KR20190054160A - 항-il-33 항체 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
인간 IL-33에 결합하고 그를 중화시키는 항체, 및 그의 사용 방법이 제공되며, 상기 항체는 아토피성 피부염을 치료하는 것을 포함한 알레르기성 질환과 연관된 병태를 치료하기 위한 작용제로서 유용하다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 인터류킨-33 (IL-33)에 대하여 지시된 항체 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 항체는 아토피성 피부염의 치료에서 유용할 것으로 예상된다.
아토피성 피부염 (또한 아토피성 습진으로도 알려짐)은 재발되는 붉은, 가려운 병변을 특징으로 하는 만성 염증성 알레르기성 피부 질환이다. 2가지 주요 병리생리학적 이상이 아토피성 피부염 환자에서 관찰된다; 피부에서의 부적절한 면역 반응으로 인한 피부 염증 및 변경된 표피 구조 및 기능. 염증성 침윤물은 세포, 특히 IL-4, IL-5 및 IL-13을 발현하는 면역 세포의 혼합물로 구성된다. 이들 시토카인은 종종 천식 및 알레르기성 비염을 포함한 다른 알레르기성 질환에서 상승된다.
아토피성 피부염은 피부 질환에 기인하는 주요 비-치명적 건강 부담으로서 기재되어 있다. 이것은 대부분 종종 영아기에 시작하고 10명의 소아 중 2명에서 발생하지만, 또한 성인에서도 고도로 만연한다. 만성 아토피성 피부염을 앓는 대부분의 성인은 거의 평생 질환을 가지고 있다. 가려움증, 수면 박탈, 및 가시적 병변으로 인한 사회적 곤란은 환자 및 그의 친척의 정신사회적 웰빙에 상당한 영향을 미친다. 소아에서, 건강-관련 삶의 질에 대한 아토피성 피부염의 영향은 천식 및 당뇨병과 같은 다른 주요 소아기 장애의 것과 유사하다. 아토피성 피부염을 갖는 대부분의 사람들은 알레르기의 개인력 또는 가족력을 갖는다.
현재, 아토피성 피부염은 치유될 수 없고, 질환 관리의 목표는 증상을 제어 또는 개선시키고 다단계 접근법으로 장기간 질환 제어를 달성하는 것이다. 주요 원리는 에몰리언트로의 지속적인 표피 장벽 복구, 개별적인 촉발 인자의 회피, 및 국소 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 억제제로의 항염증 요법이다. 심하게 이환된 경우에, 광선요법 또는 전신성 면역억제제가 지시된다. 따라서, 아토피성 피부염을 갖는 환자를 위한 추가적인 효과적인 요법에 대한 필요가 있다.
IL-33은 IL-1 시토카인 슈퍼패밀리의 구성원이고, 주로 케라틴세포, 상피 세포, 및 내피 세포에 의해 발현된다. IL-33은 다른 염증유발 매개체의 생산을 야기하는 여러 유형의 선천성 및 후천성 면역 세포를 활성화시키고, 이는 가장 빈번하게는 유형 2 또는 T 헬퍼 2 (Th2) 면역 반응을 촉진시키는 상피 시토카인으로 특징화된다. 관련 기술분야에 알려진 IL-33에 결합하고 그를 중화시키는 다수의 항체가 있다. 예를 들어, 미국 공개 번호 20160168242A1 및 국제 공개 번호 WO2015/106080A2는 인간 IL-33에 결합하는 특정 항체를 개시하고 있다. 그러나, 인간 IL-33에 고친화도로 결합하고 아토피성 피부염과 같은 알레르기성 질환을 치료하는데 치료상 효과적인 대안적인 항체에 대한 필요가 있다. 개선된 친화도 및 우월한 IC50은 투약 이익을 가능하게 할 수 있다.
본 발명은 알레르기성 질환 예컨대 아토피성 피부염, 식품 알레르기, 알레르기성 비염, 및 천식을 갖는 환자를 위한 대안적인 항체 요법에 대한 필요를 다룬다. 일부 실시양태에서, 알레르기성 질환은 아토피성 피부염이다. 본 발명은 또한 지속적 염증성 질환 예컨대 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 갖는 환자를 위한 대안적인 항체 요법에 대한 필요를 다룬다. 본 발명은 또한 크론병을 갖는 환자를 위한 대안적인 항체 요법에 대한 필요를 다룬다.
본 발명은 인간 IL-33에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 중쇄 가변 영역 (HCVR)를 포함하며, 여기서 LCVR은 상보성 결정 영역 (CDR) LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고, HCVR은 CDR HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3을 포함하고, 여기서 LCDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 16이고, LCDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 17이고, LCDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 18이고, HCDR1의 아미노산 서열은 서열식별번호: 13이고, HCDR2의 아미노산 서열은 서열식별번호: 14이고, HCDR3의 아미노산 서열은 서열식별번호: 15이다. 일부 이러한 실시양태에서, 서열식별번호: 13의 위치 6에서의 Xaa는 Ser이고, 서열식별번호: 15의 위치 2에서의 Xaa는 Leu이고, 서열식별번호: 17의 위치 6에서의 Xaa는 ala이고, 서열식별번호: 18의 위치 6에서의 Xaa는 Ser이다. 다른 이러한 실시양태에서, 서열식별번호: 13의 위치 6에서의 Xaa는 Phe이고, 서열식별번호: 15의 위치 2에서의 Xaa는 Leu이고, 서열식별번호: 17의 위치 6에서의 Xaa는 Leu이고, 서열식별번호: 18의 위치 6에서의 Xaa는 Pro이다. 다른 이러한 실시양태에서, 서열식별번호: 13의 위치 6에서의 Xaa는 Phe이고, 서열식별번호: 15의 위치 2에서의 Xaa는 Ile이고, 서열식별번호: 17의 위치 6에서의 Xaa는 Leu이고, 서열식별번호: 18의 위치 6에서의 Xaa는 Pro이다.
본 발명은 또한 인간 IL-33에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 LCVR 및 HCVR을 포함하고, 여기서 LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 8, 또는 서열식별번호: 12이고, HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 7, 또는 서열식별번호: 11이다. 특정한 실시양태에서, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 4이고, HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 3이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 8이고, HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 7이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, LCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 12이고, HCVR의 아미노산 서열은 서열식별번호: 11이다.
본 발명은 또한 인간 IL-33에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)를 포함하고, 여기서 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 6, 또는 서열식별번호: 10이고, HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 5, 또는 서열식별번호: 9이다. 특정한 실시양태에서, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2이고, HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 6이고, HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 5이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 10이고, HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 9이다.
