーサプリメント」には、いわゆる栄養補助食品又は健康補助食品などが含まれる。本発明において「特定保健用食品」には、消化管障害などの用途に用いるものであるという表示を付した食品、さらには、かかる用途に用いるものである旨を記載した書類（いわゆる効能書き）などをパッケージとして包含する食品なども含まれるものとする。

さらに、本発明の剤を濃厚流動食や、食品補助剤に添加して利用することも可能である。食品補助剤に添加する場合、所望により他の成分を加えて、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、懸濁剤、チュアブル剤、シロップ剤等の形態に調製することができる。本発明における「食品補助剤」とは、食品として摂取されるもの以外に栄養を補助する目的で摂取されるものをいい、栄養補助剤、サプリメントなどもこれに含まれる。「濃厚流動食」とは、１ｋｃａｌ／ｍｌ程度の濃度に調整され、長期間の単独摂取によっても著しい栄養素の過不足が生じないよう、各栄養素の質的構成が十分考慮され、１日の栄養所要量をもとに設計された総合栄養食品（液体状食品）である。

本発明の剤は、上述の通り各種食品に添加して使用することができることから、本発明によれば、シスチンを有効成分として含有する運動誘発性の消化管障害の改善用食品組成物も提供される。また本発明の剤自体が、少なくとも一つ以上の食品素材を含有して、食品組成物として用いられてもよい。本発明における「食品組成物」は、経口摂取し得るものを広く包含する概念であり、飲料、調味料等も含まれる。

本発明の剤は、単位包装形態とすることができる。本発明において「単位包装形態」とは、特定量（例えば、１回摂取量等）を１単位として、該１単位又は２単位以上が一つの包装に収容された形態をいい、例えば、１回摂取量を１単位とする単位包装形態は、「１回摂取量あたりの単位包装形態」と称する。単位包装形態に用いられる包装は、本発明の剤の形態等に応じて適宜選択し得るが、例えば、紙容器、プラスチック容器、アルミ缶、スチール缶、ガラス瓶、ペットボトル、ＰＴＰシート等が挙げられる。

本発明は、本発明の剤、並びに、本発明の剤を運動誘発性の消化管障害（例えば、運動誘発性の消化管バリア機能低下等）の改善に使用することができること、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む、商業的パッケージも提供する。

本発明の剤は、それを必要とする対象に、その有効量を少なくとも１回摂取させること（投与すること）により、運動誘発性の消化管障害を改善し得る。とりわけ、本発明の剤は、それを必要とする対象に、その有効量を少なくとも１回摂取させることにより、運動誘発性の消化管バリア機能低下（好ましくは、小腸及び／又は大腸のバリア機能低下）及び／又は運動誘発性の胃腸の不調を改善し得る。

本発明は、本発明の剤の有効量を、それを必要とする対象に少なくとも１回摂取させること（投与すること）を含む、運動誘発性の消化管障害（例えば、運動誘発性の消化管バリア機能低下、及び運動誘発性の胃腸の不調等）の改善方法も提供する。
当該方法は、医療行為を除くものであってよい。ここで「医療行為」とは、医師又は歯科医師によって、あるいは、医師又は歯科医師の指導監督の下で行われる、ヒトを治療、手術又は診断する行為をいう。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の実施範囲はこれらの例によってなんら限定されるものではない。

１．シスチンの運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善する効果
通常はあまり消化管から吸収されない高分子量の物質は、消化管のバリア機能が低下していると腸管を透過し血液中に入っていくことが知られている（図１）。そこで、下記のような試験にて、シスチンの運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善する効果を検討した。

