JP6840272B2 - 細菌株を含む組成物 - Google Patents
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Description
すなわち本発明は以下に関する。
〔1〕神経変性障害の治療または予防方法に使用するための、Parabacteroides属の細菌株を含む組成物。
〔2〕組成物が、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム;アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群;多発性硬化症;ハンチントン病;筋萎縮性側索硬化症;ルー・ゲーリック病;運動ニューロン疾患;プリオン病;脊髄小脳変性症;脊髄性筋萎縮症;認知症、例えば、レビー小体、脳血管性及び前頭側頭型認知症;原発性進行性失語;軽度認知障害;HIV関連認知障害;及び大脳皮質基底核変性症;からなる群から選択される疾患または状態の治療もしくは予防方法に使用するためのものである、上記〔1〕に記載の組成物。
〔3〕組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するためのものである、上記〔2〕に記載の組成物。
〔4〕組成物が、早期発症型の神経変性疾患の治療または予防方法に使用するためのものである、上記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔5〕組成物が、ニューロン死の低減またはニューロンの保護に使用するためのものである、上記〔1〕〜〔4〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔6〕組成物が、神経変性障害の発症または進行の予防または遅延方法に使用するためのものである、上記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔7〕組成物が、神経変性障害の治療または予防において、IL−6レベル及び/またはNFκBレベルの低減方法に使用するためのものである、上記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔8〕脳損傷の治療方法に使用するための、Parabacteroides属の細菌株を含む組成物。
〔9〕脳損傷が、脳卒中、例えば、脳虚血、限局性脳虚血、虚血性脳卒中または出血性脳卒中である、上記〔8〕に記載の組成物。
〔10〕細菌株が、Parabacteroides distasonisである、上記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔11〕細菌株が、Parabacteroides distasonisの細菌株の16s rRNA配列に少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である前記16s rRNA配列を有する、上記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔12〕細菌株が、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、または9に少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有する、上記〔1〕〜〔10〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔13〕細菌株が、
配列番号9に少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有するか、または
配列番号9によって表される16s rRNA配列を有する、
上記〔12〕に記載の組成物。
〔14〕組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、Parabacteroides distasonis種の細菌株を含む、上記〔1〕に記載の組成物。
〔15〕組成物が、経口投与用である、上記〔1〕〜〔14〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔16〕組成物が、1または2以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む、上記〔1〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔17〕細菌株が、凍結乾燥されている、上記〔1〕〜〔16〕のいずれか1項に記載の組成物。
〔18〕上記〔1〕〜〔9〕及び〔14〕のいずれか1項の使用のための、上記〔1〕〜〔17〕のいずれか1項に記載の組成物を含む食品。
〔19〕上記〔1〕〜〔9〕及び〔14〕のいずれか1項の使用のための、上記〔1〕〜〔17〕のいずれか1項に記載の組成物を含むワクチン。
〔20〕Parabacteroides属の細菌株を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、神経変性障害の治療または予防方法。
〔21〕神経変性障害の治療または予防に使用するための、受託番号NCIMB 42382として寄託されたParabacteroides distasonis株またはその派生物の細胞。
〔22〕細胞が、上記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項で定義される方法に使用するためのものである、上記〔21〕に記載の細胞。
〔23〕神経変性障害が、パーキンソン病である、上記〔21〕に記載の細胞。
本発明の組成物は、Parabacteroides属の細菌株を含む。実施例は、この属の細菌が、神経変性障害の治療または予防に有用であることを示している。好ましい細菌株は、Parabacteroides distasonis種のものである。
実施例に示すように、本発明の細菌組成物は、神経変性障害の治療に有効である。特に、本発明の組成物による治療は、神経増殖を増加させて、ドーパミン作動性ニューロンを破壊する作用物質に対する神経保護物質として作用する。従って、本発明の組成物は、ニューロン死の結果である神経変性障害の治療または予防に有用であり得る。
腸と脳の間の通信(微生物叢−腸−脳軸)は、双方向神経液性通信システムを介して生じる。腸に住む微生物叢が、脳の発達を調節し、微生物叢−腸−脳軸を介して行動表現型を産生できることが最近のエビデンスにより示されている。実際、多くの論評が、中枢神経系機能性の維持における微生物叢−腸−脳軸の役割を示唆し、中枢神経系障害及び状態の発症における微生物叢−腸−脳軸の機能不全を含意する[16〜27]。
タウオパチーは、ヒト脳内の神経原線維またはグリア原線維のもつれにおけるタウタンパク質の病理学的凝集に関連する神経変性疾患である。アルツハイマー病は、タウ病理学の一例である。シヌクレイノパチー(α−シヌクレイノパチーとも呼ばれる)は、ニューロン、神経線維またはグリア細胞におけるα−シヌクレインの凝集の異常蓄積によって特徴付けられた神経変性疾患である。パーキンソン病は、シヌクレイノ病理学の一例である。