본 발명은 또한 인간 IL-33에 결합하는 항체를 제공하며, 여기서 항체는 2개의 LC 및 2개의 HC를 포함하고, 여기서 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 6, 또는 서열식별번호: 10이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 5, 또는 서열식별번호: 9이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 2이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1이다. 특정한 실시양태에서, 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 6이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 5이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 각각의 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 10이고, 각각의 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 9이다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 알레르기성 질환의 치료에서 사용될 수 있으며, 여기서 이러한 치료는 본 발명의 제약 조성물의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 특정한 실시양태에서, 알레르기성 질환은 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 또는 식품 알레르기이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 크론병의 치료에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알레르기성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 이러한 실시양태에서, 알레르기성 질환은 아토피성 피부염이다. 다른 이러한 실시양태에서, 알레르기성 질환은 천식이다. 다른 이러한 실시양태에서, 알레르기성 질환은 식품 알레르기이다. 다른 이러한 실시양태에서, 알레르기성 질환은 알레르기성 비염이다. 본 발명은 또한 본 발명의 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명의 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 중 적어도 1종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 크론병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알레르기성 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물을 제공하며, 여기서 알레르기성 질환은 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 또는 식품 알레르기이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 아토피성 피부염의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 크론병의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 또한 알레르기성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 알레르기성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 알레르기성 질환은 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 또는 식품 알레르기이다. 특정한 실시양태에서, 본 발명은 아토피성 피부염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 크론병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 항체 또는 그의 제약 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체를 코딩하는 핵산 분자에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 HC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공하며, 여기서 HC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 9이다. 일부 이러한 실시양태에 따르면, DNA 분자는 서열식별번호: 20에 의해 제시된 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 LC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공하며, 여기서 LC의 아미노산 서열은 서열식별번호: 10이다. 일부 이러한 실시양태에 따르면, DNA 분자는 서열식별번호: 21에 의해 제시된 폴리뉴클레오티드 서열을 갖는다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하고, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 LC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 DNA 분자를 제공한다. 특정한 실시양태에서, 서열식별번호: 9의 아미노산 서열을 갖는 HC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 20에 의해 제시되고, 서열식별번호: 10의 아미노산 서열을 갖는 LC를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 21에 의해 제시된다.
본 발명은 또한 DNA 분자(들)로 형질전환된 포유동물 세포를 제공하며, 상기 세포는 본 발명의 HC 및 LC를 포함하는 화합물을 발현할 수 있으며, 여기서 HC는 서열식별번호: 9에 의해 제시되고, LC는 서열식별번호: 10에 의해 제시된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 항체가 발현되도록 하는 조건 하에 포유동물 세포를 배양하는 것을 포함하는, HC 및 LC를 포함하는 화합물을 생산하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의해 생산된 항체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신규 에피토프에서 인간 IL-33과 접촉하는 항체를 제공하며, 여기서 에피토프는 서열식별번호: 19의 하기 잔기를 갖는다: 위치 23에서의 Ser; 위치 24에서의 Pro; 위치 25에서의 Ile; 위치 26에서의 Thr; 위치 27에서의 Glu; 위치 28에서의 Tyr; 위치 29에서의 Leu; 위치 69에서의 Tyr; 위치 71에서의 Glu; 위치 83에서의 Val; 위치 84에서의 Asp; 위치 86에서의 Lys; 위치 88에서의 Leu; 위치 126에서의 Leu; 위치 128에서의 Asn; 위치 129에서의 Met; 위치 132에서의 Asn; 위치 133에서의 Cys; 위치 134에서의 Val; 위치 175에서의 Glu; 및 위치 176에서의 Thr. 이러한 한 실시양태에서, 에피토프는 X선 결정학에 의해 결정되며, 여기서 결합된 Fab 상의 또 다른 잔기의 4.5Å 내의 IL-33 상의 임의의 잔기는 접촉 부위인 것으로 간주된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피토프"는 이에 따라 항체의 가변 영역과 접촉하고 있는 항원의 부위를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "항체"는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 2개의 HC 및 2개의 LC를 포함하는 이뮤노글로불린 분자이다. 각각의 LC 및 HC의 아미노 말단 부분은 내부에 함유된 CDR을 통해 주로 항원 인식을 담당하는 약 100-120개의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. CDR은 프레임워크 영역 ("FR")으로 불리는 더 보존된 영역으로 개재된다. 각각의 LCVR 및 HCVR은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. LC의 3개의 CDR은 "LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3"으로서 지칭되고, HC의 3개의 CDR은 "HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3"으로서 지칭된다. CDR은 항원과 특이적 상호작용을 형성하는 잔기 중 대부분을 함유한다. 즉, CDR은 항원의 잔기와 (4.5 Å 내에서) 접촉하고 있는 잔기 중 대부분을 함유한다. 특정한 항원에 결합하는 항체의 기능적 능력은, 이에 따라, 6개의 CDR 내의 아미노산 잔기에 의해 크게 영향받는다. 본 발명의 항체의 LCVR 및 HCVR 영역 내의 CDR 도메인에 대한 아미노산의 할당은 널리 알려진 카바트 넘버링 규정 (Kabat, et al., Ann. NY Acad. Sci. 190:382-93 (1971); Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication number 91-3242 (1991)), 노스 넘버링 규정 (North et al., A New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations, Journal of Molecular Biology, 406:228-256 (2011)), 및 코티아 (Chothia C, Lesk AM. Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J. Mol. Biol. 1987;196:901-17. Chothia C, Lesk AM, Tramontano A, Levitt M, Smith-Gill SJ, Air G, Sheriff S, Padlan EA, Davies D, Tulip WR, et al. Conformations of immunoglobulin hypervariable regions. Nature. 1989;342:877-83)를 기초로 한다. 본 발명의 항체의 CDR은 표 1에 따라 정의된다.
표 1. 본 발명의 항체의 CDR을 정의하는데 사용된 CDR 넘버링 규정.
