JP6830533B2 - 抗il−33抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
親のヒト抗IL−33抗体をヒトIL−33への結合について最適化した。これを達成するために、単離されたVHおよびVLのCDRを突然変異誘発によって無作為化し、得られた抗体を、ELISAを用いてヒトIL−33への結合についてスクリーニングした。次いで、親和性増強変異を組み合わせて抗体23を得、次いでこれを、フレームワークライブラリーアプローチを用いて最適化した。フレームワークライブラリーについては、抗体23CDRを含有する12のヒトVHフレームワーク生殖系列遺伝子(1−24、1−46、1−69、2−5、3−15、3−23、3−53、3−72、4−04、4−39、5−51、および6−01)ならびに8つのヒトVLフレームワーク遺伝子(A−19、A−26、A−27、B−2、B−3、L−2、L−12、およびO−2)を合成し、重鎖および軽鎖のヒトIgG4発現ベクターにクローニングした。96の重鎖および軽鎖の組み合わせ全ての293HEK一過性トランスフェクションの後、上清を、プレート上に直接コーティングしたヒトIL−33への結合、および抗ヒトカッパ抗体を有する上清からヒトIgGを捕捉した後の溶液中のビオチン化IL−33への結合についてELISAによりアッセイした。3−53重鎖ヒトフレームワークおよびA27ヒト軽鎖フレームワークを利用する、抗体抗体23由来のCDRを有するヒト抗体をさらなる開発のために選択した(抗体75)。一過性CHOにおける抗体75の発現は、抗体23と比較して高い発現力価をもたらした。さらに、抗体75の精製は、抗体23よりも高い精製収率をもたらした。抗体23と比較して、抗体75でもヘパリンへの非特異的結合の減少が観察された。全体として、抗体75は抗体23と比較して好ましい特性を有していた。抗体75は14.5pMの親和性でヒトIL−33に結合し、12,400pMの親和性でカニクイザルIL−33に結合し、これは種交差反応性において約850倍の差を表す。
本発明の抗体は、周知の方法により生合成、精製、および投与用に製剤化することができる。HEK293またはCHOなどの適切な宿主細胞は、2つのベクターが使用される場合、所定のHC:LCベクター比を用いて抗体を分泌するための発現系、または重鎖および軽鎖の両方をコードする単一ベクター系を、一過性または安定のいずれかでトランスフェクトされる。これらの一般的に使用される宿主細胞からの抗体の発現および分泌に適したベクターは周知である。
前臨床疾患モデルで使用するための、マウスIL−33(mIL−33)を中和するための代理抗体が開発されている。代用物は、インビトロアッセイにおいてmIL−33を中和するマウスIgG1モノクローナル抗体である。Alternaria投与に対する気道炎症反応に影響を与える抗mIL−33抗体の全身投与の能力は、インビボで決定される。雌のBALB/cマウス(1群あたりn=5)に、0日目に25mg/kgの抗mIL−33またはアイソタイプ対照抗体を皮下注射する。Alternaria投与30分前に、インビトロアッセイにおいてmIL−33を中和することができるIL−33の共受容体のうちの1つの可溶性形態であるマウスST2−Fc(陽性対照)を、1および2日目に、12.5mg/kgで腹腔内注射する。Alternaria抽出物(20μLのPBS中50μg)を、1および2日目に各マウスに鼻腔内投与する。マウスをCO2吸入により3日目に屠殺し、血清の調製のために血液を心臓穿刺により直ちに収集する。
X線結晶学
hIL33:FAB複合体の10.6mg/ml溶液を、特注および市販のスクリーンを用いて結晶についてスクリーニングする。MRC2(SWISSCI)シッティングドロッププレート中の50μLのウェル溶液(0.2Mの硫酸アンモニウムおよび30%w/vのポリエチレングリコール8,000)とともに400nL+400nL(タンパク質+ウェル溶液)の結晶化滴として、22℃で蒸気拡散実験を設定する。結晶化を助けるために20mM酢酸マグネシウムをタンパク質に添加する。得られた結晶を、低温剤として添加された20%エチレングリコールを含有するウェル溶液に素早く浸した後に液体窒素中で急速冷凍する。X線回折データは、LRL−CAT31−ID(Advanced Photon Source,Argonne,IL)でシンクロトロン放射を用いて収集される。180フレームを0.97931Åの波長で1°振動で収集し、CCP41パッケージで処理する。
抗体75のHC(配列番号1)
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GAGGTGCAGCTGGTGGAGACTGGAGGAGGCTTGATCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCTTTTATGCTATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGCTATTAGTGGTAGTGGTGGTAGCACATACTACGCAGATTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAGAACGATCCACGGTATACGCGCAGCCTATGATGCTTTTATTATCTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTTCTACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCGCTAGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCCGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAACGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCATGCCCACCCTGCCCAGCACCTGAGGCCGCCGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACTCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAAAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACACAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGT
GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCATCAACTTGTCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATCCCATAGGCTAACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCATCAATATAGTCAACCACCTCCCTTCACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGGACCGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGC
また、本発明は以下を提供する。
[1]
ヒトIL−33に結合する抗体であって、それぞれ配列番号16の2つのLCDR1、それぞれ配列番号17の2つのLCDR2、それぞれ配列番号18の2つのLCDR3、それぞれ配列番号13の2つのHCDR1、それぞれ配列番号14の2つのHCDR2、およびそれぞれ配列番号15の2つのHCDR3を含む、抗体。
[2]
a.配列番号13の6位のXaaがSerであり、
b.配列番号15の2位のXaaがLeuであり、
c.配列番号17の6位のXaaがAlaであり、
d.配列番号18の6位のXaaがSerである、[1]に記載の抗体。
[3]
a.配列番号13の6位のXaaがPheであり、
b.配列番号15の2位のXaaがLeuであり、
c.配列番号17の6位のXaaがLeuであり、
d.配列番号18の6位のXaaがProである、[1]に記載の抗体。
[4]
a.配列番号13の6位のXaaがPheであり、
b.配列番号15の2位のXaaがIleであり、
c.配列番号17の6位のXaaがLeuであり、
d.配列番号18の6位のXaaがProである、[1]に記載の抗体。
[5]
各LCVRが、配列番号4、配列番号8、または配列番号12であり、各HCVRが、配列番号3、配列番号7、または配列番号11である、[1]に記載の抗体。
[6]
各LCVRが配列番号4であり、各HCVRが配列番号3である、[5]に記載の抗体。
[7]
各LCVRが配列番号8であり、各HCVRが配列番号7である、[5]に記載の抗体。
[8]