パーキンソン病は、神経細胞の異種集団(ドーパミン産生細胞)の変性によって神経病理学的に特徴付けられた一般的な神経変性疾患である。パーキンソン病の臨床診断には、運動緩慢、及び以下の中核症状:安静時振戦;筋硬直及び姿勢反射障害のうちの少なくとも1つを必要とする。疾患の進行中に提示または発症し得る他の兆候及び症状は、自律神経障害(唾液漏、脂漏、便秘、排尿障害、性機能、起立性低血圧、多汗症)、睡眠障害及び嗅覚または温度覚の乱れである。パーキンソン病は、微生物叢−腸−脳軸の機能不全により発症または持続し得る神経変性疾患である。従って、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、対象におけるパーキンソン病の治療または予防に使用される。
DSM−5では、用語「認知症」は、用語「重度神経認知障害」及び「軽度神経認知障害」と置き換えられた。神経認知障害は、異種クラスの精神疾患である。最も一般的な神経認知障害は、アルツハイマー病、続いて、脳血管性認知症、またはその2つの混合形態である。他の形態の神経変性障害(例えば、レビー小体病、前頭側頭型認知症、パーキンソン型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、及びウェルニッケ・コルサコフ症候群)は、認知症に伴う。
多発性硬化症(MS)は、脳内のニューロンを囲む髄鞘、及び脊髄が損傷している脱髄疾患である。MSの正確な根本原因は未知であるが、個体間で変化すると考えられる。ある特定の形態のMSは、遺伝性である。環境因子もMSに寄与すると考えられる。いくつかの個体では、遺伝及び環境因子の両方の組み合わせが、MSの発症を引き起こし得る。
上に概説されたように、微生物叢−腸−脳軸は、多くの異なる生理系によって調節される。微生物叢−腸−脳軸は、多くのシグナル伝達分子によって調節される。これらのシグナル伝達分子レベルの変化は、神経変性疾患をもたらす。本発明者らによって行われた実験は、Parabacteroides種、特に、Parabacteroides distasonisの投与が、インドール及びキヌレニンのレベルを調節することができることを示唆する。これらの代謝産物の調節異常は、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病をもたらし得る。
微生物叢−腸−脳軸のシグナル伝達は、免疫応答及び炎症性因子及びマーカーの変更によって調節される。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、免疫応答を調節し得る。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、循環神経免疫シグナル伝達分子の全身レベルを調節する。ある特定の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、炎症性サイトカイン産生及び炎症を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、炎症状態を調節する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、IL−6産生及び分泌を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、NFκBプロモーターの活性化を減少させる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、強力な炎症誘発性エンドトキシンリポ多糖(LPS)によるIL−6産生の活性化を調節することができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、LPS及びα−シヌクレイン変異タンパク質、例えば、A53TによるNFκBプロモーターの活性化を調節することができる。サイトカインの循環レベルの増加は、様々な神経変性障害、例えば、パーキンソン病、認知症及びアルツハイマー病に密接に関連する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、神経変性障害の治療において、IL−6レベル及び/またはNFκBレベルの低減に使用される。
実施例は、本発明の組成物が、神経保護であり、HDAC阻害活性を有することを示している。HDAC2は、脳卒中からの機能回復の重要な標的であり[34]、HDAC阻害は、白質傷害を予防することができるため[35]、本発明の組成物は、脳損傷の治療に有用であり得る。
好ましくは、本発明の組成物は、本発明の細菌株による腸への送達及び/または腸への部分もしくは全体定着を可能にするために胃腸管に投与されるべきである。概して、本発明の組成物は、経口で投与されるが、これらは、経直腸的に、鼻腔内に、または頬側もしくは舌下経路を介して投与されてよい。
概して、本発明の組成物は、細菌を含む。本発明の好ましい実施形態では、組成物は、凍結乾燥形態で調合される。例えば、本発明の組成物は、本発明の細菌株を含む顆粒またはゼラチンカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルを含んでいてよい。
本発明において使用される細菌株は、例えば、参照文献[46〜48]に詳述されている標準の微生物学的技術を使用して培養され得る。
本発明者らは、本発明の細菌株が、神経変性障害の治療または予防に有用であることを確認した。これは、本発明の細菌株が宿主免疫系に対して有する効果の結果である可能性が高い。従って、本発明の組成物は、ワクチン組成物として投与した場合、神経変性障害の予防にも有用であり得る。ある特定のかかる実施形態では、本発明の細菌株は、殺傷、不活性化、または弱毒化されてよい。ある特定のかかる実施形態では、組成物は、ワクチンアジュバントを含んでよい。ある特定の実施形態では、組成物は、注射を介して、例えば、皮下注射を介して投与される。
本発明の実施は、別途示さない限り、当業者の範囲内の、化学、生化学、分子生物、免疫学及び薬理学の従来の方法を用いる。かかる技術は、文献において完全に説明されている。例えば、参照文献[49]及び[50〜56]などを参照されたい。
実施例1−細菌接種原が神経保護物質として作用する効能
概要
神経芽腫細胞を、本発明による細菌株を含む組成物で処置した。使用したSH−SY5Y神経芽腫細胞は、ドーパミン産生であり、神経変性疾患を研究するためのインビトロモデルとして確立されている。細菌株が神経増殖を増加させる能力が観察された。神経芽腫細胞を処理し、かつ、神経芽腫細胞におけるパーキンソン病の永続的症状を誘発するドーパミン作動性神経毒1−メチル−4−フェニルピリジニウム(MPP)をも処理した。細菌株がMPPに対する神経保護物質として作用する能力を調査した。
細菌株
755:Parabacteroides distasonis、Megasphaera massiliensis MRx0029
SH−SY5Y神経芽腫細胞は、ECCACC(カタログ番号94030304)から購入し、栄養混合物F−12ハム(Sigma Aldrich、カタログ番号N4888)を補充したMEM(Sigma Aldrich、カタログ番号M2279)中で増殖させた。