본 발명의 항체는 알려진 방법을 사용하여 제조 및 정제된다. 예를 들어, HC (예를 들어 서열식별번호: 9에 의해 제시된 아미노산 서열) 및 LC (예를 들어, 서열식별번호: 10에 의해 제시된 아미노산 서열)를 코딩하는 cDNA 서열은 GS (글루타민 신타제) 발현 벡터 내로 클로닝 및 조작될 수 있다. 이어서 조작된 이뮤노글로불린 발현 벡터는 CHO 세포 내로 안정하게 형질감염될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인지할 바와 같이, 항체의 포유동물 발현은, 전형적으로 Fc 영역 내 고도로 보존된 N-글리코실화 부위에서 글리코실화를 초래할 것이다. 안정한 클론은 IL-33에 특이적으로 결합하는 항체의 발현에 대해 검증될 수 있다. 양성 클론은 생물반응기 내 항체 제조를 위한 무혈청 배양 배지 내로 확장될 수 있다. 항체가 분비된 배지는 통상적인 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 배지는 편리하게 상용성 완충제, 예컨대 포스페이트 완충 염수로 평형화된 단백질 A 또는 G 세파로스 FF 칼럼에 적용될 수 있다. 칼럼은 세정되어 비특이적 결합 구성성분이 제거된다. 결합된 항체는, 예를 들어, pH 구배에 의해 용리되고, 항체 분획은, 예컨대 SDS-PAGE에 의해 검출되고, 이어서 풀링된다. 항체는 통상의 기술을 사용하여 농축 및/또는 멸균 여과될 수 있다. 가용성 응집체 및 다량체는 크기 배제, 소수성 상호작용, 이온 교환, 또는 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 포함한 통상의 기술에 의해 효과적으로 제거될 수 있다. 산물은, 예를 들어, -70℃에서 즉시 동결될 수 있거나, 또는 동결건조될 수 있다.
본 발명의 항체는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고 본 발명의 항체 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함할 수 있는 제약 조성물 내로 혼입될 수 있다.
본 발명의 항체의 유효량을 포함하는 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애의 위험이 있거나, 또는 그를 나타내는 환자에게 비경구 경로 (예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 또는 경피)에 의해 투여될 수 있다. "유효량"은 목적하는 치료적 결과를 달성하는데 (투여량에서 및 투여 기간 동안 및 투여 수단에 대해) 필요한 양을 지칭한다. 항체의 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 본 발명의 항체의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학상 유익한 효과에 의해 능가되는 양이다.
본 발명의 항체는 환자의 치료에서 사용될 수 있다. 보다 특히 본 발명의 항체는 알레르기성 질환 예컨대 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 및 식품 알레르기를 치료할 것으로 예상된다. 알레르기성 질환은 통상적으로 대부분의 사람들에게 무해한 물질에 대한 비정상적 면역 반응을 수반하는 일련의 만성 병태이다. 본 발명의 항체는 또한 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료할 것으로 예상된다. 본 발명의 항체는 또한 크론병을 치료할 것으로 예상된다.
본원에서 상호교환적으로 사용된 바와 같은, "치료" 및/또는 "치료하는" 및/또는 "치료하다"는 본원에 기재된 장애의 진행의 저속화, 방해, 저지, 제어, 중단, 또는 역전일 수 있는 모든 프로세스를 지칭하는 것으로 의도되지만, 반드시 모든 장애 증상의 총 제거를 나타내는 것은 아니다. 치료는 IL-33 활성에서의 감소로부터 유익할 것인 인간에서의 질환 또는 병태의 치료를 위한 본 발명의 항체의 투여를 포함하고, 하기를 포함한다: (a) 질환의 추가 진행을 억제하는 것; 및 (b) 질환을 경감시키는 것, 즉, 질환 또는 장애의 퇴행을 야기하는 것 또는 그의 증상 또는 합병증을 완화하는 것.
항체 조작
모 인간 항-IL-33 항체는 인간 IL-33에 대한 결합에 대해 최적화되었다. 이를 달성하기 위해, 단리된 VH 및 VL의 CDR은 돌연변이유발에 의해 무작위화되었고 생성된 항체는 ELISA를 사용하여 인간 IL-33에 대한 결합에 대해 스크리닝되었다. 이어서 친화도 증진 돌연변이는 조합되어 항체 23을 산출하였으며, 이어서 이는 프레임워크 라이브러리 접근법을 사용하여 최적화되었다. 프레임워크 라이브러리를 위해, 항체 23 CDR을 함유하는 12개의 인간 VH 프레임워크 배선 유전자 (1-24, 1-46, 1-69, 2-5, 3-15, 3-23, 3-53, 3-72, 4-04, 4-39, 5-51, 및 6-01) 및 8개의 인간 VL 프레임워크 유전자 (A-19, A-26, A-27, B-2, B-3, L-2, L-12, 및 O-2)가 합성되었고, 중쇄 및 경쇄 인간 IgG4 발현 벡터 내로 클로닝되었다. 모든 96개의 중쇄 및 경쇄 조합의 293 HEK 일시적 형질감염 후, 상청액은 플레이트 상에 직접적으로 코팅된 인간 IL-33에 대한 및 항-인간 카파 항체로의 상청액으로부터의 인간 IgG의 포획 후 용액 중 비오티닐화된 IL-33에 대한 결합에 대해 ELISA에 의해 검정되었다. 3-53 중쇄 인간 프레임워크 및 A27 인간 경쇄 프레임워크를 활용하는, 항체 23인 항체로부터 유래된 CDR을 갖는 인간 항체가 추가 개발 (항체 75)을 위해 선택되었다. 일시적 CHO 내 항체 75의 발현은 항체 23과 비교 시 더 높은 발현 역가를 초래하였다. 게다가, 항체 75의 정제는 항체 23보다 더 높은 정제 수율을 초래하였다. 헤파린에 대한 감소된 비특이적 결합은 또한 항체 23과 비교 시 항체 75로 관찰되었다. 전반적으로, 항체 75는 항체 23과 비교 시 바람직한 특성을 가졌다. 항체 75는 인간 IL-33에 14.5 pM의 친화도로 결합되었고 시노몰구스 IL-33에 12,400 pM의 친화도로 결합되었으며, 이는 종 교차-반응성에서의 ~850배 차이를 나타낸다.
이어서 항체 75는 시노몰구스 IL-33에 대한 결합에 대해 최적화되었다. 이를 달성하기 위해, 항체 75의 단리된 VH 및 VL의 CDR은 돌연변이유발에 의해 무작위화되었고 생성된 항체는 ELISA에 의해 인간 IL-33 및 시노몰구스 IL-33에 대한 결합에 대해 스크리닝되었다. 이어서 인간 IL-33에 대한 친화도에 유의하게 영향을 미치지 않았던 시노몰구스에 대한 친화도 증진 돌연변이가 조합되어 항체 54를 산출하였다. 항체 54는 인간 IL-33에 46 pM의 친화도로 결합되었고 시노몰구스 IL-33에 217 pM의 친화도로 결합되었으며, 이는 종 교차-반응성에서의 5배 차이를 나타내었다. 이어서 항체 54는 잠재적인 면역원성이 감소되도록 추가로 조작되었으며, 이는 항체 43을 초래하였다. 아미노산 서열 식별 번호는 항체 43, 54, 및 75에 대해 하기 제공된다.