７週齢の雄性ＣＤ２Ｆ１マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を４群（Ｓｅｄ、Ｅｘ、Ｇｌｎ＋Ｅｘ及びＣｙｔ＋Ｅｘ）に群分けし、Ｓｅｄ及びＥｘに対しては、普通食（ＡＩＮ−９３Ｇ組成）を、Ｇｌｎ＋Ｅｘに対しては、グルタミン（２％）を添加した普通食（ＡＩＮ−９３Ｇ組成）を、Ｃｙｔ＋Ｅｘに対しては、シスチン（２％）を添加した普通食（ＡＩＮ−９３Ｇ組成）を、それぞれ７日間摂取させた。その後、各群を一晩絶食させ、Ｅｘ、Ｇｌｎ＋Ｅｘ及びＣｙｔ＋Ｅｘは、回転車内で４時間走行させた（速度：１０．５ｍ／ｍｉｎ）。Ｅｘ、Ｇｌｎ＋Ｅｘ及びＣｙｔ＋Ｅｘの走行中、Ｓｅｄは絶食を継続した。走行終了後、各群に対し、ＦＩＴＣ−デキストラン（平均分子量４０００；ＦＤ４、シグマ アルドリッチ ジャパン）を５００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与し、１時間経過後に採血を行った。Ｃａｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｇｕｔ ２００９， ５８（８）：１０９１−１１０３に記載の方法に従って、消化管から血液中へ漏出したＦＤ４濃度を、血液中の蛍光強度を測定して算出することにより、ＦＤ４の消化管透過性の評価を行った（図２）。具体的には、マウスよりイソフルラン麻酔下にて血液を採取した後、採取した血液を遠心分離して血漿を得、得られた血漿をリン酸緩衝液にて２倍希釈し、励起波長：４８５ｎｍ、検出波長：５３５ｎｍの条件で蛍光強度を測定した（測定機器 ＳＰＥＣＴＲＡ ＭＡＸ ＧＥＭＩＮＩ ＥＭ モレキュラーデバイス ジャパン）。

図３に結果を示す（ａ、ｂ、ｃの異符号間で、Ｐ＜０．０５）。普通食を摂取させ、且つ、運動させなかった群（Ｓｅｄ）と比較して、普通食を摂取させ、且つ、運動させた群（Ｅｘ）は、血液中のＦＤ４濃度が高かった。この結果から、４時間の走行によって消化管バリア機能が低下し、高分子量の物質が消化管から血液中に多く流入したことが確認された。シスチンを添加した普通食を摂取させ、且つ、運動させた群（Ｃｙｔ＋Ｅｘ）は、Ｅｘと比較して、血液中のＦＤ４濃度が低かった。この結果から、シスチンは、運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善することがわかった。またＣｙｔ＋Ｅｘは、グルタミンを添加した普通食を摂取させ、且つ、運動させた群（Ｇｌｎ＋Ｅｘ）と比較して、血液中のＦＤ４濃度が低かった。この結果から、同用量においてシスチンはグルタミンよりも、運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善する効果が高いことがわかった。

２．シスチンの運動誘発性の食欲低下を改善する効果
運動選手は強化合宿など激しいトレーニングを繰り返すような場面では、胃腸の不調を生じ、食欲が落ちることが知られている。そこで、下記のような試験にて、シスチンの運動誘発性の食欲低下を改善する効果を検討した。

６週齢の雄性ＣＤ２Ｆ１マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を３群（非運動群、運動群、及び運動＋２％シスチン群）に群分けし、非運動群及び運動群に対しては、普通食（ＡＩＮ−９３Ｇ組成）を、運動＋２％シスチン群に対しては、シスチン（２％）をカゼインとの置き換えで添加した普通食（ＡＩＮ−９３Ｇ組成）を、それぞれ８日間摂取させ、その後、運動群及び運動＋２％シスチン群は、３日間連続でトレッドミルにて疲労困憊まで走行させ、非運動群は運動させなかった（図４）。運動群及び運動＋２％シスチン群の走行中、非運動群は絶食・絶水をした。各日の疲労困憊運動終了後に新しい餌を投入し、翌日に回収して餌残存量を測定し、摂餌量を算出した。

図５に疲労困憊運動を連続負荷する前（Ｐｒｅ ｒｕｎ）の各群の摂餌量を１００％とした時の相対的な摂餌量の結果を示す（ａ、ｂの異符号間で、Ｐ＜０．０５）。普通食を摂取させ、且つ、運動させなかった群（非運動群）と比較して、普通食を摂取させ、且つ、３日間連続して疲労困憊運動させた群（運動群）は、運動負荷３日目で有意に摂餌量が低下していた。この結果から、３日間連続の疲労困憊運動によって胃腸の不調（食欲の低下）が増加し、摂餌量が低下したことが示唆された。シスチンを添加した普通食を摂取させ、且つ、運動させた群（運動＋２％シスチン群）は、運動群と比較して、運動後の摂餌量低下が抑えられており、３日間連続の疲労困憊運動後の摂餌量は運動群と比較して有意に高値であった。この結果から、シスチンは、運動誘発性の胃腸の不調（食欲の低下）を改善することがわかった。