増殖させた後、SH−SY5Y神経芽腫細胞を、11,000個の細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、2日間インキュベートした。その後、細胞を分化培地(FBSを1%で含有)及び10uMのレチノイン酸(Sigma Aldrich、カタログ番号R2625−100MG)に移した。分化培地を一日おきに交換し、細胞を分化7日目に収穫した。細胞を、MPP(Sigma Aldrich、カタログ番号D048−1G)有りと無しで、8時間前処理した。その後、細胞を10%の細菌上清と共に処理し、一晩インキュベートした。細胞生存率は、CCK−8試薬(Sigma Aldrich、細胞計数キット−8、カタログ番号96992−3000TESTS−F)を用いて測定し、450nm波長で読み取った。
これらの実験の結果を図1に示す。MRx0005またはMRx0029による神経芽腫細胞の処置は、ニューロン増殖の増加をもたらした。細菌株と一緒にMPPで処置した神経芽腫細胞は、MPPのみで処置した細胞(生存率を減少させた)と比較して、細胞生存率を増加させた。これらのデータは、細菌株が神経保護物質として作用し得ることを示す。
概要
炎症性サイトカインの活性化は、神経変性疾患におけるニューロン損傷に関連していた。リポ多糖(LPS)は、炎症性サイトカインIL−6の公知の刺激因子である。ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、LPSと組み合わせて、本発明による細菌株を含む組成物で処理し、IL−6のレベルを調節するそれらの能力を観察した。
細菌株
755:Parabacteroides distasonis
MG U373は、悪性腫瘍由来のヒト膠芽腫星状細胞腫であり、Sigma−Aldrich(カタログ番号08061901−1VL)から購入した。MG U373ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、10%のFBS、1%のPen Strep、4mMのL−Glut、1×MEM非必須アミノ酸溶液、及び1×ピルビン酸ナトリウムを補充したMEM(Sigma Aldrich、カタログ番号M−2279)中で増殖させた。
増殖させた後、MG U373細胞を、100,000個の細胞/ウェルで24ウェルプレートに播種した。細胞を、LPS(1ug/mL)のみまたはMRx0005からの10%の細菌上清と共に、24時間処理した。細胞を未処置培地でインキュベートした対照でも行った。その後、無細胞上清を回収し、4℃にて3分間、10,000gで遠心分離した。IL−6は、製造者の指示に従って、Peprotech製のヒトIL−6 ELISAキット(カタログ番号900−K16)を用いて測定した。
これらの実験の結果を図2Aに示す。LPS及び細菌株による神経芽腫細胞の処置は、IL−6の分泌レベルの減少をもたらした。
概要
神経炎症は、神経変性疾患に極めて重要な役割を果たし、かつ、IL−8は、神経肯定的効果を有することが示されているため、本発明の細菌株及びLPSを含む組成物の、IL−8の活性化に対する効果を評価した。ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、LPSと組み合わせて、本発明による細菌株を含む組成物で処理し、IL−8のレベルを調節するそれらの能力を観察した。
細菌株
Megasphaera massiliensis MRX0029;Parabacteroides distasonis MRX0005
MG U373は、悪性腫瘍由来のヒト膠芽腫星状細胞腫であり、Sigma−Aldrich(カタログ番号08061901−1VL)から購入した。MG U373ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、10%のFBS、1%のPen Strep、4mMのL−Glut、1×MEM非必須アミノ酸溶液、及び1×ピルビン酸ナトリウムを補充したMEM(Sigma Aldrich、カタログ番号M−2279)中で増殖させた。
増殖させた後、MG U373細胞を、100,000個の細胞/ウェルで24ウェルプレートに播種した。細胞を、LPS(1ug/mL)のみ、またはMRX0029由来の10%の細菌上清と共に24時間処理した。その後、無細胞上清を回収し、4℃にて3分間、10,000gで遠心分離した。IL−8は、製造者の指示に従って、Peprotech製のヒトIL−8 ELISAキット(カタログ番号900−K18)を用いて測定した。
これらの実験の結果を図2Bに示す。
概要
神経炎症は、パーキンソン病に極めて重要な役割を果たし、及びα−シヌクレインは、神経炎症をインビボで誘発することが示されている。従って、本発明の細菌株がα−シヌクレイン誘発神経炎症を阻害する能力を評価した。ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞及び神経芽腫細胞の共培養を、野生型α−シヌクレイン、並びに変異体アイソフォームE46K及びA53Tに暴露し、本発明による細菌株を含む組成物で処置した。その後、細菌株がIL−6のα−シヌクレイン誘発分泌を阻害する能力を試験した。
細菌株
Megasphaera massiliensis MRX0029;Parabacteroides distasonis MRX0005
MG U373は、悪性腫瘍由来のヒト膠芽腫星状細胞腫であり、Sigma−Aldrich(カタログ番号08061901−1VL)から購入した。MG U373ヒト膠芽腫星状細胞腫細胞を、10%のFBS、1%のPen Strep、4mMのL−Glut、1×MEM非必須アミノ酸溶液、及び1×ピルビン酸ナトリウムを補充したMEM(Sigma Aldrich、カタログ番号M−2279)中で増殖させた。
SHSY5Y細胞を、50,000個の細胞/ウェルの密度で12ウェルプレートに播種した。細胞を、2mMのL−Glutアミン、10%の熱不活性化FBS、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンを補充した50%のMEM及び50%の栄養混合物F−12ハム培地中で増殖させた。増殖培地の細胞を、11,000個の細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、インキュベーターに置いた。2日後、培地を分化培地(1%のFBSを含有する増殖培地)及び10μMのレチノイン酸に交換した。分化培地を一日おきに交換し、細胞を、分化7日後に使用した。U373を、50,000個の細胞/ウェルの密度で12トランスウェルプレート(0.4μmのポリエステル膜、Costar)に72時間播種した。細胞を24時間一緒に共培養した後、分化培地(レチノイン酸無しの1%のFBSを含有する増殖培地)で処理した。
これらの実験の結果を図3に示す。野生型α−シヌクレイン並びに変異体アイソフォームE46K及びA53Tによる細胞の処置は、IL−6の適度な分泌を誘発した。IL−6のα−syn誘発分泌は、細菌株で処置した細胞で阻害された。
概要
NFκBプロモーターの活性化は、IL−1β、IL−1α、IL−18、TNFα及びIL−6を含む炎症性サイトカインの産生をもたらす。NFκBプロモーターは、TLR4リガンドを刺激することで、α−シヌクレイン及びLPSによって活性化することができる。α−シヌクレインの突然変異、例えば、α−シヌクレインA53Tは、家族性パーキンソンに関与している。LPSによる神経細胞の処置は、環境因子に起因するパーキンソン病を模擬する。本発明による細菌株を含む組成物がNFκBプロモーターの活性化を阻害する能力を調査した。
細菌株
755:Parabacteroides distasonis