실시예
실시예 1: 예시된 항체의 발현 및 정제
본 발명의 항체를 널리 알려진 방법에 의한 투여를 위해 생합성하고, 정제하고, 제제화할 수 있다. 적절한 숙주 세포, 예컨대 HEK 293 또는 CHO를, 2개의 벡터가 사용되는 경우에 미리 결정된 HC:LC 벡터 비를 사용하여 항체를 분비하기 위한 발현 시스템, 또는 중쇄 및 경쇄 둘 다를 코딩하는 단일 벡터 시스템으로 일시적으로 또는 안정하게 형질감염시킨다. 이들 통상적으로 사용되는 숙주 세포로부터의 항체의 발현 및 분비에 적합한 벡터는 널리 알려져 있다.
항체의 발현 및 분비 후, 배지를 정화하여 세포를 제거하고 정화된 배지를 임의의 많은 통상적으로 사용되는 기술을 사용하여 정제한다. 예를 들어, 배지를 완충제, 예컨대, 포스페이트 완충 염수 (pH 7.4)로 평형화된 단백질 A 또는 G 칼럼에 적용할 수 있다. 칼럼을 세정하여 비특이적 결합 구성성분을 제거한다. 결합된 항체를, 예를 들어, pH 구배 (예컨대 0.1 M 인산나트륨 완충제 pH 6.8 내지 0.1 M 시트르산 나트륨 완충제 pH 2.5)에 의해 용리한다. 항체 분획을, 예컨대 SDS-PAGE에 의해 검출하고, 이어서 풀링한다. 추가 정제는 의도되는 용도에 따라 임의적이다. 항체를 통상의 기술을 사용하여 농축 및/또는 멸균 여과할 수 있다. 항체 이외의 다른 물질, 예컨대 숙주 세포 및 성장 배지 구성성분, 및 항체의 가용성 응집체 및 다량체를 크기 배제, 소수성 상호작용, 양이온 교환, 음이온 교환, 친화도, 또는 히드록시아파타이트 크로마토그래피를 포함한 통상의 기술에 의해 효과적으로 감소 또는 제거할 수 있다. 이들 크로마토그래피 단계 후 항체의 순도는 전형적으로 95% 초과이다. 산물을 -70℃에서 동결시킬 수 있거나 또는 동결건조시킬 수 있다.
예시된 항체 43을 각각 서열식별번호: 20 및 서열식별번호: 21의 DNA 서열을 혼입시킨 별개의 중쇄 및 경쇄 발현 DNA 벡터의 공동-형질감염 후 CHO 세포에서 일시적으로 발현하거나, 또는 각각 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 서열식별번호: 20 및 서열식별번호: 21 둘 다의 DNA 서열을 혼입시킨 단일 DNA 벡터의 형질감염 후 CHO 세포에서 안정하게 발현하였다. 7-일 일시적 CHO 배양물 또는 14-일 CHO 벌크 배양물로부터 수확된 배지를 정화하였고 생성된 조 상청액을 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 항체 43을 단백질 A 수지에 결합시켰고, 낮은 pH 완충제를 사용하여 용리하였다. 용리된 항체를, 일시적 CHO로부터 생산된 물질의 경우에 정제용 크기-배제 크로마토그래피 (SEC)를 사용하거나, 또는 안정한 CHO로부터 생산된 물질의 경우에 폴리싱 단계로서 양이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제하였다. 항체 43의 최종 순도를 SDS-PAGE, 분석용 SEC-HPLC, 및 LC/MS 분석에 의해 평가하였다. 내독소 수준은 엔도세이프-PTS 분석을 사용하여 <1EU/mg인 것으로 제시되었다. 정제된 항체 43을 4℃에서 PBS (포스페이트-완충 염수), pH 7.2 중에서 저장하였다.
시험관내 결합 친화도 및 동역학.
인간, 시노몰구스 원숭이, 마우스, 래트, 및 토끼 IL-33에 대한 항체 43의 결합 동역학 및 친화도를 HBS-EP+ (지이 헬스케어(GE Healthcare), 10 mM Hepes pH7.4, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% 계면활성제 P20) 구동 완충제 및 37℃로 설정된 분석 온도로 프라이밍된 비아코어 T100 또는 T200 기기 상에서 표면 플라즈몬 공명 검정을 사용하여 결정한다. 모든 4개의 플로우 셀 (Fc) 상의 (표준 NHS-EDC 아민 커플링을 사용하여 생성된) 고정화된 단백질 A를 함유하는 CM4 칩을 사용하여 포획 방법을 이용한다. 항체 샘플을 구동 완충제 중에서 10 μg/mL로 제조한다. 마우스, 래트, 및 토끼 IL-33 샘플을 구동 완충제 중에서 1000, 500, 250, 125, 63, 31, 16, 및 0 nM의 최종 농도로 제조한다. 인간 및 시노몰구스 IL-33 샘플을 구동 완충제 중에서 250, 125, 63, 31, 16, 8, 4, 2, 1, 및 0 nM의 최종 농도로 제조한다. 각각의 분석 사이클은 하기 단계를 수반한다: (1) 별개의 플로우 셀 (Fc2, Fc3 또는 Fc4) 상에 항체 샘플을 포획하는 단계; (2) 100 μL/분으로 모든 플로우 셀에 걸쳐 200 μL의 IL-33을 주사하는 단계; (3) 완충제 유동을 최소 10분 동안 100 μL/분으로 복귀시켜 복합체 해리를 모니터링하는 단계; (4) 칩 표면을 7.5 마이크로리터의 글리신, pH1.5의 2회 순차적 주사로 재생하는 단계; 및 (5) 사이클을 반복하기 전에 칩 표면을 5분 동안 평형화하는 단계. 각각의 IL-33 농도를 이중으로 주사한다. 데이터를 표준 이중-참조를 사용하여 처리하고, 회합 속도 (온-레이트, kon, M-1s-1 단위) 및 해리 속도 (오프-레이트, koff, s-1 단위)를 결정하기 위해, 비아코어 T100 이밸류에이션(Evaluation) 소프트웨어, 버전 2.0.1을 사용하여 1:1 결합 모델에 피팅한다. 평형 해리 상수 (KD)를 관계식 KD = koff/kon으로부터 계산하며, 몰 단위이다. 인간 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 항체 43의 결합에 대해 3회의 실험적인 반복 (n)을 수행한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 항체 43은 인간 IL-33에 대한 및 시노몰구스 원숭이 IL-33에 대한 농도-의존성 결합 반응을 가졌다. 주사된 마우스, 래트, 및 토끼 IL-33의 가장 높은 농도 (1000 nM)에서 결합 반응 신호는 이론적 반수-최대 반응 신호에 도달하지 않았다. 그 결과, 마우스, 래트, 및 토끼 IL-33에 대한 항체 43의 KD를 >1000 nM인 것으로 추정하였다. 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 항체 75 및 항체 54의 결합 동역학 및 친화도를 결정하였다. 유사한 방법을 또한 사용하여 APE4909의 HCVR 및 LCVR 서열을 갖는 (본 발명의 것이 아닌) 항-IL-33 IgG4 항체 (WO15106080에 개시되어 있음; 본원에 "항체 6"으로서 지칭됨)의 결합 동역학 및 친화도를 결정하였다. 이들 결과는 표 2에 제시된다.