各LCVRが配列番号12であり、各HCVRが配列番号11である、[5]に記載の抗体。
[9]
各LCが、配列番号2、配列番号6、または配列番号10であり、各HCが、配列番号1、配列番号5、または配列番号9である、[1]または[5]に記載の抗体。
[10]
各LCが配列番号2であり、各HCが配列番号1である、[9]に記載の抗体。
[11]
各LCが配列番号6であり、各HCが配列番号5である、[9]に記載の抗体。
[12]
各LCが配列番号10であり、各HCが配列番号9である、[9]に記載の抗体。
[13]
[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体と、1つ以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、医薬組成物。
[14]
1つ以上のアレルギー性疾患の治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
[15]
前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、または食物アレルギーである、[14]に記載の方法。
[16]
前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、[15]に記載の方法。
[17]
アトピー性皮膚炎の治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
[18]
好酸球性食道炎、強皮症/全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、および慢性閉塞性肺疾患のうちの少なくとも1つの治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
[19]
クローン病の治療方法であって、治療を必要とする患者に、有効量の、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体を投与することを含む、方法。
[20]
療法における使用のための、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体。
[21]
1つ以上のアレルギー性疾患の治療における使用のための、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体。
[22]
前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、または食物アレルギーである、[21]に記載の抗体。
[23]
前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、[22]に記載の抗体。
[24]
アトピー性皮膚炎の治療における使用のための、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体。
[25]
好酸球性食道炎、強皮症/全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、または慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体。
[26]
クローン病の治療における使用のための、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体。
[27]
1つ以上のアレルギー性疾患の治療のための薬剤の製造における、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体の使用。
[28]
前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、または食物アレルギーである、[27]に記載の使用。
[29]
前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、[28]に記載の使用。
[30]
アトピー性皮膚炎の治療のための薬剤の製造における、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体の使用。
[31]
好酸球性食道炎、強皮症/全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、または慢性閉塞性肺疾患の治療のための薬剤の製造における、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体の使用。
[32]
クローン病の治療のための薬剤の製造における、[1]〜[12]のいずれか一項に記載の抗体の使用。
Claims (19)
- ヒトIL−33に結合する抗体であって、
軽鎖可変領域(LCVR)および重鎖可変領域(HCVR)を含み、
前記LCVRが、相補性決定領域(CDR)LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、
前記HCVRが、CDR HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、
前記LCDR1のアミノ酸配列が配列番号16であり、前記LCDR2のアミノ酸配列が配列番号17であり、前記LCDR3のアミノ酸配列が配列番号18であり、
前記HCDR1のアミノ酸配列が配列番号13であり、前記HCDR2のアミノ酸配列が配列番号14であり、HCDR3のアミノ酸配列が配列番号15であり、
a.配列番号13の6位のXaaがPheであり、
b.配列番号15の2位のXaaがIleであり、
c.配列番号17の6位のXaaがLeuであり、
d.配列番号18の6位のXaaがProである、抗体。 - 前記LCVRのアミノ酸配列が配列番号12であり、前記HCVRのアミノ酸配列が配列番号11である、請求項1に記載の抗体。
- 軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含み、前記LCのアミノ酸配列が配列番号10であり、前記HCのアミノ酸配列が配列番号9である、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 1つ以上のアレルギー性疾患の治療における使用のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、または食物アレルギーである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 好酸球性食道炎、強皮症/全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、または慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための、請求項4に記載の医薬組成物。
- クローン病の治療における使用のための、請求項4に記載の医薬組成物。
- 1つ以上のアレルギー性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、または食物アレルギーである、請求項11に記載の使用。
- 前記アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎である、請求項12に記載の使用。
- 好酸球性食道炎、強皮症/全身性硬化症、潰瘍性大腸炎、または慢性閉塞性肺疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- クローン病の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体の使用。
- 配列番号9のアミノ酸配列を有するHCをコードするポリヌクレオチド配列を含み、かつ配列番号10のアミノ酸配列を有するLCをコードするポリヌクレオチド配列を含む、DNA分子。
- 請求項16に記載のDNA分子で形質転換された哺乳動物細胞であって、前記細胞が、配列番号9のアミノ酸配列によって示されるHCおよび配列番号10のアミノ酸配列によって示されるLCを含む抗体を発現することができる、哺乳動物細胞。
- 抗体を産生するためのプロセスであって、前記抗体が、2つのHCおよび2つのLCを含み、前記2つのHCのそれぞれのアミノ酸配列が、配列番号9のアミノ酸配列によって示され、前記2つのLCのそれぞれのアミノ酸配列が、配列番号10のアミノ酸配列によって示され、前記プロセスが、
a.前記抗体が発現されるような条件下で、請求項17に記載の哺乳動物細胞を培養することと、
b.前記発現した抗体を回収することと、を含む、プロセス。 - 請求項18のプロセスによって得ることができる、抗体。
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