ヒトHekブルーTLR4は、InvivoGen(カタログ番号hkb−htlr4)から購入した。ヒトHekブルーTLR4を、10%のFBS、1%のPen Strep、4mMのL−Glut、ノルモシン及び1×HEKブルー選択溶液を補充したDMEM高グルコース(Sigma Aldrich、カタログ番号D−6171)中で増殖させた。
増殖させた後、ヒトHekブルー細胞を、25,000個の細胞/ウェルで4連で96ウェルプレートに播種した。一組の細胞を、α−シヌクレインA53T(1ug/mL)のみ、またはMRx0005由来の10%の細菌上清と共に22時間処理した。第2組の細胞を、LPS(10ng/mL、Salmonella enterica血清型Typhimurium由来、Sigma Aldrich、カタログ番号L6143)のみ、またはMRx0005由来の10%の細菌上清と共に22時間処理した。その後、細胞をスピンダウンし、20ulの上清を200ulのQuanti Blue試薬(InvivoGen、カタログ番号rep−qb2)と混合し、2時間インキュベートし、吸光度を655nmで読み取った。
これらの実験の結果を図4及び5に示す。図4は、α−シヌクレインによるNFκBプロモーターの活性化が、MRx0005によって阻害されないことを示す。図5は、LPSによるNFκBプロモーターの活性化が、MRx0005によって阻害されることを示す。
概要
本発明による細菌株を含む組成物が抗酸化能力を変更する能力を調査した。細菌株の抗酸化能力は、周知のABTS(2,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンゾチアゾリン−6−スルホン酸))アッセイを用いて確立した。
755:Parabacteroides distasonis
細菌細胞(106個またはそれ以上)を回収し、遠心分離した。それらを、アッセイ緩衝液(ペレット体積の3倍を用いて)中で再懸濁した。懸濁液を氷上で5分間超音波処理した後、12,000×gで10分間スピンダウンした。上清を除去し、製造者の指示に従って、Sigma Aldrichが製造したABTSアッセイキット(コードCS0790)を用いて測定した。
これらの実験の結果を図6に示す。図6は、MRx0005が、Troloxと比較して、おおよそ0.5mMの抗酸化能力を有することを示す。
概要
本発明による細菌株を含む組成物が脂質過酸化レベルを変更する能力を調査した。チオバルビツール酸反応物質アッセイ(TBAR)を使用して、脂質過酸化の副生成物を測定した。
細菌株
755:Parabacteroides distasonis
細菌細胞(106個またはそれ以上)を回収し、遠心分離し、洗浄工程を等張食塩水で行った後、ペレットを塩化カリウムアッセイ緩衝液中で再懸濁した。懸濁液を氷上で10分間超音波処理した後、10,000×gで10分間スピンダウンした。上清を除去し、脂質過酸化レベルを、チオバルビツール酸反応物質アッセイを用いて評価した。
実験の結果を図7に示す。図7は、MRx0005が、おおよそ20%まで脂質過酸化を阻害することができることを示し、これは、陽性対照であるブチル化ヒドロキシトルエン(1%のw/v)の抗酸化能力よりも高い。
概要
本発明による細菌株を含む組成物がヒストン脱アセチル化酵素活性を変更する能力を調査した。ヒストン脱アセチル化酵素の調節異常は、加齢による神経変性疾患に関連する病因に関与していた。
細菌株
755:Parabacteroides distasonis
細胞株HT−29を使用したのは、ヒストン脱アセチル化酵素が存在するからである。
定常期細菌培養の無細胞上清は、遠心分離、及び0.22uMのフィルターの濾過によって単離した。HT−29細胞をコンフルエンスの3日後に使用し、実験を開始する24時間前に1mLのDTSにステップダウンした。HT−29細胞を、DTSで希釈した10%の無細胞上清でチャレンジし、これを放置して、48時間インキュベートした。その後、ヌクレアーゼタンパク質を、Sigma Aldrichヌクレアーゼ抽出キットを用いて抽出し、HDAC活性測定前に試料を急速凍結した。HDAC活性キットは、Sigma Aldrich(UK)キットを用いて蛍光分析的に評価した。
実験の結果を図8に示す。図8は、MRx0005が、ヒストン脱アセチル化酵素活性のレベルを減少させることができることを示す。
概要
本発明の細菌がインドールを産生する能力を調査した。インドールは、炎症及び酸化ストレスの弱毒化に関与していた。
細菌株
755:Parabacteroides distasonis
ATCC 11775は、インドールを産生することが知られる細菌基準株である。
定常期の無傷細菌細胞を、6mMのトリプトファンで48時間インキュベートした。酵素トリプトファナーゼを有する細菌種は、インドールを産生する基質として、トリプトファンを利用する。48時間のインキュベーション期間の後、上清を除去し、コバックの試薬に添加し、インドールを定量化した。標準、原液及び試薬は、社内で検証された標準化法を用いて調製した。
実験の結果を図9に示す。図9は、MRx0005が、おおよそ0.2mMの濃度で、トリプトファンからインドールを産生する能力を有することを示す。
概要
本発明の細菌がキヌレニンを産生する能力を調査した。キヌレニン経路の調節異常は、免疫系の活性化及び潜在的に神経毒性な化合物の蓄積をもたらすことがある。キヌレニン代謝の変化は、パーキンソン病の発症に関与し得る。
755:Parabacteroides distasonis
DSM 17136は、キヌレニンを産生することが知られるBacteroides copricolaの株である。
定常期細菌培養の無細胞上清は、遠心分離、及び0.22uMのフィルターの濾過によって単離し、使用するまで凍結した。キヌレニン標準、原液及び試薬は、社内で検証された標準化法を用いて調製した。試料をトリクロロ酢酸で処理し、10,000×gで4℃にて10分間遠心分離した。上清を回収し、96ウェルプレートに分配した。エールリッヒ試薬をキヌレニン検出に使用し、1:1の比で添加した。
実験の結果を図10に示す。図10は、MRx0005が、おおよそ70μMの濃度で、キヌレニンを産生する能力を有することを示す。
RA−分化SHSY−5Y細胞を、MPP+、MPTPの活性代謝物(PD病理学の特徴のいくつかをインビトロ及びインビボで模倣するために広く使用される化学物質)で処理した。細胞生存率は、ミトコンドリア呼吸の速度で測定した(図11)。MRx0005及びMRx0029の両方は、著しい効果を示し、SHSY−5Y細胞中のミトコンドリア代謝活性の増加自体を促進する。MRx0005保護は、YCFA−MPP+処理試料と比較して約20%であり、ケルセチン陽性対照について観察されたものとほぼ同じであった(図11)。
背景
細菌上清に存在する代謝産物は、酸化ストレス、細胞間通信、及び神経保護に対する宿主反応に直接影響を与え得る。神経学的プロセスで重要な役割を果たす代謝産物は、MRx0005及びMRx0029を給餌したマウスの脳組織におけるエクスビボスクリーニング中に測定した。
動物
BALBc(Envigo,UK)成体の雄のマウスを、12時間の明暗サイクルの下でグループ収容し;標準的なげっ歯類の餌及び水は、自由に取れるようにした。全ての実験は、ユニバーシティカレッジコーク動物倫理実験委員会による承認後の欧州ガイドラインに従って行った。動物は、実験の開始時に8週齢であった。