표 2: 본 발명의 항체 및 항체 6의 IL-33 결합 동역학 및 친화도.
*상이한 일에서 시험됨.
인간 IL-33 및 다른 IL-1 패밀리 구성원에 대한 결합의 시험관내 특징화
비아코어 바이오센서 2000을 사용하여 인간 IL-33에 대한 항체 43의 결합 특이성을 입증하고 예시된 항체가 인간 IL-1 단백질 패밀리의 다른 구성원에 결합하지 않는다는 것을 제시한다.
단백질 A (칼바이오켐(Calbiochem))를 N-에틸-N-(디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 (EDC) 및 N-히드록시숙신이미드 (NHS)의 혼합물을 사용하여 CM5 바이오센서 칩 (지이 헬쓰케어)의 플로우 셀 1 및 2 상의 카르복실 기에 유리 아민 기를 통해 커플링한다. 양성 대조군 항체를 포획하기 위해, 토끼 항-염소 IgG (Fc 특이적)를 플로우 셀 3에 커플링하고, 토끼 항-래트 IgG (Fc 특이적)를 플로우 셀 4에 커플링한다 (둘 다 잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch)로부터). 플로우 셀을 0.01 M HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.005% 계면활성제 P20을 함유하는 완충제를 사용하여 30 μL/분의 유속으로 모니터링한다. 항체 43은 플로우 셀 2 상에 포획되어 총 300 내지 800 반응 단위 (RU; 결과는 플로우 셀 2 마이너스 플로우 셀 1을 반영함)를 산출한다. 결합 시험은 각각의 사이클 사이에 글리신-HCl (pH 1.5)을 사용하는 재생 단계로 이어진다. 플로우 셀 1을 대조군으로서 사용하여 시험된 분석물의 비-특이적 결합을 모니터링한다. 예시된 항체를 열거된 바와 같은 인간 IL-1 단백질 패밀리의 모든 분석물로 500 nM 농도에서 시험한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 표 3에서의 결과는 항체 43이 단지 인간 IL-33에만 결합하고 IL-1 패밀리의 다른 구성원에 결합하지 않는다는 것을 제시한다.
표 3: 항체 43은 IL-33에 특이적으로 결합한다.
시험관내 GEC NFκB-루시페라제 리포터 검정에서의 IL-33의 중화.
NFκB-루시페라제 구축물로 안정하게 형질감염된 인간 사구체 내피 세포 (GEC)를 사용하여 IL-33-유도된 NFκB 활성을 억제하는 항체 43의 능력을 결정한다. GEC 세포주는 천연적으로 ST2 수용체 및 그의 보조-수용체 IL1RAP를 발현한다. 인간 IL-33에 대한 반응으로, NFκB 경로는 GEC에서 활성화된다.
GEC-NFκB-luc 세포를 검정 배지 (EGM 불렛키트(BulletKit) 배지 (론자(LONZA)) 플러스 퓨로마이신)에서 배양한다. 검정 전날에, GEC-NFκB-luc 세포를 백색 벽 콜라겐 I 처리된 플레이트 (비디 바이오코트(BD Biocoat))에서 50 μl/웰 중에 5,000개의 세포로 플레이팅하고, 플레이트를 밤새 인큐베이션한다.
다음날 세포를 IL-33의 존재 하에 항체 43으로 처리한다. 각각의 시험에 대해, 25 μl의 예시된 항체를 웰당 0 내지 133.3 nM의 용량 범위로 웰당 첨가한다. 이어서 25 μl의 인간 IL-33을 각각의 웰에 126 pM의 최종 농도 (MW =20kDa에 기초함)로 첨가한다. 인간 단량체성 ST2 (IL1RL1)를 0 내지 142.9 nM (MW= 35kDa에 기초한 최종 농도)의 용량 범위로 검정에서 양성 대조군으로서 사용하고, 이소형 대조군 항체를 0 내지 133.3 nM (MW= 75kDa에 기초한 최종 농도)의 용량 범위로 검정에서 음성 대조군으로서 사용한다. 모든 샘플을 삼중으로 실시한다. 96-웰 플레이트를 37℃, 95% 상대 습도, 5% CO2에서 4시간 동안 인큐베이션하고, 그 후에 100 μl/웰의 원-글로 루시페라제 용액을 첨가하여 루시페라제 활성을 측정하고, 플레이트를 발광측정기 (퍼킨 엘머 빅터3) 상에서 판독한다. 결과는 하기 표 4에 제시된다.
표 4: 시험관내 NFκB-GEC-루시페라제 활성 검정에서의 예시된 항체 IC
50
(pM, Avg ± SD).
*상이한 일에 시험됨.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 항체 43은 용량-의존성 방식으로 인간 IL-33 및 시노 IL-33을 억제하지만, 마우스, 래트, 또는 토끼 IL-33-유도된 NFκB 활성을 억제하지 않는다. 인간 및 시노 중화를 위한 3회의 독립적 실험으로부터의 평균 IC50은 표 4에 요약된다. 음성 대조군 항체는 시험된 어떠한 농도에서도 GEC-NFκB-luc 세포 내 NFκB 활성을 억제하지 않았다.