３．シスチン及びグルタミンの併用による運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善する効果
７週齢の雄性ＣＤ２Ｆ１マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を３群（Ｓｅｄ、Ｅｘ、ＧＣ＋Ｅｘ）に群分けし、Ｓｅｄ及びＥｘに対しては普通食（ＡＩＮ−９３Ｇ組成）を、ＧＣ＋Ｅｘに対しては、グルタミンとシスチン（重量比３０：７）から構成されるアミノ酸組成物を３．２％添加した普通食（ＡＩＮ−９３Ｇ組成）を、それぞれ７日間摂取させた。その後、各群を一晩絶食させ、Ｅｘ、ＧＣ＋Ｅｘは、回転車内で４時間走行させた（速度：１０．５ｍ／ｍｉｎ）。Ｅｘ、ＧＣ＋Ｅｘの走行中、Ｓｅｄは絶食を継続した。走行終了後、実施例１と同様にＦＤ４の消化管透過性の評価を行った。

図６に結果を示す（ａ、ｂの異符号間で、Ｐ＜０．０５）。普通食を摂取させ、且つ、運動させなかった群（Ｓｅｄ）と比較して、普通食を摂取させ、且つ、運動させた群（Ｅｘ）は、血液中のＦＤ４濃度が高かった。この結果から、４時間の走行によって消化管バリア機能が低下し、高分子量の物質が消化管から血液中に多く流入したことが確認された。グルタミンとシスチンを含むアミノ酸組成物を加えた普通食を摂取させ、且つ、運動させた群（ＧＣ＋Ｅｘ）は、Ｅｘと比較して、血液中のＦＤ４濃度が低かった。この結果から、グルタミンとシスチンを含むアミノ酸組成物は、運動誘発性の消化管バリア機能低下を改善することがわかった。

本発明の剤は、運動誘発性の消化管障害を改善するために好適に用いられる。とりわけ、本発明の剤は、運動誘発性の消化管バリア機能低下（好ましくは、小腸及び／又は大腸のバリア機能低下）及び／又は運動誘発性の胃腸の不調を改善するために効果的に用いられる。
また、本発明の剤は、シスチン等の食経験が豊富なアミノ酸を有効成分とすることから、安全性が高く副作用がほとんどないため、極めて有利である。

本出願は、日本で出願された特願2015-117758（出願日：2015年6月10日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (11)

1. シスチン又はその塩を有効成分として含有する、運動誘発性の消化管障害の予防剤。
2. 消化管障害が、消化管バリア機能低下及び胃腸の不調から選ばれる少なくとも一つである、請求項１記載の剤。
3. シスチン又はその塩の含有量が、含有される全アミノ酸に対して０．１重量％以上である、請求項１又は２記載の剤。
4. シスチン又はその塩の含有量が、ヒトの１回摂取量あたり６ｍｇ〜１２ｇである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の剤。
5. １回摂取量あたりの単位包装形態からなり、該単位中に、シスチン又はその塩を１回摂取量として６ｍｇ〜１２ｇ含有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤。
6. 更に、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の剤。
7. シスチン又はその塩の含有量と、グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量との合計が、含有される全アミノ酸に対して１０重量％以上である、請求項６記載の剤。
8. （ａ）シスチン又はその塩の含有量、並びに、（ｂ）グルタミン、セリン、ヒスチジン、アルギニン、バリン、ロイシン、イソロイシン及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも一つの含有量の重量比が、（ａ）：（ｂ）＝１：０．０１〜１０である、請求項６又は７記載の剤。
9. 経口的に摂取される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の剤。
10. 運動開始前に少なくとも１回摂取される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の剤。
11. 運動中又は運動終了後に摂取される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の剤。