動物は、動物ユニットに到着した後、それらの保持室に1週間慣れさせた。動物は、15:00〜17:00に6日間連続で、1×109個のCFUの用量で生きた生物学的治療薬の経口強制飼養(200μL用量)を受ける。7日目に、動物を殺し、組織を実験用に収穫した。
動物は、治療及び試験条件に関してランダムに犠牲にした;試料採取は、午前9.00から午後1:00の間に行った。体幹の血液をカリウムEDTA(エチレンジアミン四酢酸)チューブに回収し、4000gで15分間スピンした。血漿を単離し、−80℃で保存し、さらなる分析を行った。脳を迅速に摘出し、解剖し、各脳領域をドライアイスで急速冷凍し、−80℃で保存し、さらなる分析を行った。脾臓を切除し、選別直後に処理し、エクスビボ免疫刺激を行った。腸組織(盲腸に最も近い回腸と結腸の2cm切片を摘出し、盲腸から最も遠い1cm組織を使用した)を、ウッシングチャンバーに載置し、腸透過性アッセイを行った。盲腸を切除し、秤量し、−80℃で保存し、SCFA分析を行った。
神経伝達物質濃度は、脳幹からの試料でHPLCによって分析した。簡単に言うと、内部標準として4ng/40μlのN−メチル5−HT(Sigma ChemicalCo.,UK)でスパイクした500μlの冷却移動相で、脳幹組織を超音波処理した。移動相は、0.1Mのクエン酸、5.6mMのオクタン−1−スルホン酸(Sigma)、0.1Mのリン酸二水素ナトリウム、0.01mMのEDTA(Alkem/Reagecon、Cork)及び9%(v/v)メタノール(Alkem/Reagecon)を含有し、4Nの水酸化ナトリウム(Alkem/Reagecon)を用いてpH2.8に調整した。その後、ホモジネートを、22,000×gで4℃にて15分間遠心分離し、40μlの上清を、SCL 10−Avpシステムコントローラー、LECD 6A電気化学検出器(Shimadzu)、LC−10ASポンプ、CTO−10Aオーブン、SIL−10Aオートインジェクター(40℃に維持した試料冷却器付き)、及びオンラインGastorr脱気装置(ISS、UK)からなったHPLCシステム上に注入した。30℃で維持した逆相カラム(Kinetex 2.6u C18 100×4.6mm,Phenomenex)を分離(流量0.9ml/分)に採用した。ガラス状炭素作用電極を、+0.8Vで動作するAg/AgCl参照電極(Shimadzu)と組み合わせ、生成したクロマトグラムは、Class−VP 5ソフトウェア(Shimadzu)を用いて分析した。神経伝達物質は、試料分析中に一定間隔で実行する標準注入によって決定されるように、それらの特性保持時間によって同定した。分析物対内部標準のピーク高さの比を測定し、標準注入と比較した。結果は、組織の生重量1g当たりのngの神経伝達物質として表した。
GC代謝物分析の場合、細菌上清の試料を、Smart et al(DOI:10.1038/nprot.2010.108)に記載されるプロトコルの若干修正したバージョンを用いて、クロロギ酸メチルで誘導体化した。全ての試料は、無作為順序で分析した。四重極検出器(59977B,Agilent)に連結したGC(7890B,Agilent)を用いて分析を行った。システムは、ChemStation(Agilent)によって制御した。生データを、Chemstation(Agilent)を用いて、netCDFフォーマットに変換した後、データをインポートし、Johnsen et.al(DOI:10.1016/j.chroma.2017.04.052)に記載されるPARADISeソフトウェアを用いて、Matlab R2014b(Mathworks,Inc.)で処理した。
結果を図12に示す。これは、MRx0029を給餌したマウスの脳において、ノルアドレナリンレベルが、セロトニン及び5−HIAAの僅かな増加を伴って増加する(p=0.0507)ことを示す。これらのデータは、以下に記載の代謝産物分析を支持し、MRx00029が、公知の酸化防止剤(Weon et al,2016)である4−ヒドロキシフェニル酢酸の主要な産生物質であることを示唆する。より重要なことは、4−ヒドロキシフェニル酢酸は、ドーパミン及びノルエピネフリンの合成中間体であり、重要な生物活性分子である(Huot et al,Parkinson’s Disese 2015)。実際に、PDでは、退行性変化は、ドーパミン作動性システムを超えて広がり、セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性システムに等しく影響し、線条体及び線条体外構造の両方において、セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)及びノルアドレナリン(ノルエピネフリン)のレベルの低減をさらにもたらす(Scatton B,Javoy−Agid F,Rouquier L,Dubois B,Agid Y Brain Res.1983 Sep 26;275(2):321−8.)。L−DOPAは、PDのドーパミン関連特徴を主に標的にするが、5−HT及びノルアドレナリンの両方における低下に対処しない。これを添加することは、L−DOPA治療の継続期間が長いほど、運動及び非運動合併症(例えば、ジスキネジア、精神症状)の範囲がより明確になるということである(Hely MA,Morris JG,Reid WG,Trafficante R,Mov Disord.2005 Feb;20(2):190−9.)。従って、これらのデータは、有機酸、例えば、4−ヒドロキシフェニル酢酸またはコハク酸を産生する細菌が、治療、特に、神経変性疾患の治療において有用であり得ることを示す。
腸の機能不全及び炎症が、PDに関連する非運動症状であることを近年のエビデンスが示唆しているため、本発明の細菌株がいずれかの腸バリア機能不全を引き起こす能力を調査した。HT29−mtx上皮、ムチン産生細胞単層(Gagnon et al,J Microbiological Methods,2013)をインビトロモデルとして使用し、MRx0005及びMRx0029による処理を行った後に、腸バリア機能障害及び免疫刺激を評価した。ホルボール12−ミリスタート13−アセタート(PMA)に暴露した分化HT29−mtx細胞は、著しい量のIL−8を分泌した;これに対して、MRx005及びMRx0029細菌上清による24時間治療は、未処置及びYCFA処置細胞の両方と比較して、IL−8のさらに低い分泌を誘発した(図14A)。
総RNAは、製造者の指示に従って、RNeasyミニキット(Qiagen,Manchester,JUK)を用いて抽出し、RNA濃度は、分光光度計(ナノドロップND−1000;Thermo Scientific,Wilmington,DE)を用いて、260/280nmの吸光度で決定した。mRNA発現分析の場合、cDNAは、製造者の指示に従って、高容量cDNA逆転写キット(Thermo Fisher,Loughborough)を用いて、2000ngの総RNAから調製した。逆転写反応は、25℃で10分間、37℃で120分間、及び85℃で5分間、Thermo cycler(Biometra,Germany)で行った。得られたcDNAを、SYBR−Green PCRアッセイによって複製して増幅し、標準化プロファイル(サイクル前の熱変性:95℃で10分間、40サイクル熱変性:95℃で10秒、及びアニーリング/伸長:60で30秒)を用いて、QuantStudio 7リアルタイムPCR機器(Applied Biosystems,UK)で産生物を検出した。40サイクル後に解離段階を加え、融解曲線を生成した。Applied Biosystems QuantStudioリアルタイムPCRソフトウェアv1.2を用いて分析を行った。アクチン、バリン、オクルディンTJP1及びTJP2のプライマー配列を、配列表に提供する。