시험관내 인간 비만 세포로부터의 IL-33-유도된 GM-CSF 분비의 중화.
항체 43으로의 처리에 의한 인간 비만 세포에서의 IL-33-유도된 GM-CSF 방출의 억제를 결정한다. ST2 (IL1RL1) 수용체 및 그의 보조-수용체 IL1RAP를 천연적으로 발현하는 인간 비만 세포를 스템스팬(StemSpan) 배지 (스템셀(StemCell)) 및 SCF/IL-6을 사용하여 인간 제대혈 줄기 세포로부터 배양물에서 분화시킨다. 검정 당일에, 비만 세포를 배양 배지 내 96-웰 조직 배양 플레이트에서 50 μl/웰 중에 50,000개의 세포로 플레이팅한다. 세포를 항체의 존재 또는 부재 하에 IL-33으로 처리한다. 각각의 시험에 대해, 25 μl의 4X 예시된 항체를 웰당 0 내지 30 nM의 용량 범위로 첨가한다. 25 μl의 4X 인간 IL-33을 각각의 웰에 최종 농도 0.5 nM로 첨가한다. 검정 배지 단독을 비처리 대조군으로서 사용하고, 인간 단량체성 ST2를 0 내지 30 nM의 용량 범위에서 양성 대조군으로서 사용한다. 30 nM에서 시험된 이소형 대조군 항체를 음성 대조군으로서 사용한다. 시험을 삼중으로 수행한다. 96-웰 플레이트를 조직 배양 인큐베이터 (37℃, 95% 상대 습도, 5% CO2)에서 16시간 동안 정치시킨다. 100 μl/웰의 상청액을 수집하여 상업적 ELISA (알앤디 시스템즈(R&D Systems))에 의해 GM-CSF 수준을 측정한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 항체 43은 용량-의존성 방식으로 인간 비만 세포로부터의 인간 IL33-유도된 GM-CSF 분비를 0.3 nM의 IC50으로 완전히 억제하였으며, 이는 7.6 nM의 양성 대조군 가용성 수용체 IC50보다 더 컸다. 또 다른 유사한 실험에서, 항체 54는 인간 비만 세포로부터의 인간 IL33-유도된 GM-CSF 분비를 0.265 nM의 IC50으로 억제하였고, 항체 6은 인간 비만 세포로부터의 인간 IL33-유도된 GM-CSF 분비를 0.811 nM의 IC50으로 억제하였다. 이소형 대조군 항체는 IL-33 유도된 GM-CSF 분비를 억제하지 않았다. 결과는 2회의 독립적인 실험의 대표값이다.
생체내 IL-33-유도된 IL-5 생산의 억제.
생체내 IL-33의 중화를 확증하기 위해, 항체 43이 인간 IL-33 기능을 중화시키고 생체내 마우스 IL-5의 생산을 억제할 수 있는지 여부를 결정하기 위해, C57BL/6 마우스 (n=5)를 0.94 mg/kg, 0.282 mg/kg 또는 0.094 mg/kg의 항체로 또는 이소형 대조군 항체 0.94 mg/kg으로 복강내로 주사한다. 주사후 1일에, 마우스를 0.025 mg/kg의 인간 IL-33으로 복강내 주사를 통해 시험접종한다. 인간 IL-33 시험접종 6시간 후에, 마우스를 희생시키고 혈청을 수집한다. 혈청을 제조업체의 지침서에 따라 상업적인 ELISA (알앤디 시스템즈)를 사용하여 마우스 IL-5 생산에 대해 분석한다.
결과는 항체 43이 용량 의존성 방식으로 마우스 IL-5의 생산을 완전히 억제할 수 있다는 것을 나타내었다. 0.94 mg/kg, 0.282 mg/kg 또는 0.094 mg/kg의 예시된 항체로 주사된 마우스의 혈청에서의 IL-5 수준은 각각 0.03±0.004 ng/mL, 0.166±0.036 ng/mL, 및 0.430±0.095 ng/mL였다. 음성 대조군 항체는 마우스 IL-5의 인간 IL-33-유도된 생산을 억제하지 않는다. 이들 데이터는 항체 43이 생체내 인간 IL-33의 중화를 통해 마우스 IL-5의 생산을 억제한다는 것을 입증한다.
기도 염증 모델에서의 대용 마우스 IL-33 항체의 생체내 효능
대용 항체는 전임상 질환 모델에서 사용하기 위한 마우스 IL-33 (mIL-33)을 중화시키도록 개발한다. 대용물은 시험관내 검정에서 mIL-33을 중화시키는 뮤린 IgG1 모노클로날 항체이다. 알테르나리아(Alternaria) 시험접종에 대한 기도 염증 반응에 영향을 미치는 항-mIL-33 항체의 전신 투여의 능력을 생체내 결정한다. 암컷 BALB/c 마우스 (군당 n=5)를 제0일에 25 mg/kg의 항-mIL-33 또는 이소형 대조군 항체로 피하로 주사한다. 시험관내 검정에서 mIL-33을 중화시킬 수 있는 IL-33에 대한 보조-수용체 중 하나의 가용성 형태인 마우스 ST2-Fc (양성 대조군)를 제1일 및 제2일에, 알테르나리아 투여 30분 전에 복강내로 12.5 mg/kg 주사한다. 알테르나리아 추출물 (20 μL PBS 중 50 μg)을 제1일 및 제2일에 각각의 마우스에 비강내로 투여한다. 마우스를 제3일에 CO2 흡입으로 희생시키고, 혈액을 혈청의 제조를 위해 심장 천자를 통해 바로 수집한다.
기관지 폐포 세척액 (BAL)을, 각각의 마우스의 노출된 기관에서 캐뉼라를 통해 PBS 주사 및 배출의 10개 세정액 (각 세정액 500 μL)으로 폐를 세척함으로써 제조한다. BAL 유체를 200g로 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고 동결시킨다. 세포를 1 mL ACK 완충제 (시그마(Sigma))에 재현탁하여 적혈구를 용해시키고, 세정하고, 카운팅을 위해 0.5 mL의 PBS에 재현탁한다. 호산구를 호산구 희석 유체 및 염색 (이엔지 사이언티픽(ENG Scientific), Cat. ES-3101)을 사용하여 카운팅하고, 총 세포를 트립판 블루로 카운팅한다. BAL 유체를 상업적인 마우스 IL-5 및 키티나제 3-유사 3/YM1 (Chi3L3/YM1) ELISA (알앤디 시스템즈)를 사용하여 항체 노출에 대해 검정한다. 결과는 하기 표 5에 제시된다.