背景
脳由来神経栄養因子(BDNF)は、神経発達、神経保護及び神経再生に関連する、脳の遍在分子である。BDNFは、神経変性に対して保護するだけでなく、PDまたはADと診断された患者の中で非常に一般的なうつ病及び不安のような精神障害に対しても保護する。
SH−SY5−SYを、60,000個の細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに播種し、インキュベーターに置いた。24時間後、培地を分化培地(1%のFBSを含有する増殖培地)及び10μMのレチノイン酸に交換した。分化培地を一日おきに交換し、分化の10日目に細胞を使用した。治療のために、分化培地を除去し、450ulの完全増殖培地と交換し、50μlの細菌SNを処置ウェルに添加し、またはYCFA+を陰性対照として添加した。
結果を図15に示し、レチノイン酸と組み合わせたMRX0005の投与が、分化神経芽腫細胞由来のBDNFの分泌を増加させることを示す。
背景
活性酸素種の生成は、神経変性疾患の病態に寄与する。細菌株が、t−ブチル過酸化水素(TBHP)による治療によって生成された活性酸素種(ROS)から、分化SHSY−5Y及びU373細胞を保護する能力を調査した。
細菌株
Megasphaera massiliensis MRX0029
SHSY−5Y細胞を、5000個の細胞/ウェルの密度で黒色丸底96ウェルプレートに播種し、CO2インキュベーターに置いた。24時間後、培地を、分化培地(1%のFBSを含有する増殖培地)及び10μMのレチノイン酸に交換した。分化培地を一日おきに交換した。10日目に、分化培地を除去し、細胞を予熱PBSで洗浄し、1%のFBSを含有する増殖培地中で20分間、10uMのDCFDA分子プローブで染色した。その後、細胞を予熱PBSで再び洗浄し、10%の細菌上清の存在下または不在下で、100uMのTBHPで2時間処理した。蛍光強度は、Ex/Em485/530nmで、TECANプレートリーダーを用いて測定した。
実験の結果を図16に示す。図16bは、MRX0005が、分化SHSY−5Y神経芽腫細胞中のROS産生を阻害することができることを示す。MRX0005は、星状膠芽腫細胞中のROSの生成を低下させる(図16a)。これは、MRX0005が、一般的な抗酸化活性を有することを示す。
本明細書に記載されている少なくとも1つの細菌株を含有する本明細書に記載されている組成物を、25℃または4℃の密閉容器に貯蔵し、容器を30%、40%、50%、60%、70%、75%、80%、90%または95%の相対湿度を有する雰囲気に置く。1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、6ヵ月、1年、1.5年、2年、2.5年または3年後、標準のプロトコルによって決定されるコロニー形成単位で測定したとき、細菌株の少なくとも50%、60%、70%、80%または90%が残存する。
方法
動物
使用した動物及び研究デザインは、実施例10と同じであった。
・755:Parabacteroides distasonis(MRX005)
・Megasphaera massiliensis(MRX0029)
動物は、治療及び試験条件に関してランダムに犠牲にした;試料採取は、午前9.00から午後2:30の間に行った。体幹の血液をカリウムEDTA(エチレンジアミン四酢酸)チューブに回収し、4000gで15分間スピンした。血漿を単離し、−80℃で保存し、さらなる分析を行った。脳を迅速に摘出し、解剖し、各脳領域をドライアイスで急速冷凍し、−80℃で保存し、さらなる分析を行った。脾臓を切除し、5mLのRPMI培地(L−グルタミン及び重炭酸ナトリウム、R8758 Sigma+10%のFBS(F7524,Sigma)+1%のPen/Strep(P4333,Sigma)を有する)中で回収し、選別直後に処理し、エクスビボ免疫刺激を行った。腸組織(盲腸に最も近い回腸と結腸の2cm切片を摘出し、盲腸から最も遠い1cm組織を使用した)を、ウッシングチャンバーに載置し、腸透過性アッセイを行った。盲腸を切除し、秤量し、−80℃で保存し、SCFA分析を行った。
神経伝達物質濃度は、実施例10に記載されるように分析した。
犠牲にした後、脾臓を5mLのRPMI培地中で直ちに回収し、直ちに培養した。脾臓細胞をこのRPMI培地でまず均質化した後、1mLのRBC溶解培養液(11814389001 ROCHE,Sigma)で5分間インキュベートした。10mLのRPMI培地をさらに添加した後、200Gで5分間遠心分離した。その後、上清を、40um濾過器を通じて濾過した。細胞を計数し、(4,000,000/mL培地)播種した。適応の2.5時間後、細胞をリポ多糖(LPS−2μg/ml)またはコンカナバリンA(ConA−2.5μg/ml)で24時間刺激した。刺激後、上清を収穫し、炎症性パネル1(マウス)V−PLEXキット(Meso Scale Discovery,Maryland,USA)を用いて、TNFα、IL−10、IL−1β、インターフェロンγ、CXCL2、及びIL6のサイトカイン放出を評価した。MESO QuickPlex SQ 120、SECTOR Imager 2400、SECTOR Imager 6000、SECTOR S 600を用いて、分析を行った。
総RNAを、製造者の推奨に従って、mirVana(商標)miRNA単離キット(Ambion/Llife technologies,Paisley,UK)を用いて抽出し、DNase処理した(Turbo DNA−free,Ambion/life technologies)。RNAを、製造者の指示に従って、NanoDrop(商標)分光光度計(Thermo Fisher Scientific Inc.,Wilmington,Delaware,USA)を用いて定量化した。RNA品質を、製造者の手順に従って、Agilent Bioanalyzer(Agilent,Stockport,UK)を用いて評価し、RNA品質数値(RIN)を算出した。RIN値>7を有するRNAを、その後の実験に使用した。RNAを、製造者の指示に従って、Applied Biosystems高容量cDNAキット(Applied Biosystems,Warrington,UK)を用いて、cDNAに逆転写した。簡単に言うと、Multiscribe逆転写酵素(50U/μL)(1)(2)(1)(10)を、RTマスターミックスの一部として添加し、25℃で10分間、37℃で2時間、85℃で5分間インキュベートし、4℃で保存した。定量的PCRは、Applied Biosystemsによってマウス特異的標的遺伝子に対して設計されたプローブ(6カルボキシフルオレセイン−FAM)を用いた一方、内在性対照としてβ−アクチンを用いて実行した。増幅反応は、1μlのcDNA、5μlの2×PCRマスターミックス(Roche)、900nMの各プライマーを含有し、無RNase水を添加することで、合計で10μlにした。全ての反応は、LightCycler(登録商標)480システム上で、96ウェルプレートを用いて三連で行った。熱サイクル条件は、製造者(Roche)の推奨通りに、55サイクルであった。アンプリコン汚染を確認するため、各ランは、使用したプローブごとに、テンプレート対照を三連で含まなかった。サイクル閾(Ct)値を記録した。β−アクチンを用いてデータを正規化し、2−ΔΔCT法を用いて変換し、対照群に対する倍数変化として提示した。
盲腸内容を混合し、MilliQ水でボルテックスし、室温で10分間インキュベートした。遠心分離(10000g、5分、4℃)によって上清を得、細菌及び他の固体をペレットにし、0.2μmで濾過した。それを透明なGCバイアルに移し、2−エチル酪酸(Sigma)を内部標準として使用した。SCFAの濃度は、Varian 3500 GC炎イオン化システムを用いて分析し、ZB−FFAPカラム(30m×0.32mm×0.25mm;Phenomenex)に適合させた。標準曲線は、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、n−酪酸塩、イソ吉草酸塩及び吉草酸塩を含有する、異なる濃度の標準ミックスで構築した(Sigma)。ピークは、Varian Star Chromatography Workstationバージョン6.0ソフトウェアを用いて統合した。全てのSCFAデータは、μmol/gとして表す。
正規分布データは、平均±SEMとして提示し;ノンパラメトリックデータセットは、四分位範囲を有する中央値として提示する。独立両側t検定を適用し、パラメトリックデータを分析し、マン・ホイットニー検定をノンパラメトリックに使用した。スピアマンの順位相関係数を、プールデータセットにおける相関分析に採用した。p値<0.05は、全ての場合において有意と見なされた。
図17の結果は、マウス脳における神経伝達物質の濃度に対するMRx005治療の効果を示す。最も注目すべきは、MRx005による治療は、ドーパミンの減少をもたらす。
神経伝達物質受容体[セロトニン受容体1a(5−HTR1a)、ドーパミンD1受容体、GABA受容体サブユニットB1、GABAA受容体、NMDA2A(Grin2A)及びNMDA2B(Grin2b)受容体]、炎症マーカー[IL−1β、IL6、CD11b、TNFα及びTLR4]、及び内分泌マーカー[コルチコステロン放出因子(CRF)、コルチコステロン放出因子受容体1及び2(CRFR1、CRFR2)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、バソプレシン受容体、オキシトシン受容体、糖質コルチコイド受容体、及び鉱質コルチコイド受容体]の遺伝子の発現を、海馬、扁桃体、及び前頭前皮質由来の脳組織で分析した。
MRx005及びMRx0029の投与は、特に、扁桃体における遺伝子発現の変化を引き起こした。
図33は、MRx0029が、結腸においてトリプトファンヒドロキシラーゼ−1(Tph1)の発現を有意に増加させることができ、MRX005治療が、結腸においてIDO−1の発現を増加させることができることを示す。MRX005による治療は、回腸においてTph1及びIDO1の発現を増加させた一方、MRX029は、回腸においてこれらの遺伝子の発現に対する効果を有さなかった(図34)。
図35は、循環キヌレニン及びトリプトファンのレベルに対するMRx005による治療の効果を示す。
エクスビボ脾細胞アッセイは、脾細胞(脾臓−免疫防御に関与する主臓器から単離した細胞)を、細菌またはウイルス模倣体チャレンジでチャレンジすることを伴う。
短鎖脂肪酸(SCFA)は、食事由来の非消化性繊維が消化管内の細菌によって発酵すると産生される。MRX005投与の効果を図42に示す。
方法
細胞株
SH−SY5Y細胞
・755:Parabacteroides distasonis(MRX005)
・Megasphaera massiliensis(MRX0029)
SH−SY5Yを、10cmのペトリ皿に、2×106個の細胞の密度で播種した。24時間後、細胞を、10%の細菌上清またはYCFA+、10uMのRA、200uMのヘキサン酸または200uMのバルプロ酸を有する分化培地(RA無しで1%のFBSを含有する増殖培地)で17時間処理した。その後、代表的な画像を、位相差EVOS XLコア顕微鏡を用いて、40×/0.65の倍率で撮影した。細胞を回収し、総RNAを、RNeasyミニキットプロトコル(Qiagen)に従って単離した。cDNAは、高容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems)を用いて作製した。遺伝子発現は、qPCRを用いて測定した。GAPDHは、内部対照として使用した。倍数変化は、2(−ΔΔct)法に従って算出した。MAP2、DRD2、GABRB3、SYP、PINK1、PARK7、及びNSEのプライマー配列を配列表に提供する。
細胞を、5×104個の細胞/ウェルで8ウェルチャンバースライド(Marienfeld Laboratory Glassware)上に一晩播種し、10%の細菌上清と共に24時間処理した。分化の場合、細胞を10nMのRAで5日間処理した後、無細胞細菌上清で24時間処理した。その後、細胞を、PBS中の4%のパラホルムアルデヒドで、室温(RT)にて20分間固定した。固定細胞をPBSで洗浄し、PBS中の1%のTriton X−100で10分間透過性にした。PBSで洗浄後、スライドを、遮断緩衝液(4%のBSA/PBS)で室温にて1時間インキュベートした後、1%のBSA/PBSで希釈した抗MAP2抗体またはβ3−チューブリン(それぞれ、sc−74421及びsc−80005,Santa Cruz Biotechnology Inc)を4℃で12時間添加した。次いで、それらをPBSで2回洗浄した後、Alexa Flour 488結合抗マウス(Molecular Probes Inc)及びAlexa Flour 594結合ファロイジン(ab176757、Abcam)で室温にて1時間インキュベートした。PBSで3回洗浄後、スライドを、DAPIで染色し、Vectashield(登録商標)(Vector Laboratories)を載せた。使用した蛍光色素の検出に好適な63×/1.2のW Korr対物レンズ及びフィルターセットを備えたAxioskop 50顕微鏡(Zeiss)を用いて、スライドを観た。MAP−2で免疫標識した画像のデジタル取得のためのマニュアル露出時間を一定に保つことで、異なるウェル及び治療間の比較をすることができた。ファロイジン(F−アクチン)及びDAPI露出時間は、視野に適するように変更した。無作為視野は、Image Pro Plusソフトウェアによって制御されたQImagingカメラを用いて取得した。画像は、TIFファイルとして保存し、Adobe Photoshop CC 2015.1.2で開いた。その後、MAP−2、DAPIの画像、及びファロイジン画像のオーバーレイを重ねて、合成した。代表的な画像を選択し、調べたタンパク質の存在度及び位置の差を示した。