표 5: BAL 유체 내 IL-5 및 Chi3L3/YM1의 수준, 및 호산구의 수 및 세포의 총 수.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 알테르나리아 시험감염은 BAL 유체에 존재하는, 대부분 호산구인 세포의 수를 증가시켰다. 이는 또한 시토카인 예컨대 IL-5 및 Chi3L3/YM1의 생산을 유도하였다. 항-mIL-33 항체의 전신 투여는 BAL 세포 카운트에 의해 측정된 바와 같이 호산수 및 총 세포 침윤을 유의하게 감소시켰고, BAL 유체 내 IL-5 및 Chi3L3/YM1 수준을 저하시켰다. 이들 결과는 mIL-33의 억제가 이러한 기도 염증 모델에서 다중 염증 마커를 감소시킨다는 것을 입증한다.
X선 결정학에 의한 에피토프 맵핑
X선 결정학
hIL33:FAB 복합체의 10.6 mg/ml 용액을 주문형 및 상업적으로 입수가능한 스크린을 활용하여 결정에 대해 스크린한다. 증기 확산 실험을 MRC2 (SWISSCI) 시팅 드롭 플레이트에서 50 μL 웰 용액 (0.2 M 암모늄 술페이트 및 30% w/v 폴리에틸렌 글리콜 8,000)과 함께 400 nL + 400 nL (단백질 + 웰 용액) 결정화 드롭으로서 22℃에서 설정한다. 20 mM 마그네슘 아세테이트를 결정화에 도움이 되도록 단백질에 첨가한다. 생성된 결정을 극저온제로서 첨가된 20% 에틸렌 글리콜을 함유하는 웰 용액에 빠른 침지 후 액체 질소에서 급속 동결시킨다. X선 회절 데이터를 LRL-CAT 31-ID (어드밴스드 포톤 소스(Advanced Photon Source), 일리노이주 아르곤)에서 싱크로트론 방사선을 사용하여 수집한다. 180 프레임을 0.97931 Å의 파장에서 1° 진동으로 수집하고 CCP41 패키지로 처리한다.
결정은 단위 셀 치수 a=70.1 Å b=194.9 Å c=46.5 Å α=β=γ=90°를 갖는 P21212 공간군의 것이다. hIL33:FAB 복합체의 분자 대체 용액을 PDB 구조 4KC3으로부터의 입력 모델 및 MOE3 (v2014.9) 항체 모델링 도구로 생성된 FAB 모델을 사용하여 페이저2(Phaser2)로 수득한다. 분자 대체 용액은 비대칭 단위에서 1개의 복합체를 함유한다. 이 용액은 후속적으로 부스터4(Buster4) 및 쿠트5(Coot5)로 다수회의 정련 및 모델 구축을 거쳐 1.40 Å에서 17.8%의 R워크 및 20.3%의 R프리를 갖는 최종 구조를 산출한다.
hIL33 에피토프를 MOE3 (v2015.10)에서 단백질 접촉 도구를 사용하여 hIL33:FAB 복합체의 고해상도 결정 구조에 대해 맵핑한다. 도구를 사용하여 "거리", "공유", "아렌", "이온성", 및 "h결합" 상호작용을 평가한다. 쇄간 상호작용에 대한 출력을 마이크로소프트 엑셀에서 잔기 수준으로 추출하여 hIL33 에피토프 잔기를 확인한다. 최종 목록은 임의의 FAB 잔기의 4.5 Å 내에 있는 hIL33 잔기를 함유한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라, 항체 75와 동일한 CDR을 갖는 항체는 서열식별번호: 19의 하기 잔기에 의해 제시된 에피토프에서 인간 IL-33과 접촉한다: 위치 23에서의 Ser; 위치 24에서의 Pro; 위치 25에서의 Ile; 위치 26에서의 Thr; 위치 27에서의 Glu; 위치 28에서의 Tyr; 위치 29에서의 Leu; 위치 69에서의 Tyr; 위치 71에서의 Glu; 위치 83에서의 Val; 위치 84에서의 Asp; 위치 86에서의 Lys; 위치 88에서의 Leu; 위치 126에서의 Leu; 위치 128에서의 Asn; 위치 129에서의 Met; 위치 132에서의 Asn; 위치 133에서의 Cys; 위치 134에서의 Val; 위치 175에서의 Glu; 및 위치 176에서의 Thr. 항체 54 및 항체 43은 또한 인간 IL-33 상의 실질적으로 유사한 에피토프와 접촉한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> ANTI-IL-33 ANTIBODIES AND USES THEREOF
<130> X21037
<150> US 62/414258
<151> 2016-10-28
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Leu His Gly Ile Arg Ala Ala Tyr Asp Ala Phe Ile Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser His Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Gln Ser Pro Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic Construct
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Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Leu His Gly Ile Arg Ala Ala Tyr Asp Ala Phe Ile Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
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<400> 4
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser His Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Gln Ser Pro Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 5
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Leu His Gly Ile Arg Ala Ala Tyr Asp Ala Phe Ile Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys
210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly
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<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 6
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser His Arg Leu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
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100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<220>
<223> Synthetic Construct
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Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic Construct
<400> 8
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser His Arg Leu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 9
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
20 25 30
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35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Thr Ile His Gly Ile Arg Ala Ala Tyr Asp Ala Phe Ile Ile
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val
195 200 205
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210 215 220
Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Gly
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 10
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser His Arg Leu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Gln Pro Pro Pro
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Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 11
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Phe Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser His Arg Leu Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Ser Gln Pro Pro Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Ser or Phe
<400> 13
Gly Phe Thr Phe Ser Xaa Tyr Ala Met Ser
1 5 10
<210> 14
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 14
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 15
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Leu or Ile
<400> 15
Thr Xaa His Gly Ile Arg Ala Ala Tyr Asp Ala Phe Ile Ile
1 5 10
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 16
Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ile Asn Leu Ser
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Ala or Leu
<400> 17
Gly Ala Ser His Arg Xaa Thr
1 5
<210> 18
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Ser or Pro
<400> 18
His Gln Tyr Ser Gln Xaa Pro Pro Phe Thr
1 5 10
<210> 19
<211> 176
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 19
Ala Phe Gly Ile Ser Gly Val Gln Lys Tyr Thr Arg Ala Leu His Asp