上述の示された条件下で培養したSH−SY5Y細胞を、MRx0005及びMRx0029で24時間処理した後、プロテアーゼ阻害剤(Roche Diagnostics,UK)のカクテルを含有するRIPA緩衝液で溶解した。タンパク質濃度は、BCAタンパク質アッセイキット(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)を用いて推定し、SDS−PAGEによって分離し、PVDF膜に移した。その後、膜を、5%の脱脂粉乳または5%のBSAで遮断し、一次抗体(それぞれ、MAP2及びβ3−チューブリン)で4℃にて一晩インキュベートした。次いで、ブロットを適切な西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合二次抗体でインキュベートし、タンパク質を化学発光検出キット(Pierce Biotechnology,Rockford,IL)で検出した。MAP2及びβ3−チューブリンの両方とも、β−アクチンは、試料中のタンパク質ローディング変動性を監視するための対照として機能した。
遺伝子発現
図43は、アクチン、バリン、オクルディンTJP1、TJP2、MAP2、DRD2、GABRB3、SYP、PINK1、PARK7、及びNSEの発現レベルのMRx0029及びMRX005誘発変化を示す。
図44は、共焦点顕微鏡によって決定されるように、SHSY5Y細胞中のMAP2の発現レベルの変化を示す。MAP2及びB3−チューブリンの発現レベルは、イムノブロット分析によっても定量化した。図44M及び44Nに示す結果は、MRX029が、MAP2の発現レベルの増加を誘発することを示す。
qPCRに使用したさらなるプライマー(括弧内は、配列番号)
配列番号1(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 5825−AB238922のParabacteroides distasonis遺伝子)
配列番号2(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 13400−AB238923のParabacteroides distasonis遺伝子)
配列番号3(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 13401−AB238924のParabacteroides distasonis遺伝子)
配列番号4(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 13402−AB238925のParabacteroides distasonis遺伝子)
配列番号5(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 13403−AB238926のParabacteroides distasonis遺伝子)
配列番号6(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 13404−
配列番号7(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 9497−AB238928のParabacteroides merdae遺伝子)
配列番号8(16S リボソームRNA、部分配列、株:JCM 13405−AB238929のParabacteroides merdae遺伝子)
配列番号9(Parabacteroides distasonis株755のコンセンサス16S rRNA配列)
配列番号10(株755ゲノム配列)−電子配列表を参照されたい。
配列番号11(Megasphaera massiliensis株MRX0029のコンセンサス16S rRNA配列)
qPCRに使用したプライマー(括弧内は、配列番号)
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- 組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するためのものである、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、早期発症型の神経変性疾患の治療または予防方法に使用するためのものである、請求項1又は2に記載の組成物。
- 組成物が、神経変性障害の発症または進行の予防または遅延方法に使用するためのものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 脳損傷の治療方法に使用するための、Parabacteroides属の細菌株を含む組成物。
- 脳損傷が、脳卒中、例えば、脳虚血、限局性脳虚血、虚血性脳卒中または出血性脳卒中である、請求項5に記載の組成物。
- 細菌株が、Parabacteroides distasonisである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 細菌株が、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、または9に少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 細菌株が、配列番号9に少なくとも95%、96%、97%、98%、99%、99.5%または99.9%同一である16s rRNA配列を有するか、または配列番号9によって表される16s rRNA配列を有する、請求項8に記載の組成物。
- 組成物が、パーキンソン病の治療または予防方法に使用するための、Parabacteroides distasonis種の細菌株を含む、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が、経口投与用である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物が、1または2以上の薬学的に許容される賦形剤もしくは担体を含む、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 細菌株が、凍結乾燥されている、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 食品である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- Parabacteroides属の細菌株を含む、パーキンソン病、例えば、進行性核上性麻痺、スティール・リチャードソン・オルシェフスキー症候群、正常圧水頭症、脳血管性または動脈硬化性パーキンソニズム及び薬物誘発性パーキンソニズム;アルツハイマー病、例えば、ベンソン症候群;ハンチントン病;筋萎縮性側索硬化症;ルー・ゲーリック病;運動ニューロン疾患;プリオン病;脊髄小脳変性症;脊髄性筋萎縮症;認知症、例えば、レビー小体、脳血管性及び前頭側頭型認知症;原発性進行性失語;軽度認知障害;HIV関連認知障害;及び大脳皮質基底核変性症;からなる群から選択される神経変性障害の治療剤または予防剤。
- 細菌株が、受託番号NCIMB 42382として寄託されたParabacteroides distasonis株である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物
- 細菌株が、受託番号NCIMB 42382として寄託されたParabacteroides distasonis株である、請求項15記載の治療剤または予防剤。
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