1 5 10 15
Ser Ser Ile Thr Gly Ile Ser Pro Ile Thr Glu Tyr Leu Ala Ser Leu
20 25 30
Ser Thr Tyr Asn Asp Gln Ser Ile Thr Phe Ala Leu Glu Asp Glu Ser
35 40 45
Tyr Glu Ile Tyr Val Glu Asp Leu Lys Lys Asp Glu Lys Lys Asp Lys
50 55 60
Val Leu Leu Ser Tyr Tyr Glu Ser Gln His Pro Ser Asn Glu Ser Gly
65 70 75 80
Asp Gly Val Asp Gly Lys Met Leu Met Val Thr Leu Ser Pro Thr Lys
85 90 95
Asp Phe Trp Leu His Ala Asn Asn Lys Glu His Ser Val Glu Leu His
100 105 110
Lys Cys Glu Lys Pro Leu Pro Asp Gln Ala Phe Phe Val Leu His Asn
115 120 125
Met His Ser Asn Cys Val Ser Phe Glu Cys Lys Thr Asp Pro Gly Val
130 135 140
Phe Ile Gly Val Lys Asp Asn His Leu Ala Leu Ile Lys Val Asp Ser
145 150 155 160
Ser Glu Asn Leu Cys Thr Glu Asn Ile Leu Phe Lys Leu Ser Glu Thr
165 170 175
<210> 20
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 20
gaggtgcagc tggtggagac tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc ttttatgcta tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180
gcagattccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaacgatc 300
cacggtatac gcgcagccta tgatgctttt attatctggg gccagggcac cctggtcacc 360
gtctcctcag cttctaccaa gggcccatcg gtcttcccgc tagcgccctg ctccaggagc 420
acctccgaga gcacagccgc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480
acggtgtcgt ggaactcagg cgccctgacc agcggcgtgc acaccttccc ggctgtccta 540
cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag cagcttgggc 600
acgaagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaga 660
gttgagtcca aatatggtcc cccatgccca ccctgcccag cacctgaggc cgccggggga 720
ccatcagtct tcctgttccc cccaaaaccc aaggacactc tcatgatctc ccggacccct 780
gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc caggaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840
tacgtggatg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagttcaac 900
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaacggcaag 960
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccgtcct ccatcgagaa aaccatctcc 1020
aaagccaaag ggcagccccg agagccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccaggaggag 1080
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140
gccgtggagt gggaaagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1200
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaggctaa ccgtggacaa gagcaggtgg 1260
caggagggga atgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacaca 1320
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gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc atcaacttgt cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatcccata ggctaactgg catcccagac 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct 240
gaagattttg cagtgtatta ctgtcatcaa tatagtcaac cacctccctt cactttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaacggacc gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgc 645
Claims (32)
- 인간 IL-33에 결합하는 항체로서, 각각이 서열식별번호: 16인 2개의 LCDR1, 각각이 서열식별번호: 17인 2개의 LCDR2, 각각이 서열식별번호: 18인 2개의 LCDR3, 각각이 서열식별번호: 13인 2개의 HCDR1, 각각이 서열식별번호: 14인 2개의 HCDR2, 및 각각이 서열식별번호: 15인 2개의 HCDR3을 포함하는 항체.
- 제1항에 있어서,
a. 서열식별번호: 13의 위치 6에서의 Xaa가 Ser이고;
b. 서열식별번호: 15의 위치 2에서의 Xaa가 Leu이고;
c. 서열식별번호: 17의 위치 6에서의 Xaa가 Ala이고;
d. 서열식별번호: 18의 위치 6에서의 Xaa가 Ser인
항체. - 제1항에 있어서,
a. 서열식별번호: 13의 위치 6에서의 Xaa가 Phe이고;
b. 서열식별번호: 15의 위치 2에서의 Xaa가 Leu이고;
c. 서열식별번호: 17의 위치 6에서의 Xaa가 Leu이고;
d. 서열식별번호: 18의 위치 6에서의 Xaa가 Pro인
항체. - 제1항에 있어서,
a. 서열식별번호: 13의 위치 6에서의 Xaa가 Phe이고;
b. 서열식별번호: 15의 위치 2에서의 Xaa가 Ile이고;
c. 서열식별번호: 17의 위치 6에서의 Xaa가 Leu이고;
d. 서열식별번호: 18의 위치 6에서의 Xaa가 Pro인
항체. - 제1항에 있어서, 각각의 LCVR이 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 8, 또는 서열식별번호: 12이고, 각각의 HCVR이 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 7, 또는 서열식별번호: 11인 항체.
- 제5항에 있어서, 각각의 LCVR이 서열식별번호: 4이고, 각각의 HCVR이 서열식별번호: 3인 항체.
- 제5항에 있어서, 각각의 LCVR이 서열식별번호: 8이고, 각각의 HCVR이 서열식별번호: 7인 항체.
- 제5항에 있어서, 각각의 LCVR이 서열식별번호: 12이고, 각각의 HCVR이 서열식별번호: 11인 항체.
- 제1항 또는 제5항에 있어서, 각각의 LC가 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 6, 또는 서열식별번호: 10이고, 각각의 HC가 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 5, 또는 서열식별번호: 9인 항체.
- 제9항에 있어서, 각각의 LC가 서열식별번호: 2이고, 각각의 HC가 서열식별번호: 1인 항체.
- 제9항에 있어서, 각각의 LC가 서열식별번호: 6이고, 각각의 HC가 서열식별번호: 5인 항체.
- 제9항에 있어서, 각각의 LC가 서열식별번호: 10이고, 각각의 HC가 서열식별번호: 9인 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 알레르기성 질환을 치료하는 방법.
- 제14항에 있어서, 알레르기성 질환이 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 또는 식품 알레르기인 방법.
- 제15항에 있어서, 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 중 적어도 1종을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 유효량을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 크론병을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 알레르기성 질환의 치료에서 사용하기 위한 항체.
- 제21항에 있어서, 알레르기성 질환이 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 또는 식품 알레르기인 항체.
- 제22항에 있어서, 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 아토피성 피부염의 치료에서 사용하기 위한 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에서 사용하기 위한 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 크론병의 치료에서 사용하기 위한 항체.
- 1종 이상의 알레르기성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
- 제27항에 있어서, 알레르기성 질환이 아토피성 피부염, 천식, 알레르기성 비염, 또는 식품 알레르기인 용도.
- 제28항에 있어서, 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인 용도.
- 아토피성 피부염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
- 호산구성 식도염, 경피증/전신 경화증, 궤양성 결장염, 또는 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
- 크론병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체의 용도.
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |