JP6825036B2 - 免疫応答のプライミング - Google Patents
免疫応答のプライミング Download PDFInfo
- Publication number
- JP6825036B2 JP6825036B2 JP2019091809A JP2019091809A JP6825036B2 JP 6825036 B2 JP6825036 B2 JP 6825036B2 JP 2019091809 A JP2019091809 A JP 2019091809A JP 2019091809 A JP2019091809 A JP 2019091809A JP 6825036 B2 JP6825036 B2 JP 6825036B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nucleic acid
- antigen
- protein
- peptide
- acid construct
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims description 146
- 230000037452 priming Effects 0.000 title description 114
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 279
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 278
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 278
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 246
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 246
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 claims description 215
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 214
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 203
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 184
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 138
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 134
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 116
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 108
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 106
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 100
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 75
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 67
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 61
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 49
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 44
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 32
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 27
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 26
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 26
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 26
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 claims description 22
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 10
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 10
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 9
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 description 83
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 77
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 76
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 75
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 75
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 62
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 48
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 48
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 45
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 39
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 39
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 38
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 34
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 32
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 230000004044 response Effects 0.000 description 28
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 27
- -1 Hexitol Nucleic Acid Chemical class 0.000 description 25
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 23
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 20
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 19
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 19
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 19
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 18
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 18
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 17
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 17
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 17
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 15
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 15
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 15
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 15
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 15
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 15
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 15
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 14
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 13
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 13
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 13
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 13
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 13
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 13
- 241000894007 species Species 0.000 description 13
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 12
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 12
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 12
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 11
- 108010031099 Mannose Receptor Proteins 0.000 description 11
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 11
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 10
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 10
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 10
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 9
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 9
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 8
- 108091061960 Naked DNA Proteins 0.000 description 8
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 8
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 7
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 7
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 7
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 7
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 7
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 7
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 7
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 7
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 6
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010029973 Lymphocytic choriomeningitis virus glycoprotein peptide Proteins 0.000 description 6
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 6
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- 241000607522 Aeromonas sobria Species 0.000 description 5
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 5
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 5
- 101001082628 Mus musculus H-2 class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 5
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 5
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 5
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 5
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 5
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 5
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 5
- 229940022007 naked DNA vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 5
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 5
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 5
- 108700026758 Adenovirus hexon capsid Proteins 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 4
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 4
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 4
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 4
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 102000008063 Small Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 108091027563 Twisted intercalating nucleic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 4
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 4
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 4
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 4
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 4
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-4-amino-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-azaniumyl-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-carboxylatobutanoyl]amino]-6-azaniumy Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVJGCCBAOOWGEO-RUTPOYCXSA-N 0.000 description 3
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 3
- 241000589567 Brucella abortus Species 0.000 description 3
- 241001148106 Brucella melitensis Species 0.000 description 3
- 241000589568 Brucella ovis Species 0.000 description 3
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 3
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 description 3
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 description 3
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 3
- 101710163305 Fibril protein Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical class OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 3
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 3
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 3
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102000011755 Phosphoglycerate Kinase Human genes 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 3
- 101001099217 Thermotoga maritima (strain ATCC 43589 / DSM 3109 / JCM 10099 / NBRC 100826 / MSB8) Triosephosphate isomerase Proteins 0.000 description 3
- 241000244020 Toxocara cati Species 0.000 description 3
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 3
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Chemical class 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002742 methionines Chemical group 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 108091052270 small heat shock protein (HSP20) family Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- 102100038222 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710154868 60 kDa heat shock protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 2
- 241000244021 Anisakis simplex Species 0.000 description 2
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241001509299 Brucella canis Species 0.000 description 2
- 241001148111 Brucella suis Species 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 101100507655 Canis lupus familiaris HSPA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108010069241 Connexin 43 Proteins 0.000 description 2
- 102000001045 Connexin 43 Human genes 0.000 description 2
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 2
- 241000866683 Diphyllobothrium latum Species 0.000 description 2
- 241000243988 Dirofilaria immitis Species 0.000 description 2
- 102100035966 DnaJ homolog subfamily A member 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241001646719 Escherichia coli O157:H7 Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241001522191 Gyrodactylus salaris Species 0.000 description 2
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101000870166 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily C member 14 Proteins 0.000 description 2
- 101001016865 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-alpha Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 2
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 2
- 101000783504 Orgyia pseudotsugata multicapsid polyhedrosis virus Uncharacterized 15.4 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 2
- 241001480233 Paragonimus Species 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 102100021768 Phosphoserine aminotransferase Human genes 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 101710149951 Protein Tat Proteins 0.000 description 2
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000392514 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Dublin Species 0.000 description 2
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000008910 Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 2
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 2
- 102220533605 Single-strand selective monofunctional uracil DNA glycosylase_M91A_mutation Human genes 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 2
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 2
- 241000244157 Taenia solium Species 0.000 description 2
- 101710192266 Tegument protein VP22 Proteins 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 2
- 241001489145 Trichuris trichiura Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607291 Vibrio fluvialis Species 0.000 description 2
- 241001148070 Vibrio furnissii Species 0.000 description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 229940021704 adenovirus vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000055104 bcl-X Human genes 0.000 description 2
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 229940056450 brucella abortus Drugs 0.000 description 2
- 229940038698 brucella melitensis Drugs 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 229940099686 dirofilaria immitis Drugs 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 229940031348 multivalent vaccine Drugs 0.000 description 2
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940023041 peptide vaccine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 102100036652 26S proteasome non-ATPase regulatory subunit 8 Human genes 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000224423 Acanthamoeba castellanii Species 0.000 description 1
- 241000167877 Acanthamoeba culbertsoni Species 0.000 description 1
- 101710197241 Accessory gland-specific peptide 70A Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000607516 Aeromonas caviae Species 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 229910017119 AlPO Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 241000244023 Anisakis Species 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 102100037435 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Human genes 0.000 description 1
- 101710127675 Antiviral innate immune response receptor RIG-I Proteins 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 201000009695 Argentine hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 102000035101 Aspartic proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005502 Aspartic proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000726107 Blastocystis hominis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 208000007198 Bovine Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006049 Bovine Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000244038 Brugia malayi Species 0.000 description 1
- 241000722910 Burkholderia mallei Species 0.000 description 1
- 241001136175 Burkholderia pseudomallei Species 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100031974 CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,3-sialyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 101100327692 Caenorhabditis elegans hsp-60 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017399 Caesalpinia tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001548 Camellia japonica Species 0.000 description 1
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100038608 Cathelicidin antimicrobial peptide Human genes 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710163595 Chaperone protein DnaK Proteins 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647378 Chlamydia psittaci Species 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000983417 Chrysomya bezziana Species 0.000 description 1
- 241001327965 Clonorchis sinensis Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 241000202814 Cochliomyia hominivorax Species 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000606678 Coxiella burnetii Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000223938 Cryptosporidium muris Species 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 240000001980 Cucurbita pepo Species 0.000 description 1
- 235000009852 Cucurbita pepo Nutrition 0.000 description 1
- 241000016605 Cyclospora cayetanensis Species 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000011238 DNA vaccination Methods 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102100034274 Diamine acetyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000935792 Dipylidium caninum Species 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 241001520695 Duvenhage lyssavirus Species 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088468 Ebola virus envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- 206010014596 Encephalitis Japanese B Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000146368 Endolimax nana Species 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001455610 Ephemerovirus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 101000906736 Escherichia phage Mu DNA circularization protein N Proteins 0.000 description 1
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 1
- 241001126302 Fasciolopsis buski Species 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000276438 Gadus morhua Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108091093094 Glycol nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710176455 H-2 class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101710152018 Heat shock cognate 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 208000032969 Hemorrhagic Septicemia Diseases 0.000 description 1
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000703754 Homo sapiens CMP-N-acetylneuraminate-beta-galactosamide-alpha-2,3-sialyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000641077 Homo sapiens Diamine acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000930801 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000623904 Homo sapiens Mucin-17 Proteins 0.000 description 1
- 101000713305 Homo sapiens Sodium-coupled neutral amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000640813 Homo sapiens Sodium-coupled neutral amino acid transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000716973 Homo sapiens Thialysine N-epsilon-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 208000012860 Horse disease Diseases 0.000 description 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000714192 Human spumaretrovirus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 101100028758 Influenza A virus (strain A/Swine/Wisconsin/1/1967 H1N1) PB1-F2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 201000005807 Japanese encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000222740 Leishmania braziliensis Species 0.000 description 1
- 101000839464 Leishmania braziliensis Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 241000222727 Leishmania donovani Species 0.000 description 1
- 241000222734 Leishmania mexicana Species 0.000 description 1
- 241000222736 Leishmania tropica Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 241000255640 Loa loa Species 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000530522 Mansonella ozzardi Species 0.000 description 1
- 241000142895 Mansonella perstans Species 0.000 description 1
- 241000022705 Mansonella streptocerca Species 0.000 description 1
- 208000000932 Marburg Virus Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000011013 Marburg hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 241000108056 Monas Species 0.000 description 1
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023125 Mucin-17 Human genes 0.000 description 1
- 102100034263 Mucin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010008705 Mucin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- 241000204022 Mycoplasma gallisepticum Species 0.000 description 1
- 241000202942 Mycoplasma synoviae Species 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N N-acetyl-4-(N-acetylglucosaminyl)muramoyl-L-alanyl-D-isoglutamine Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PIJXCSUPSNFXNE-QRZOAFCBSA-N 0.000 description 1
- 241000224438 Naegleria fowleri Species 0.000 description 1
- 208000006007 Nairobi Sheep Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000970873 Nanophyetus salmincola Species 0.000 description 1
- 241000296822 Nanophyetus schikhobalowi Species 0.000 description 1
- 206010028780 Nasal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150103639 PB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001480234 Paragonimus westermani Species 0.000 description 1
- 208000014645 Pasteurella hemorrhagic septicemia Diseases 0.000 description 1
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241001672678 Photobacterium damselae subsp. damselae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000224024 Plasmodium chabaudi Species 0.000 description 1
- 241000223830 Plasmodium yoelii Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000244039 Pseudoterranova Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000186812 Renibacterium salmoninarum Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000606697 Rickettsia prowazekii Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000522522 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortusovis Species 0.000 description 1
- 241000607132 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Gallinarum Species 0.000 description 1
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 description 1
- 241000607683 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Pullorum Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 241000242683 Schistosoma haematobium Species 0.000 description 1
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 108091058545 Secretory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000040739 Secretory proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088928 Small Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101100289792 Squirrel monkey polyomavirus large T gene Proteins 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 101000764570 Streptomyces phage phiC31 Probable tape measure protein Proteins 0.000 description 1
- 241001455617 Sula Species 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 241000244159 Taenia saginata Species 0.000 description 1
- 241000388430 Tara Species 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 241000244040 Terranova Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102100020926 Thialysine N-epsilon-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 241000243777 Trichinella spiralis Species 0.000 description 1
- 241000224527 Trichomonas vaginalis Species 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 1
- 241001442399 Trypanosoma brucei gambiense Species 0.000 description 1
- 241001442397 Trypanosoma brucei rhodesiense Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 241000223095 Trypanosoma evansi Species 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 101710192414 V-type proton ATPase subunit e 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000607594 Vibrio alginolyticus Species 0.000 description 1
- 241000602423 Vibrio cholerae O1 Species 0.000 description 1
- 241000936820 Vibrio cholerae non-O1 Species 0.000 description 1
- 241000607296 Vibrio cincinnatiensis Species 0.000 description 1
- 241000607618 Vibrio harveyi Species 0.000 description 1
- 241001135144 Vibrio metschnikovii Species 0.000 description 1
- 241000607253 Vibrio mimicus Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000607265 Vibrio vulnificus Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001449 Viral Hemorrhagic Septicemia Diseases 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 208000011090 bird disease Diseases 0.000 description 1
- 229940011597 blastocystis hominis Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 229940097269 borrelia burgdorferi Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940074375 burkholderia mallei Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004927 campylobacteriosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 108091006116 chimeric peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940038704 clostridium perfringens Drugs 0.000 description 1
- 235000018597 common camellia Nutrition 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 201000005332 contagious pustular dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000022770 endosome transport Effects 0.000 description 1
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 208000010824 fish disease Diseases 0.000 description 1
- MUJOIMFVNIBMKC-UHFFFAOYSA-N fludioxonil Chemical compound C=12OC(F)(F)OC2=CC=CC=1C1=CNC=C1C#N MUJOIMFVNIBMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000003976 gap junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002308 glutamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000009537 heartwater disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005621 mannosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012269 metabolic engineering Methods 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013586 microbial product Substances 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000002941 microtiter virus yield reduction assay Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108700036949 murine gammaherpesvirus 68 M2 Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002102 nanobead Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000009305 pseudorabies Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940046939 rickettsia prowazekii Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004739 secretory vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000005486 sulfidation Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940126577 synthetic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000036964 tight binding Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000033 toxigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001551 toxigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229940118701 toxoplasma gondii Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 210000003956 transport vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940096911 trichinella spiralis Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000005924 vaccine-induced immune response Effects 0.000 description 1
- 229940126580 vector vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000277 virosome Substances 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001148—Regulators of development
- A61K39/00115—Apoptosis related proteins, e.g. survivin or livin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001154—Enzymes
- A61K39/001164—GTPases, e.g. Ras or Rho
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/64—General methods for preparing the vector, for introducing it into the cell or for selecting the vector-containing host
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/525—Virus
- A61K2039/5256—Virus expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6006—Cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10041—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10043—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
- C12N2770/24234—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
Description
アデノウイルス:ウイルスを含有する二本鎖DNAの群。アデノウイルスを遺伝子的に改変して、複製不能又は条件的に複製不能にすることができる。この形態で、アデノウイルス構築物又はアデノベクターとして、これらをワクチン投与又は遺伝子療法のための遺伝子送達ビヒクルとして使用することができる。
アデノウイルス線維タンパク質:アデノウイルスの任意の血清型由来の線維タンパク質。アデノウイルス線維ノブ、又は異種ノブが挿入されたアデノウイルス線維ノブとしても知られる。
アジュバント:投与された免疫原決定基/抗原/核酸構築物との混合により前記決定基に対する免疫応答を増大させる又はそうでなくとも変化させる任意の物質。
アミノ酸:in vivoで合成されるタンパク質及び酵素を含むペプチド及びポリペプチドにおいて生じる任意のアミノ酸を含み、したがってアミノ酸の修飾形態を含む、任意の合成又は天然のアミノカルボン酸。「アミノ酸」という用語は本明細書において、少なくとも1つの他の種、例えば2つ、例えば3つ、例えば4つ以上の他の種と反応した上述のアミノ酸を包含することを意味する「アミノ酸残基」という用語と同義のものとして使用される。「アミノ酸」という総称は、天然及び非天然のアミノ酸の両方(それらのいずれもが「D」異性体又は「L」異性体であり得る)を含む。アミノ酸を「aa」と略記することがある。
抗体:免疫グロブリン分子及び免疫グロブリン分子の活性部分。抗体は、例えば無傷の免疫グロブリン分子、又は免疫学的活性を保持しているその断片である。
抗原:クローン的に分布した(clonally distributed)免疫受容体(T細胞受容体又はB細胞受容体)と結合することができる任意の物質。通常ペプチド、ポリペプチド又は多量体ポリペプチド。抗原は、好ましくは免疫応答を誘発することが可能である。
ブーストする:ブースター注射又はブースター投与によりブーストすることは、同じ(同種)又は別の(異種)免疫化剤の過去の投与により誘発された免疫応答を持続させる又は増強するために、免疫系をプライミングするために使用された物質を最初に投与した後に与えられる1つ又は複数のさらなる用量の免疫化剤、例えばワクチンを与えることである。
担体:免疫応答の誘導において助けとなるように、抗原が結合する実体(Entity)又は化合物。
キメラタンパク質:2つ以上の完全な若しくは部分的な遺伝子、又は一連の(非)ランダム核酸を共にスプライシングすることにより作製されたヌクレオチド配列によりコードされる、遺伝子操作した(genetically engineered)タンパク質。
補体:その作用が抗体の働きを「補完する」、複雑な一連の血中タンパク質。補体は、細菌を破壊し、炎症を引き起こし、免疫反応を調節する。
サイトカイン:成長又は分化の調節因子(本明細書において非限定的に使用されるものであり、本発明及び特許請求の範囲の解釈を限定するものではない)。サイトカインに加えて、接着分子若しくはアクセサリー分子、又はその任意の組合せを、単独で又はサイトカインと組み合わせて利用することができる。
CTL:細胞傷害性Tリンパ球。T細胞受容体と共にCD8を発現し、したがってクラスI分子により提示される抗原に応答することが可能であるT細胞の下位の群。
送達ビヒクル:それによりヌクレオチド配列若しくはポリペプチド又はその両方を少なくとも1つの媒体から別の媒体へ輸送することができる実体。
断片:この用語は、核酸又はポリペプチドの非全長部分を示すために使用される。したがって、断片はそれ自体もそれぞれ核酸又はポリペプチドである。
異種ブースト又は異種プライム−ブースト:免疫系をブーストするために使用される物質が、免疫応答をプライミングするために過去に使用された物質と異なる。
同種ブースト又は同種プライム−ブースト:免疫系をブーストするために使用される物質が、免疫応答をプライミングするために過去に使用された物質と同じである。
個体:鳥類、哺乳類、魚類、両生類又は爬虫類の任意の種又は亜種、例えばヒト。
インバリアント鎖:小胞体(endoplasmatic reticulum)及びその後の細胞コンパートメントにおいてMHC II分子と会合し、これを安定化する内在性膜タンパク質である糖タンパク質。ここで「インバリアント鎖」という用語は、ヒトのインバリアント鎖と或る特定の類似性を有する全ての天然の又は人工的に生成された全長又は断片の相同遺伝子及び相同タンパク質を包含する。インバリアント鎖は本明細書においてIiと略記する。
単離(Isolated):(本明細書において開示される核酸、ポリペプチド及び抗体に関連して使用される)「単離」は、同定され、その自然環境、典型的には細胞環境の構成成分から分離及び/又は回収された核酸、ポリペプチド及び抗体を表す。本発明の核酸、ポリペプチド及び抗体は好ましくは単離されており、本発明のワクチン及び他の組成物は好ましくは単離した核酸、ポリペプチド、又は単離した抗体を含む。
MHC:主要組織適合複合体(MHCの2つの主要なサブクラス、クラスI及びクラスIIが存在する)。
ネイキッドDNA:ヒストンと会合していないDNA。低メチル化及びCpGリッチなDNAであることが多い。ネイキッドDNAは、環状又は直鎖状のもの、例えば環状プラスミドであり得る。
核酸:遺伝情報を運ぶヌクレオチドの鎖又は配列。本発明に関しては、核酸は、デオキシリボ核酸(DNA)、又はリボ核酸(RNA)、ロックド核酸(LNA)、ペプチド核酸(PNA)、挿入(Intercalating)核酸(INA)、ねじれ挿入(Twistedintercalating)核酸(TINA)、ヘキシトール核酸(HNA)、アラビノ核酸(ANA)、シクロヘキサン核酸(CNA)、シクロヘキセニル核酸(CeNA)、グリセロール核酸(GNA)、トレオシル(threosyl)核酸(TNA)、ギャップマー(Gap-mers)、ミックスマー(Mix-mers)及びモルホリノからなる群のいずれかであり得る。
核酸構築物:遺伝子操作した核酸。典型的には、複数の要素、例えば遺伝子若しくはその断片、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター、ポリA尾部、リンカー、ポリリンカー、作動性リンカー、多重クローニング部位(MCS)、マーカー、停止コドン、他の調節要素、内部リボソーム侵入部位(IRES)又はその他を含む。
作動性リンカー:核酸又はポリペプチドの生物学的プロセシングを確実にするように、核酸構築物又は(キメラ)ポリペプチドの2つの部分を結合するヌクレオチド又はアミノ酸残基の配列。
病原体:疾患の特定の原因となる作用因子、特にその宿主に対して疾患を引き起こし得る生物学的作用因子、例えばウイルス、細菌、プリオン又は寄生生物(感染因子とも称される)。
ペプチド:配列を規定し、アミド結合により連結した複数の共有結合したアミノ酸残基。この用語は、オリゴペプチド及びポリペプチドと類似のものとして使用される。天然及び/又は非天然のアミノ酸が、ペプチド結合により、又は非ペプチド結合により連結され得る。「ペプチド」という用語は、当該技術分野において既知であるように、化学反応又は酵素触媒反応により導入される翻訳後修飾形態も包含する。この用語は、ポリペプチドの変異体又は断片を表し得る。
薬学的担体:この用語(賦形剤又は安定化剤とも称される)は、利用される投与量及び濃度で、これに曝される細胞又は個体に対して非毒性である。生理学的に許容可能な担体は、pHを緩衝化した水溶液であることが多い。生理学的に許容可能な担体の例は、緩衝液、例えばリン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及び他の有機酸緩衝液;アスコルビン酸を含む抗酸化剤;低分子量(約10残基未満の)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン若しくは免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン若しくはリジン;グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む、単糖、二糖、及び他の炭水化物;キレート剤、例えばEDTA;糖アルコール、例えばマンニトール若しくはソルビトール;塩を形成する対イオン、例えばナトリウムイオン;及び/又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、ポリエチレングリコール(PEG)及びPLURONICS(商標)を含む。
複数:少なくとも2つ。
プライミングする:免疫応答を所要の免疫原に集中させるための、例えばDNAによる免疫系の最初のプライミング。
プライム−ブースト:免疫応答を所要の免疫原に集中させるための、例えばDNAによる免疫系の最初のプライミング、及びワクチンにより誘導される免疫応答の増大をもたらす、前記ワクチンによる免疫応答のその後のブースト。
プロモーター:RNAポリメラーゼが結合して1つ又は複数の近傍の構造遺伝子によるメッセンジャーRNAの転写を開始させる、DNA鎖における結合部位。
シグナルペプチド:細胞内におけるタンパク質の最終的な位置を決定する、アミノ酸の短い配列(選別ペプチド(sorting peptide)とも称される)。
好適なワクチン:免疫応答をプライミングするために使用される核酸構築物の少なくとも一部と、免疫応答をブーストするために使用される二次ワクチンとが同一であることを特徴とする、最初のプライミングにより刺激された免疫応答をブーストすることが可能である、本発明による使用のための任意のワクチン。プライマー及びブースターの前記少なくとも1つの同一の部分は、Ii若しくはその変異体、抗原ペプチド若しくは抗原ペプチドの一部、又は遍在性ヘルパーT細胞エピトープであり得る。
界面活性剤(Surfactant):それが溶解する液体の表面張力を低減させることが可能である界面活性剤(surface active agent)。界面活性剤は、親水性である極性基、及び疎水性であり脂肪鎖(fatty chain)から構成されることが多い非極性基を含有する化合物である。
ワクチン:動物における免疫応答を誘導することが可能である物質又は組成物。本文書において免疫原組成物とも称される。生物における記憶を誘導する免疫応答(液性/抗体及び/又は細胞性)であり、一次応答よりも二次応答によって生じる感染因子をもたらし、したがって宿主生物に対するその影響を低減させる、免疫応答。本発明のワクチンを、予防的及び/又は治療的な薬物として与えることができる。組成物は、以下の1つ又は複数を含み得る:抗原(複数可)、Iiと作動可能に連結した1つ又は複数の抗原を含む核酸構築物、担体、アジュバント及び薬学的担体。
変異体:或る基準核酸又は基準ポリペプチドの「変異体」は、前記基準核酸又は前記基準ポリペプチドに対して或る程度の配列相同性/配列同一性を示すが、前記基準核酸又は前記基準ポリペプチドと同一ではない核酸又はポリペプチドを表す。
本発明は、少なくとも1つの抗原タンパク質又は抗原ペプチドと作動可能に連結したインバリアント鎖又はその変異体をコードする配列を含む核酸構築物に関する。該核酸構築物は、その後の追加ワクチン投与の効果を増強するための、免疫応答のプライミングのために使用される。
ワクチンを、予防的に(ワクチンを実際の感染が起こる前に与える)、又は治療的に(ワクチンが、身体内に既に存在する病原体に対する免疫応答を誘発又は加速する)使用することができる。両方のワクチン投与方法が、確かな免疫応答の確立を必要とする。感染又はワクチン投与により活性化される免疫応答は、複数の細胞型、例えばT細胞、B細胞及び抗原提示細胞、並びに複数の種々の分子、主に抗原、MHC分子、T細胞受容体及びB細胞受容体、並びにその他多くのものの相互作用に依存する。
本発明の一態様は、少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片(要するに抗原)と作動可能に連結した少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体をコードする配列を含む核酸構築物、例えばネイキッドDNA構築物に関する。
異種宿主における機能的タンパク質の発現は、現代のバイオテクノロジーの礎石である。残念なことに、多くのタンパク質は、その本来の文脈の外で(outside their original contexts)発現するのが困難である。これらは、非標準ヌクレオチドコードを使用する生物由来の、又は所望の宿主における使用頻度が低いコドンを豊富に含む遺伝子由来の、発現制限調節要素を含有することがある。遺伝子合成の速度及び効率の改善により、タンパク質発現を最大化するための実行可能な完全な遺伝子再設計がもたらされた。例えば、タンパク質発現は、研究対象の遺伝子のコドン頻度が宿主発現系のコドン頻度と適合すると、劇的に改善され得る。例えば、再設計戦略は、最適コドンバイアスの使用だけでなく、mRNA構造要素の変化、並びに翻訳及び開始領域の改変も含み得る。コドン最適化のための技法は、当業者に既知であり、商業的供給業者、例えばGenScript Corporationにより行うことができる。
上記よりつまり遺伝コードは重複性を有するが多義性を有しないということになる。例えば、コドンGAA及びGAGは両方ともグルタミン酸を特定する(重複性)が、それらのうちのいずれも任意の他のアミノ酸を特定しない(多義性を有しない)(完全な相互関係に関して、以下のコドン表を参照されたい)。1つのアミノ酸をコードするコドンは、その3つの位置のいずれかにおいて異なり得る。遺伝コードの縮重は、サイレント突然変異の存在を説明するものである。縮重は、4つの塩基のトリプレットコードが20個のアミノ酸及び停止コドンを指定するために生じる。
サイレント突然変異又はサイレント置換は、タンパク質のアミノ酸配列に変化をもたらさないDNAの突然変異である。これらは、非コード領域において(遺伝子の外側で、又はイントロン内で)起こることがあり、又はこれらは、最終的なアミノ酸配列を変化させないようにエキソン内で起こることがある。「サイレント突然変異又はサイレント置換」という語句は、「同義突然変異又は同義置換」という語句と交換可能なものとして使用されることが多い。しかしながら同義突然変異又は同義置換は、サイレント突然変異又はサイレント置換の下位のカテゴリーであり、エキソン内のみで起こる。
非同義置換は、アミノ酸の変化をもたらす。しかしながら、アミノ酸は前記アミノ酸の特性に従ってグループ分けされ、該置換が同義アミノ酸をもたらす場合、或るアミノ酸の別のアミノ酸での置換が、前記アミノ酸を含むタンパク質の機能又は特性に対する影響を有しないことがある。このような置換を、保存的置換又は保存的突然変異(或るアミノ酸の生化学的に類似のアミノ酸での置き換えをもたらすDNA配列又はRNA配列の変化)と示すことができる。
オルタナティブスプライシングは、一次遺伝子転写産物であるプレmRNAのエキソンが、選択的なリボヌクレオチドの配置をもたらすように分離され再接続される、RNAのスプライシング変異メカニズムである。その後これらの線状結合物は、アミノ酸の特異的かつ独特の配列が特定されアイソフォームタンパク質又はスプライス変異体がもたらされる翻訳プロセスを受ける。このようにして、オルタナティブスプライシングは、遺伝子発現を使用して非常に様々なタンパク質の合成を促す。真核生物では、オルタナティブスプライシングは、情報をはるかに経済的に蓄えることができるため、より高い効率に向かう重要な工程である。原核生物のコード方法では2つのタンパク質に対してしか十分でないと考えられる長さを有するDNA配列中に、多数のタンパク質をコードすることができる。
インバリアント鎖(Ii)、又はMHCクラスIIと会合したインバリアント鎖、又はCD74、又はp31は、非多型II型内在性膜タンパク質である(ヒト及びマウスのIiのアミノ酸配列に関してはそれぞれ配列番号2及び配列番号4を、同様にヒト及びマウスのIiの核酸配列に関してはそれぞれ配列番号1及び配列番号3を、参照されたい)。インバリアント鎖は、リンパ球成熟において、及び適応免疫応答、特にIi CLIP配列がMHCクラスII分子を占有し得る(エンドソームコンパートメントと融合するまで)リソソームコンパートメントへの標的化において、複数の機能を有する(Pieters J. 1997, Curr. Opin. Immunol., 9:8996)。加えて、Iiは、MHCクラスIシャペロンとして機能すること(Morris et al, 2004, Immunol. Res. 30:171-179)、及びそのエンドソーム標的化配列により、CD4+ T細胞の増殖を促すが共有結合した抗原に指向性を有するCD8+ T細胞の増殖を促さないこと(Diebold et al., 2001, Gene Ther. 8:487-493)が示されている。
本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも1つのインバリアント鎖のKEY領域の除去、置換又は置き換えに関する。上で記載されたように、KEY領域の付加又は置き換えは、選択したインバリアント鎖(単数又は複数)の変異体における既存のKEY領域に、同じ若しくは他の生物のインバリアント鎖由来のKEY領域、又は同じ若しくは他の生物由来のKEY領域の変異体を付加するか又は置き換えるという選択肢を含む。変異したKEY領域は、上記より以下のように、単数又は複数の核酸の置換、欠失又は付加により生成される、特異的に生成したKEY領域の突然変異型であり得る。好ましい一実施形態は、KEY領域のN末端又はC末端に隣接した配列を単独で含むが、KEY領域それ自体を含まない。「隣接(adjacent)」とは、KEY領域の10残基内の、KEY領域の20残基内の、30残基内の、40残基内の、50残基内の、75残基内の、又は100残基内の任意のアミノ酸を意味する。
本発明の別の実施形態は、少なくとも1つのインバリアント鎖のCLIP領域の除去、置換又は置き換えに関する。上で記載されたように、CLIP領域の付加又は置き換えは、選択したインバリアント鎖(単数又は複数)の変異体における既存のCLIP領域に、同じ若しくは他の生物のインバリアント鎖由来のCLIP領域、又は同じ若しくは他の生物由来のCLIP領域の変異体を付加するか又は置き換えるという選択肢を含む。変異したCLIP領域は、上記より以下のように、単数又は複数の核酸の置換、欠失又は付加により生成される、特異的に生成したCLIP領域の突然変異型であり得る。好ましい一実施形態は、CLIP領域を単独で、又はN末端に隣接した配列若しくはC末端に隣接した配列と共にCLIP領域を含み、インバリアント鎖の任意の他の領域又はドメインを含まない。他の好ましい実施形態は、CLIP領域のN末端又はC末端に隣接した配列を単独で含むが、CLIP領域それ自体を含まない。「隣接」とは、CLIP領域の10残基内の、CLIP領域の20残基内の、30残基内の、40残基内の、50残基内の、75残基内の、又は100残基内の任意のアミノ酸を意味する。
本発明の一実施形態は、少なくとも1つのインバリアント鎖のN末端領域又はC末端領域の除去(欠失)、置換又は置き換えに関する。上で記載されたように、N末端領域又はC末端領域の付加又は置き換えは、選択したインバリアント鎖(単数又は複数)の変異体における既存のN末端領域又はC末端領域に、同じ若しくは他の生物のインバリアント鎖若しくは他のタンパク質由来のN末端領域若しくはC末端領域、又は同じ若しくは他の生物由来のN末端領域若しくはC末端領域の変異体を付加するか又は置き換えるという選択肢を含む。変異したN末端領域又はC末端領域は、上記より以下のように、単数又は複数の核酸の置換、欠失又は付加により生成される、特異的に生成したN末端領域又はC末端領域の突然変異型であり得る。
本発明の別の実施形態は、少なくとも1つのインバリアント鎖であって、シグナルペプチドが除去され、置き換えられ、又は該インバリアント鎖をコードする配列上に付加される、少なくとも1つのインバリアント鎖に関する。シグナルペプチドは、細胞内におけるタンパク質の最終的な位置を決定するアミノ酸の短い配列(選別ペプチドとも称される)である。細胞内コンパートメント、例えば小胞体、ゴルジ装置及びゴルジ装置を含む様々なコンパートメント、核、細胞膜、ミトコンドリア、並びに本明細書中における様々な空間及び膜、ペルオキシソーム、リソソーム、エンドソーム、並びに分泌小胞等に対するタンパク質の位置を決定するシグナルペプチドは、全て本発明の範囲に含まれる。好ましい一実施形態は、インバリアント鎖のリソソーム標的化配列を単独で含む。
上記のインバリアント鎖の変異体のいずれかは、前記変異体の少なくとも1つが、少なくとも1つの抗原、例えば抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片と作動可能に連結した形態で本発明に包含される。
好ましい一実施形態では、少なくとも1つの抗原は、以下のいずれかのウイルス科起源のものであるが、これらに限定されない:アデノウイルス、アレナウイルス科、アストロウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、コロナウイルス科、フラビウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科及びトガウイルス科。
本発明の一実施形態は、微生物に由来する少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片を含む。より具体的には、少なくとも1つの抗原は以下の限定的なリストのいずれか1つに由来し得る:炭疽菌(炭疽菌(Bacillus anthracis)、ヒト型結核菌(Mycobacteriumtuberculosis)、サルモネラ菌(トリチフス菌(Salmonella gallinarum)、ひな白痢菌(S. pullorum)、チフス菌(S. typhi)、腸炎菌(S. enteridtidis)、パラチフス菌(S. paratyphi)、サルモネラ・ダブリン(S. dublin)、ネズミチフス菌(S. typhimurium))、ボツリヌス菌(Clostridium botulinum)、ウェルシュ菌(Clostridiumperfringens)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacterjejuni)等のカンピロバクター菌、クリプトコックス・ネオフォルマンス(Crytococcusneoformans)、ペスト菌(Yersinia pestis)、腸炎エルシニア(Yersinia enterocolitica)、エルシニア・シュードツベルクローシス(Yersiniapseudotuberculosis)、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)、レプトスピラ種、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borreliaburgdorferi)、肺炎レンサ球菌(Streptococcus pneumoniae)等のストレプトコッカス種、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)、インフルエンザ菌(Haemophilusinfluenzae)、O1コレラ菌(Vibrio cholerae O1)、非O1コレラ菌(V. cholerae non-O1)、腸炎ビブリオ(V.parahaemolyticus)、腸炎ビブリオ、ビブリオ・アルギノリチカス(V. alginolyticus)、ビブリオ・ファーニシィ(V. furnissii)、ビブリオ・カルチャリア(V. carchariae)、ビブリオ・ホリセ(V. hollisae)、ビブリオ・シンシナティエンシス(V.cincinnatiensis)、ビブリオ・メチニコフィイ(V. metschnikovii)、ビブリオ・ダムセラ(V. damsela)、ビブリオ・ミミカス(V. mimicus)、ビブリオ・フルビアリス(V. fluvialis)、ビブリオ・バルニフィカス(V. vulnificus)等のビブリオ種、セレウス菌(Bacillus cereus)、アエロモナス・ハイドロフィラ(Aeromonashydrophila)、アエロモナス・キャビエ(Aeromonas caviae)、アエロモナス・ソブリア(Aeromonas sobria)及びアエロモナス・ベロニイ(Aeromonasveronii)、プレジオモナス・シゲロイデス(Plesiomonas shigelloides)、ソネ赤痢菌(Shigella sonnei)、シゲラ・ボイディ(S. boydii)、シゲラ・フレックスネリ(S. flexneri)及びシゲラ・ディゼンテリエ(S. dysenteriae)等のシゲラ種、腸毒性(Enterovirulent)大腸菌(Escherichia coli)EEC(毒素原性大腸菌(ETEC)、腸病原性大腸菌(EPEC)、腸管出血性大腸菌O157:H7(EHEC)、腸管組織侵入性大腸菌(EIEC))、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、特にバンコマイシン中間耐性種(VISA/VRSA)又は多剤耐性種(MRSA)等のスタフィロコッカス種、シゲラ・フレックスネリ、ソネ赤痢菌、シゲラ・ディゼンテリエ等のシゲラ種、クリプトスポリジウム・パルバム(Cryptosporidium parvum)、ブルセラ・アボルタス(B.abortus)、ブルセラ・メリテンシス(B. melitensis)、ブルセラ・オビス(B. ovis)、ブルセラ・スイス(B. suis)及びブルセラ・カニス(B. canis)等のブルセラ種、鼻疽菌(Burkholderia mallei)及び類鼻疽菌(Burkholderia pseudomallei)、クラミジア・シッタシ(Chlamydiapsittaci)、コクシエラ・バーネッティイ(Coxiella burnetii)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、発疹チフスリケッチア(Rickettsiaprowazekii)、ヒストプラスマ・カプスラーツム(Histoplasma capsulatum)、コクシジオイデス・イミチス(Coccidioides immitis)。
本発明の一実施形態は、コードされる少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドが寄生生物由来のものである核酸構築物に関する。
本発明の一態様は、家畜、特にブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、ウサギ、ミンク、マウス、ラット、イヌ、ネコ、フェレット等の商業に関連する動物、ニワトリ、シチメンチョウ、キジ等の家禽、マス、サケ、タラ等の魚、及び他の飼育種に感染する疾患又は病原体(agents)に由来する抗原及び/又は抗原配列に関する。ここで、少なくとも1つの抗原又は抗原配列が由来し得る疾患又は病原体の例としては、炭疽病、オーエスキー病、ブルータング病、ウシ流産菌(Brucella abortus)、マルタ熱菌(Brucella melitensis)若しくはブタ流産菌(Brucella suis)等のブルセラ症、クリミア・コンゴ出血熱、エキノコックス症/包虫症、ピコルナウイルス科のウイルス、特に免疫学的に異なった7種の血清型(A、O、C、SAT1、SAT2、SAT3、Asia1)のいずれかの口蹄疫を引き起こすアフタウイルス属、若しくは心水病、日本脳炎、レプトスピラ症、新世界ラセンウジバエ(Cochliomyia hominivorax)、旧世界ラセンウジバエ(トウヨウラセンウジバエ(Chrysomya bezziana))、副結核、Q熱、狂犬病、リフトバレー熱、牛疫、施毛虫症、野兎病、水疱性口内炎若しくは西ナイル熱等の多重種(Multiple species)の疾患;牛アナプラズマ病、牛バベシア症、牛カンピロバクター症(Bovine genital campylobacteriosis)、牛海綿状脳症、牛結核、牛ウイルス性下痢症、牛肺疫、地方病性牛白血病、出血性敗血症、牛伝染性鼻気管炎/伝染性膿疱性外膣炎、ランピースキン病、悪性カタル熱、タイレリア症、トリコモナス症若しくはトリパノゾーマ病(ツェツェバエ媒介性)等のウシの疾患;山羊関節炎/脳炎、伝染性アガラクシア、山羊伝染性胸膜肺炎、ヒツジの流行性流産(羊伝染性流産)、マエディ・ビスナ、ナイロビヒツジ病、羊精巣上体炎(ブルセラ・オビス(Brucella ovis))、小反芻獣疫、サルモネラ症(ヒツジ流産菌(S.abortusovis))、スクレイピー、羊痘及び山羊痘等のヒツジ及びヤギの疾患;アフリカ馬疫、馬伝染性子宮炎、媾疫、ウマ脳脊髄炎(東部)、ウマ脳脊髄炎(西部)、馬伝染性貧血、馬インフルエンザ、馬ピロプラズマ病、馬鼻肺炎、馬ウイルス性動脈炎、鼻疽、スーラ病(トリパノソーマ・エバンシ(Trypanosoma evansi))若しくはベネズエラウマ脳脊髄炎等のウマの疾患;アフリカ豚コレラ、豚コレラ、ニパウイルス脳炎、豚嚢虫症、豚繁殖・呼吸障害症候群、豚水疱症若しくは伝染性胃腸炎等のブタ疾患;鳥クラミジア症、鶏伝染性気管支炎、鶏伝染性喉頭気管炎、鶏マイコプラズマ病(マイコプラズマ・ガリセプチカム(M. gallisepticum))、鶏マイコプラズマ病(マイコプラズマ・シノヴィエ(M.synoviae))、アヒルウイルス性肝炎、家禽コレラ、家禽チフス、高病原性鳥インフルエンザ(任意のインフルエンザウイルス(A型若しくはB型、特にH5N1型)である)、伝染性ファブリーキウス嚢病(ガンボロ病)、マレック病、ニューカッスル病、ひな白痢若しくは七面鳥鼻気管炎等の鳥の疾患;ウイルス性腸炎、粘液腫症若しくはウサギ出血病等のウサギ目及び齧歯動物の疾患;流行性造血器壊死症、伝染性造血器壊死症、コイ春ウイルス病、ウイルス性出血性敗血症、伝染性膵臓壊死症、伝染性サケ貧血、流行性潰瘍症候群、細菌性腎臓病(細菌性腎臓病菌(Renibacterium salmoninarum))、ギロダクチルス症(ギロダクチルス・サラリス(Gyrodactylus salaris))、マダイイリドウイルス病等の魚の疾患;又はラクダ痘若しくはリーシュマニア症等の他の疾患。
多くのタンパク質/糖タンパク質が同定されており、或る特定のタイプの癌と関連付けられている。これらは癌特異的ポリペプチド、腫瘍関連抗原又は癌抗原と称されている。一般に、癌腫瘍と関連することが見出されている任意の抗原が使用され得る。癌特異的抗原を発見することのできる一方法は、DNAマイクロアレイ解析といった様々なマイクロアレイ解析等のサブトラクション解析によるものである。本明細書において、(前記遺伝子によってコードされるRNA又はタンパク質のレベルに見られるような)遺伝子発現パターンを、健常患者と癌患者との間、癌患者の群間、又は同じ患者における健常組織と癌組織との間で比較した。ほぼ等しい発現レベルを有する遺伝子を互いに「差し引く(subtracted)」ことによって、健常組織と癌組織との間で異なる遺伝子/遺伝子産物が残る。このアプローチは当該技術分野で既知であり、新規の癌抗原を同定する方法として、又は所定の患者若しくは患者の群に特異的な遺伝子発現プロファイルを作成するために使用することができる。このようにして同定された抗原(単一の抗原及び抗原が発見された可能性のある組み合わせの両方)が本発明の範囲に含まれる。
本発明の一実施形態は、少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片が、異常な生理学的応答と関連するポリペプチド由来のものである核酸構築物に関する。かかる異常な生理学的応答としては、自己免疫疾患、アレルギー反応、癌及び先天性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。この例の限定的なリストとしては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬及びクローン病等の疾患が挙げられる。
本発明の一態様は、インバリアント鎖と、抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片との間の作動性の連結が直接的連結、又はスペーサー領域が介在する連結である核酸構築物に関する。「作動性リンカー」という用語は、核酸構築物又はキメラポリペプチドの2つの部分を、核酸又はポリペプチドの生物学的処理を確実にする形で結合するヌクレオチド又はアミノ酸残基の配列であると理解される。作動性リンカーが直接的連結である場合、各々がオープンリーディングフレーム又はオープンリーディングフレームの断片のいずれかをコードする2つの核酸は、互いに直接隣接して位置し、したがってインフレーム(in frame)でもある。作動性リンカーがスペーサー領域が介在するものである場合、一連のヌクレオチドは、少なくとも1つのインバリアント鎖及び少なくとも1つの抗原ペプチドをそれぞれコードするヌクレオチド間に挿入される。単に少なくとも2つの本発明の要素を、オープンリーディングフレームを保持する形で連結する一連のヌクレオチドであるか、又は本明細書において下記に規定される1つ又は複数のシグナル若しくは別個の要素をコードし得るスペーサー領域を有することは本発明の範囲に含まれる。
核酸構築物が複数の要素をコードすることは本発明の範囲に含まれる。要素は、少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体、及び少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの断片である(being)。したがって、複数のインバリアント鎖又はその変異体(各々が互いに、かつ複数の抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片と作動可能に連結する)を有する(これらも同様に作動可能に連結する)ことは本発明の範囲に含まれる。核酸構築物の要素はしたがって、互いに作動可能に連結していなくてはならない。各々が1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの断片と作動可能に連結した複数のインバリアント鎖又はその変異体(これらは各々、互いに作動可能に連結する)が本発明に包含される。
「プロモーター」という用語は、ここではRNAポリメラーゼIIの開始部位の周囲に集まった転写制御モジュールの群を指すために使用される。プロモーターがどのように構成されるかの考えの大半は、HSVチミジンキナーゼ(tk)及びSV40初期転写単位に対するものを含む複数のウイルスプロモーターの解析による。より最近の研究によって拡張されたこれらの研究から、プロモーターが、各々がおよそ7bp〜20bpのDNAからなり、転写活性化タンパク質の1つ又は複数の認識部位を含有する個別の機能モジュールからなることが示された。各々のプロモーターにおける少なくとも1つのモジュールは、RNA合成の開始部位を位置付けるように機能する。このモジュールの最もよく知られた例はTATAボックスであるが、哺乳動物の末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ遺伝子に対するプロモーター及びSV40後期(late)遺伝子に対するプロモーター等といった一部のプロモーターではTATAボックスを欠いており、開始部位自体に重なる別個の要素が開始位置を定めるのに役立つ。
本発明の一態様は、送達ビヒクル内に含まれた、上記のいずれかに記載されるような核酸構築物を含む。送達ビヒクルとは、ヌクレオチド配列又はポリペプチド又はその両方を少なくとも1つの媒体から別の媒体へと輸送することを可能にするものである。送達ビヒクルは概して、核酸構築物内にコードされる配列の発現及び/又は構築物若しくはそこでコードされるポリペプチドの細胞内送達のために使用される。
○ 注射:好ましい一実施形態は、溶液中の核酸構築物の単純な注射に関する。注射は通常、骨格筋において筋肉内で(IM)、皮内で(ID)又は肝臓に対して行われ、核酸構築物は細胞外空間に送達される。注射による送達は、エレクトロポレーションによって;高張食塩水又は高張スクロース液を用いることによって;ブピバカイン等の筋毒素(myotoxins)を用いて筋繊維を一時的に損傷することによって;又はトランスフェリン、非水混和性(water.immiscible)溶媒、非イオン性ポリマー、界面活性剤又はヌクレアーゼ阻害剤等の、標的細胞によるDNA内部移行の効率を増強することが可能な物質を添加することによって補助することができる。
○ 遺伝子銃:遺伝子銃又は微粒子銃(Biolistic)粒子送達システムは、細胞に遺伝子情報を注入する装置である。ペイロード(payload)は例えばプラスミドDNAをコーティングした金、銀又はタングステン等の重金属の素粒子である。この技法は単に微粒子銃と称されることが多い。噴射剤(propellant)として圧縮ヘリウムを使用することができる。特にコロイド性金粒子等の金粒子への核酸構築物のコーティングが、好ましい一実施形態である。
○ 空気圧(Pneumatic)(ジェット)注射:粒子を必要としない、水溶液。
○ エレクトロポレーション又は電気透過化処理(electropermeabilization):外部から印加した電場によって細胞原形質膜の電気伝導度及び透過性を大幅に増大させることである。
○ 超音波による(-Facilitated)遺伝子導入:超音波によって膜孔を作り出し、膜孔を介したDNAの受動拡散による細胞内遺伝子導入を促す。効率は造影剤又は膜をより流体的(fluidic)にする条件の使用によって増強することができる。
○ 流体力学的遺伝子送達:流体力学的遺伝子送達は、高度に灌流した内臓(例えば肝臓)においてネイキッドプラスミドDNAを細胞に導入する単純な方法である。齧歯動物においては、大量のDNA溶液の急速尾静脈注射によって、下大静脈での心拍出量を超える注射溶液の一時的なオーバーフローを引き起こす。結果として、注射によって肝臓へのDNA溶液の逆流、肝内圧の急速な上昇、肝臓膨張及び肝臓の有窓構造(fenestrae)の可逆的破壊が誘導される。
○ カチオン性脂質媒介遺伝子送達:一部のカチオン性脂質は単独で良好なトランスフェクション活性を示すが、リポソームを形成するためにヘルパー脂質である非荷電性(noncharged)リン脂質又はコレステロールと配合されることが多い。プラスミドDNAはカチオン性リポソームと混合すると、リポプレックスと呼ばれる不安定な(quasi-stable)小粒子へと凝縮する。リポプレックス中のDNAは、ヌクレアーゼ分解から十分に保護されている。リポプレックスは細胞取り込みを誘発し、破壊的なリソソームコンパートメントに到達する前に細胞内小胞からのDNAの放出を促進することが可能である。
○ カチオン性ポリマー媒介遺伝子導入:大半のカチオン性ポリマーは、細胞表面上のアニオン性部位との電荷間相互作用によってDNAを小粒子へと凝縮し、エンドサイトーシスを介した細胞取り込みを容易にする共通した機能を有する。カチオン性ポリマーDNA担体としては、ポリエチレンイミン(PEI)、ポリアミドアミン及びポリプロピルアミンデンドリマー、ポリアリルアミン、カチオン性デキストラン、キトサン、カチオン性タンパク質(ポリリジン、プロタミン及びヒストン)、並びにカチオン性ペプチドが挙げられる。
○ 脂質−ポリマーハイブリッドシステム:ポリカチオンと共に予め凝縮した後、ヘルパー脂質を添加して又は添加せずにカチオン性リポソーム、アニオン性リポソーム又は両親媒性ポリマーのいずれかをコーティングしたDNA。
本発明の一態様は、上記のいずれかにおいて規定される核酸構築物を含む細胞に関する。かかる組換え細胞は、in vitro研究用のツールとして、核酸構築物の送達ビヒクルとして、又は遺伝子治療計画(regime)の一部として使用することができる。発明による核酸構築物は、当該技術分野で既知であり、細胞の核へのDNAのマイクロインジェクション、トランスフェクション、エレクトロポレーション、リポフェクション/リポソーム融合及び粒子衝撃を含む技法によって細胞に導入することができる。好適な細胞としては自己細胞及び非自己細胞が挙げられ、異種細胞を挙げることができる。
本発明の一目的は、少なくとも1つの作動可能に連結したインバリアント鎖又はその変異体、及び少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記抗原タンパク質若しくは前記抗原ペプチドの断片を含む、本明細書において上記に記載されるような核酸構築物によってコードされるキメラタンパク質である。キメラタンパク質とは、2つ以上の完全若しくは部分的な遺伝子、又は一連の(非)ランダム核酸を共にスプライシングすることによって作製されたヌクレオチド配列によってコードされる遺伝子操作されたタンパク質であると理解される。
本発明の一態様は、少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記抗原タンパク質若しくは前記抗原ペプチドの断片と作動可能に連結した、少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体をコードする核酸配列を含む組成物に関する。組成物はしたがって、上記のいずれかにおいて規定される核酸構築物を含み得る。組成物はさらに、薬物として使用することができる。
特異的な免疫応答を増強するためにアジュバントが組成物に含まれていてもよい。したがって、抗原(複数可)/核酸構築物及び/又は送達ビヒクル(いずれも免疫原決定基とも称される場合がある)と組み合わせた場合に、強い特異的免疫応答を誘導することが可能な組成物をもたらすアジュバントを同定することが特に(particular)重要である。免疫原決定基は、免疫化の前に2つ以上の異なるアジュバントと混合してもよい。組成物は本文書において免疫原組成物とも称される。
サイトカイン調節
ワクチンを有効にするには、所定の病原体に対する適切な免疫応答を誘導しなければならない。これは、発現された抗原の形態(すなわち分泌抗原に対する細胞内抗原)、送達の方法及び経路、並びに送達するDNAの用量の変更によって達成することができる。しかしながら、これは免疫調節分子、例えばサイトカイン、リンホカイン又は共刺激分子をコードするプラスミドDNA(pDNA)の同時投与によっても達成することができる。これらの「遺伝子アジュバント」は、「伝統的なアジュバント」又は本明細書において概説されるような「他の免疫賦活性アジュバント」のいずれかと共に、多数の形:
一方が免疫原をコードし、他方がサイトカインをコードする2つの別個のプラスミドの混合物として;
スペーサー領域によって隔てられた単一のバイシストロニックベクター又はポリシストロニックベクターとして;又は
プラスミドにコードされたキメラタンパク質若しくは融合タンパク質として;又は
その天然形態、すなわちタンパク質若しくはヌクレオチドとして投与することができる。
一実施形態では、本発明による核酸構築物又は組成物に対する免疫賦活性アジュバントとして以下のいずれかを使用することができる:
LPS(リポ多糖)、ポリ−IC(ポリ−イノシトールシトシン)又は二本鎖RNA、LL37、RIG−1ヘリカーゼ、IL−12、IL−18、CCL−1、CCL−5、CCL−19、CCL−21、GM−CSF、CX3CL、CD86、PD−1、分泌型PD−1、IL10−R、分泌型IL10−R、IL21、ICOSL、41BBL、CD40L及び免疫応答を刺激する任意の他のタンパク質若しくは核酸配列に類似した任意の他のアジュバント。
プラスミドDNAはそれ自体が免疫系に対してアジュバント効果を有すると考えられる。細菌に由来するプラスミドDNAは、先天性免疫防御機構、樹状細胞の活性化、及びTH1サイトカインの産生を誘発することが見出されている。これは免疫賦活性である或る特定のCpGジヌクレオチド配列の認識によるものである。CpG刺激性(CpG−S)配列は、細菌に由来するDNAにおいて真核生物よりも20倍多く生じる。これは、真核生物が「CpG抑制」を示す、すなわちCpGジヌクレオチド対が生じる頻度が予想よりかなり少ないためである。さらに、CpG−S配列は低メチル化状態にある。これは細菌DNAにおいては頻繁に起こるが、真核生物において生じるCpGモチーフは全てシトシンヌクレオチドでメチル化されている。対照的に、免疫応答の活性化を阻害するヌクレオチド配列(CpG中和又はCpG−Nと称される)は、真核生物ゲノムにおいて過剰発現されている(over represented)。最適な免疫賦活性配列は、2つの5’プリン及び2つの3’ピリミジンが隣接した非メチル化CpGジヌクレオチドであることが見出されている。さらに、この免疫賦活性六量体の外側の隣接領域は、標的細胞への結合及び取り込みを確実にするために任意でグアニンリッチである。
DNA免疫化の効率は、DNAを分解に対して安定化し、抗原提示細胞へのDNAの送達の効率を増大させることによって改善することができる。これは、生分解性のカチオン性微粒子(臭化セチルトリメチルアンモニウムと配合されたポリ(ラクチド−co−グリコリド)等)にDNAをコーティングすることによって達成することができる。かかるDNAコーティング微粒子は、CTLを組換えワクシニアウイルスとして生じさせる際に、特にミョウバンと混合した場合に有効であり得る。直径300nmの粒子が抗原提示細胞による取り込みに最も効率的であると考えられる。
本発明による核酸構築物及び組成物は、治療的有効量で個体に投与することができる。有効量は個体の状態、体重、性別及び年齢等の様々な要因によって変化し得る。他の要因としては、投与方法が挙げられる。
本発明の一実施形態は、少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体、及び少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片をコードする核酸構築物であって、該少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片がウイルス、細菌又は寄生生物由来のものである、核酸構築物に関する。
a.インバリアント鎖又はその変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、例えば欠失又は置換によるIi−KEY LRMKアミノ酸残基の変化を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、例えば欠失又は置換によるCLIP領域の変化を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、最初の17個のアミノ酸を含まない、方法を開示する。
a.インバリアント鎖又はその変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、例えば欠失又は置換によるIi−KEY LRMKアミノ酸残基の変化を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、例えば欠失又は置換によるCLIP領域の変化を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、最初の17個のアミノ酸を含まない、方法を開示する。
本発明の一実施形態は、少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体、及び少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片をコードする核酸構築物であって、該少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は抗原タンパク質若しくは抗原ペプチドの断片が癌特異的ポリペプチド又は癌抗原由来のものである、核酸構築物に関する。
a.インバリアント鎖又はその変異体及び癌特異的抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適な癌ワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖及び癌特異的抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適な癌ワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖がその天然形態、野生型形態である、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び癌特異的抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適な癌ワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、例えば欠失若しくは置換によるIi−KEY LRMKアミノ酸残基の変化、及び/又は例えば欠失若しくは置換によるCLIP領域の一部の変化、及び/又はIiの最初の17個のアミノ酸の欠失を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖又はその変異体及び癌特異的抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適な癌ワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖及び癌特異的抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適な癌ワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖がその天然形態、野生型形態である、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び癌特異的抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.好適な癌ワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、例えば欠失若しくは置換によるIi−KEY LRMKアミノ酸残基の変化、及び/又は例えば欠失若しくは置換によるCLIP領域の一部の変化、及び/又はIiの最初の17個のアミノ酸の欠失を含む、方法を開示する。
本発明の一目的は、少なくとも1つのインバリアント鎖及び異常な生理学的応答と関連するポリペプチド又はその断片をコードする核酸構築物であって、前記インバリアント鎖が免疫応答のプライミングのためのその天然形態、野生型形態であり、前記プライミングに続いて、前記異常な生理学的応答を対象とするワクチンによるその後の追加ワクチン投与を行う、核酸構築物を提供することである。
a.インバリアント鎖又はその変異体及び異常な生理学的応答と関連する抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.異常な生理学的応答を対象とする好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含む、方法を開示する。
a.インバリアント鎖及び異常な生理学的応答と関連する抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.異常な生理学的応答を対象とする好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖がその天然形態、野生型形態である、方法を開示する。
a.インバリアント鎖の変異体及び異常な生理学的応答と関連する抗原ペプチド又はその断片を含む核酸構築物を用意する工程、
b.工程a)の核酸構築物を投与することにより被験体の免疫系をプライミングする工程であって、それにより前記被験体における免疫応答を刺激する、プライミングする工程、並びに
c.異常な生理学的応答を対象とする好適なワクチンを投与することにより工程b)の免疫応答をブーストする工程を含み、前記インバリアント鎖の変異体が、例えば欠失若しくは置換によるIi−KEY LRMKアミノ酸残基の変化、及び/又は例えば欠失若しくは置換によるCLIP領域の一部の変化、及び/又はIiの最初の17個のアミノ酸の欠失を含む、方法を開示する。
本発明の一態様は、Ii連結抗原を含む核酸構築物を投与すること、続いて同じ被験体に好適なワクチンを投与することによって達成されるその後のブースター投与を行うことによる、被験体における免疫応答のプライミングに関する。
図1:Ii鎖ベースのネイキッドDNAワクチンによるDNAプライミングは、その後の非常に効率的なウイルスベクターによるブーストの際にウイルス特異的CD8+ T細胞の生成を有意に増強する。マウスを3週間に2回、DNA−IiGP、DNA−GPで別々に遺伝子銃により免疫化するか、又は未処理のままにした。最後の免疫化の3週間後、全てのマウスの右後足蹠に、2×107IFUのAd5−IiGPを注射し、4週間後、動物を屠殺し、図1に記載されるように脾細胞を解析した。エピトープ特異的IFN−γ+CD8+ T細胞の数を平均±SEとして示す(n=5マウス/群)。*はAd5−IiGPのみでのワクチン投与を受けたマウスに対する統計的有意性を表す(マン・ホイットニーの順位和検定)。2つの同様の実験の一方の結果を示す。
ネイキッドDNAワクチン(すなわち、核酸構築物)によるプライミングは、Ad5(アデノウイルス血清型5)ベクターによるその後の免疫化によって生じる免疫応答を増強することが示される。DNA−IiGP(インバリアント鎖(Ii)に融合したLCMV(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス)糖タンパク質(GP)を発現するDNA構築物)によるプライミングは、アデノウイルス血清型5ベクター(Ad5−IiGP)中で送達された同じ遺伝子構築物によって誘導されるCD8+ T細胞応答を有意に増強することが本明細書において実証されており、Ii鎖ベースのDNA構築物を将来の異種免疫化(「プライム−ブースト」)プロトコルに組み入れることの強力な論拠をもたらす。
誘導されたT細胞記憶を改善する一方法は、異種プライム−ブースト法、例えばネイキッドDNAプライミングに続いてベクターのブーストを行うことによるものである。このようにして実験室において適切なベクター、p31 Ii鎖と融合したLCMV GP(Ad5−IiGP)を発現する複製欠損性アデノウイルスを得て、この可能性を実験的に試験した。最初に、標準的なDNAワクチン投与である遺伝子銃によるワクチン投与を、DNA−IiGP又はDNA−GPで別々に3週間に2回行った。2回目のDNAワクチン投与の3週間後、両方の群のマウス及び適合対照を、2×107IFUのAd5−IiGPを右後足蹠に接種することによって免疫化し、4週間後に脾臓中のウイルス特異的CD8+ T細胞の数を、IFN−γについてのICCS及びフローサイトメトリーを用いて計数した。融合DNA構築物でプライミングしたマウスは、プライミングしていないマウスよりも有意に多いGP33−41及びGP276−286特異的IFN−γ+CD8+ T細胞を含有しており、GP92−101特異的細胞についても同様の傾向が確認されたが、この場合にはその差は統計的に有意ではなかった。対照的に、Iiの非存在下でGPをコードするネイキッドDNAでのプライミングは、Ad5−IiGPでのその後の免疫化によって誘導されたGP特異的記憶CD8+ T細胞のレベルに対しわずかな影響しか与えなかった(図1)。Iiのみを含み、GPを含まないベクターでのDNAプライミングは、その後アデノウイルスベクターを接種したマウスにおいてGP特異的CD8+ T細胞のレベルに対する影響を有しなかったため(データは示さない)、Iiを含むことの観察された影響は、ワクチン投与したマウスの免疫反応性の非特異的な増強を反映していないことに留意されたい。
マウス。C57BL/6(B6)野生型マウスは、Taconic M&B(Ry,Denmark)から入手した。パーフォリン欠損B6マウスは、元々The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から入手した種畜ペア(breeder pairs)からその場で繁殖させた。全ての実験において7週齢〜10週齢のマウスを使用し、外部から入手した動物は常に、使用前に少なくとも1週間その場の環境に順応させた。全ての動物は、センチネルリンパ節(sentinels)のスクリーニングによって確認されるように、特定病原体を含まない条件下で収容した。全ての動物実験は国のガイドラインに従って行った。
Ii配列は、細胞質の選別ドメイン及び三量体形成ドメイン、細胞質及び膜近位(proximal membrane)のシグナル伝達ドメイン、細胞質、膜内及び細胞周辺の三量体形成ドメイン、外因性ペプチドの結合を容易にするMHC分子の開放(unlocking)に関与する「key」モチーフ、CLIP領域におけるMHCクラスI及びIIの結合モチーフ、細胞周辺のグリコシル化部位、並びにCD44及びマクロファージ遊走阻止因子(MIF)との相互作用の構造的に未確認の領域を含む、抗原処理において機能する複数の領域を含有する(図2)。
Iiがシスのみで作用するか、又はトランスでも作用するか否かを確認するために、アデノウイルスベクターへのさらなるリーディングフレームを、β−グロビンポリアデニル化シグナルを有するホスホグリセリン酸キナーゼ(pGK)プロモーターを合成し、これをアデノウイルス骨格のE3領域にクローニングすることによって確立した。このベクターはその後、Ad−GPベクター(ヒトCMVプロモーター及びSV40ポリAの支配下でE1リーディングフレームからLCMV GPを発現する)を作製するために使用されるシャトルベクターとの組換えに使用することができた。この新たなベクターは、アデノウイルスのE1領域からLCMV GPを、及びE3領域からIiを発現する(Ad−Ii+GP)。このプロモーターを、COS7細胞へのトランスフェクションによって緑色蛍光細胞の誘導について検証したが、Ad−IiGP及びAd−Ii+GPを感染させたCOS7細胞におけるIi mRNA発現の測定によって、IiがpGKプロモーターから少なくともCMVプロモーターからの発現と同じくらい効率的に発現されることが確認される(図4A)。Ad−GP、Ad−IiGP及びAd−Ii+GPを感染させたBMDCで刺激したTCR318細胞を比較することによって、Iiが何らかの効果を有するには抗原と連結する必要があることが明確に示される(図4B)。刺激に使用されるBMDC培養物は既にIiを発現するため、トランスでのIi発現が効力を示したのであれば、驚くべきことであった。
N末端から開始して、1)ロイシンベースのエンドソーム輸送選別シグナルを除去する、最初の17個のアミノ酸の欠失体(Ad−Δ17IiGP)、2)ケモカイン受容体CCR6 TM6に由来する対応するセグメントでの、膜貫通セグメントの前半部の置き換え体(Ad−IiLTMGP)、3)対応するCCR6 TM6セグメントでの、膜貫通セグメントの後半部の置き換え体(Ad−IiUTMGP)、及び最後に4)最初の50個のアミノ酸の完全な欠失体(Ad−Δ50IiGP)を作製した。後者の欠失によって、細胞質ゾル、TM及び膜近位の領域全体が除去された。これらの突然変異のいずれも、残りのIi配列のCD8+ T細胞の刺激を増強する能力に対するいかなる影響も有していなかった(図5)。
C末端から始めて、最後の14個のaaの欠失(Ad−Ii1−201GP、これによってC末端グリコシル化シグナルが除去される)、最後の97個のaaの欠失(Ad−Ii1−118GP)、及び最後の110個のaaの欠失(Ad−Ii1−105GP)を作製した。1−201によっては、残りのIi配列のCD8+ T細胞の刺激を増強する能力に対するいかなる影響も観察されなかったが、1−105突然変異及び1−118突然変異に、一貫性がないわずかな低下傾向を見ることができた(図6)。
報告されたCLIP領域のMHCクラスI結合部位(Ad−IiCLIPGP:MからAへの二重点突然変異−M91A M99A−MHCクラスI分子とのIi相互作用を無効にするように設計された)、及びKEYモチーフ(Ad−IiKEYGP:Ii−Keyセグメントを破壊するLRMKからAAAAへの四重点突然変異)において点突然変異を作製することも試みた。これらの突然変異のいずれも、Ii媒介性のCD8+ T細胞刺激の増強に重要でなかった。N末端及びC末端の切断を組み合わせた場合に唯一興味深いデータが得られた。したがって、51−118変異体(Ad−Ii51−118GP)を試験した場合にCD8+ T細胞刺激能の顕著な低下が観察されたが、この突然変異体は依然としてAd−GPを上回っていた(図7)。
本発明の一実施形態では、Iiと結合したグリコシル結合タンパク質と組み合わせた非ヒトグリコシルトランスフェラーゼが提供される。Iiは完全長であっても、又は変異体であってもよく、この変異体は残基番号50〜215を含むIiの切断型であり得る。この変異体は、膜貫通ドメインの欠損にもかかわらず完全な活性を有する。任意で、アジュバント又は1つ又は複数の転座ドメインがさらに提供され得る。図15には、マンノース受容体(カルシウム依存性レクチンがワクチンにおいて標的とされることが多い)を、残基50〜215を含むインバリアント鎖(Ii50−215)の変異体と結合し、アデノウイルス線維タンパク質とさらに結合した実施形態の概略図を示す。アデノウイルス線維タンパク質(Ad線維)は、アデノウイルスのいかなる血清型から由来していてもよい。マンノース受容体は、マンノース受容体に由来する1つ又は複数のドメインであってもよい。
参考文献一覧
Bartholdy,C., Stryhn, A., Hansen, N. J., Buus, S. & Thomsen, A. R. (2003). Incompleteeffector/memory differentiation of antigen-primed CD8+ T cells in gene gunDNA-vaccinated mice. EurJ Immunol 33, 1941-1948.
Battegay,M.,Cooper,S., Althage,A., Banziger,J., Hengartner,H., and Zinkernagel,R.M. (1991).Quantification oflymphocytic choriomeningitis virus with an immunological focus assay in 24- or96-well plates. J.Virol.Methods 33:191-198.
Becker,T.C.,Noel,R.J., Coats,W.S., Gomez-Foix,A.M., Alam,T., Gerard,R.D., and Newgard,C.B.(1994). Use of recombinant adenovirus for metabolic engineering of mammaliancells. Methods Cell Biol. 43 Pt A:161-189.
Christensen,J. P., Marker, O. & Thomsen, A. R. (1994). The role of CD4+ T cells incell-mediated immunity to LCMV: studies in MHC class I and class II deficientmice. Scand JImmunol 40,373-382.
Christensen,J. P., Kauffmann, S. O. & Thomsen, A. R. (2003). Deficient CD4+ T cell priming andregression of CD8+ T cell functionality in virus-infected mice lacking a normalB cell compartment. JImmunol 171,4733-4741.
Diebold,S. S., M. Cotten, N. Koch, and M. Zenke. (2001). MHC class II presentation ofendogenously expressed antigens by transfected dendritic cells. Gene Ther.8:487-493.
HolmesJP, Benavides LC, Gates JD, Carmichael MG, Hueman MT, Mittendorf EA, Murray JL,Amin A, Craig D, von Hofe E, Ponniah S, Peoples GE. (2008). Results of thefirst phase I clinical trial of the novel II-key hybrid preventive HER-2/neupeptide (AE37) vaccine. J Clin Oncol. Jul 10;26(20):3426-33.
Holst,P. J., Sorensen, M. R., Mandrup Jensen, C. M., Orskov, C., Thomsen, A. R. &Christensen, J. P. (2008). MHC Class II-Associated Invariant Chain Linkage ofAntigen Dramatically Improves Cell-Mediated Immunity Induced by AdenovirusVaccines. J Immunol 180, 3339-3346.
KallinterisNL, Lu X, Blackwell CE, von Hofe E, Humphreys RE, Xu M. (2006). Ii-Key/MHC class II epitopehybrids: a strategy that enhances MHC class II epitope loading to create morepotent peptide vaccines. Expert Opin. Biol. Ther. 6(12):1311-1321.
Morris,C. R., A. J. Reber, J. L. Petersen, S. E. Vargas, and J. C. Solheim. (2004).Association of intracellular proteins with folded major histocompatibilitycomplex class I molecules. Immunol.Res. 30:171-179.
Pieters,J. (1997). MHC class II restricted antigen presentation. Curr.Opin.Immunol.9:89-96.
Sambrooket al., eds., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring HarborLaboratory, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989.
Strumptner-Cuvelette, P., andP. Benaroch. (2002). Multiple roles of the invariant chain in MHC class IIfunction. Biochem. Biophys. Acta., 1542:1-13.
WO2007/062656
US2008/0095798
WO2003/089471
US5,554,372
US5,876,735
5,102,985
Claims (15)
- a.bと作動可能に連結した少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体
b.少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片
をコードする配列を含む核酸構築物であって、
前記インバリアント鎖若しくはその変異体が最初の17個のアミノ酸を含まない、核酸構築物。 - 免疫応答を刺激して、それによりその後投与されるワクチンの効力を増大させるためのプライマーとして使用するための、請求項1に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体が生物特異的なものである、請求項1に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つのインバリアント鎖又はその変異体がヒト起源のものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つのインバリアント鎖の少なくとも1つの領域、ペプチド又はドメインが、該少なくとも1つのインバリアント鎖の領域、ペプチド又はドメインに付加されるか、これらから除去されるか、又はこれらを置換する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 前記インバリアント鎖若しくはその変異体がKEY領域のLRMKアミノ酸残基を含まない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つのインバリアント鎖のKEY領域のLRMKアミノ酸残基のうち1つ、2つ、3つ又は4つが他のアミノ酸残基で置換される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つのインバリアント鎖のKEY領域のLRMKアミノ酸残基のうち1つ、2つ、3つ又は4つがアラニンで置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つのインバリアント鎖のKEY領域のLRMKアミノ酸残基のうち1つ、2つ、3つ又は4つが欠失する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片が、病原性生物、癌特異的ポリペプチド、及び異常な生理学的応答と関連するタンパク質又はペプチドの群から選択される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 病原性生物由来の該少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片が、ウイルス、微生物及び寄生生物を含む病原体の群から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片が、哺乳類の生物、好ましくはヒトの病原体由来のものである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 少なくとも1つの抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片が、癌特異的ポリペプチド由来のものである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- インバリアント鎖又はその変異体と、抗原タンパク質若しくは抗原ペプチド、又は前記タンパク質若しくは前記ペプチドの抗原断片との間の作動性リンカーが、直接的連結、又はスペーサー領域が介在する連結の群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の核酸構築物。
- 作動性リンカーがスペーサー領域である、請求項14に記載の核酸構築物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200801638 | 2008-11-21 | ||
DKPA200801638 | 2008-11-21 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017011749A Division JP2017131220A (ja) | 2008-11-21 | 2017-01-26 | 免疫応答のプライミング |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019146588A JP2019146588A (ja) | 2019-09-05 |
JP6825036B2 true JP6825036B2 (ja) | 2021-02-03 |
Family
ID=40823418
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011536741A Pending JP2012509071A (ja) | 2008-11-21 | 2009-11-20 | 免疫応答のプライミング |
JP2014226711A Pending JP2015061530A (ja) | 2008-11-21 | 2014-11-07 | 免疫応答のプライミング |
JP2017011749A Pending JP2017131220A (ja) | 2008-11-21 | 2017-01-26 | 免疫応答のプライミング |
JP2019091809A Active JP6825036B2 (ja) | 2008-11-21 | 2019-05-15 | 免疫応答のプライミング |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011536741A Pending JP2012509071A (ja) | 2008-11-21 | 2009-11-20 | 免疫応答のプライミング |
JP2014226711A Pending JP2015061530A (ja) | 2008-11-21 | 2014-11-07 | 免疫応答のプライミング |
JP2017011749A Pending JP2017131220A (ja) | 2008-11-21 | 2017-01-26 | 免疫応答のプライミング |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20110293704A1 (ja) |
EP (3) | EP3552622A3 (ja) |
JP (4) | JP2012509071A (ja) |
CN (3) | CN104404068A (ja) |
AU (1) | AU2009317691A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0921927B8 (ja) |
CA (1) | CA2743229A1 (ja) |
CY (1) | CY1122117T1 (ja) |
DK (1) | DK2865387T3 (ja) |
ES (1) | ES2743677T3 (ja) |
HK (1) | HK1209645A1 (ja) |
HR (1) | HRP20191594T1 (ja) |
HU (1) | HUE045093T2 (ja) |
IL (4) | IL212914A0 (ja) |
LT (1) | LT2865387T (ja) |
PL (1) | PL2865387T3 (ja) |
PT (1) | PT2865387T (ja) |
RU (2) | RU2011125306A (ja) |
SI (1) | SI2865387T1 (ja) |
WO (1) | WO2010057501A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2918452T3 (es) | 2007-02-19 | 2022-07-15 | Marine Polymer Tech Inc | Composiciones hemostáticas y regímenes terapéuticos |
JP5860871B2 (ja) * | 2010-06-04 | 2016-02-16 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | 新規免疫アジュバント化合物およびその使用 |
GB201115095D0 (en) | 2011-09-01 | 2011-10-19 | Singapore Volition Pte Ltd | Method for detecting nucleosomes containing nucleotides |
EP2766385A2 (en) * | 2011-10-12 | 2014-08-20 | Novartis AG | Cmv antigens and uses thereof |
WO2013084002A2 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Singapore Volition Pte Limited | Method for detecting nucleosome adducts |
AU2013295647B2 (en) * | 2012-07-26 | 2018-02-08 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Multimeric fusion protein vaccine and immunotherapeutic |
PT2968440T (pt) | 2013-03-15 | 2019-07-31 | Zymeworks Inc | Compostos citotóxicos e antimitóticos e métodos de utilização dos mesmos |
US10576143B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-03-03 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Poxviral vaccines |
WO2014139587A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Okairòs Ag | Improved poxviral vaccines |
WO2015024667A1 (en) * | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Curevac Gmbh | Method for increasing expression of rna-encoded proteins |
GB201321384D0 (en) * | 2013-12-04 | 2014-01-15 | Isis Innovation | Molecular adjuvant |
MX2016008448A (es) * | 2013-12-27 | 2017-01-09 | Zymeworks Inc | Conjugados de var2csa-farmaco. |
ES2916722T3 (es) | 2013-12-27 | 2022-07-05 | Zymeworks Inc | Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de fármacos |
WO2017025782A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-02-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Improved poxviral vaccines |
IL287645B2 (en) | 2014-09-17 | 2024-04-01 | Zymeworks Bc Inc | Cytotoxic and anti-mitotic compounds and methods for their use |
KR20240023699A (ko) | 2015-10-12 | 2024-02-22 | 난토믹스, 엘엘씨 | 바이러스성 암 네오에피토프를 위한 조성물 및 방법 |
IL259931B2 (en) | 2015-12-16 | 2024-02-01 | Gritstone Bio Inc | Identification of neo-antigens, preparation, and use |
BR112019003462A2 (pt) * | 2016-08-23 | 2019-06-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | proteína de fusão, polinucleotídeo, vetor viral, composição farmacêutica, uso de uma proteína de fusão, polinucleotídeo, vetor viral ou composição farmacêutica, e, método para tratar ou prevenir infecção de hepatite b viral ou infecção de hepatite c viral |
EP3518966A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Compositions and methods of treatment of persistent hpv infection |
US10517958B2 (en) | 2016-10-04 | 2019-12-31 | Zymeworks Inc. | Compositions and methods for the treatment of platinum-drug resistant cancer |
GB201620968D0 (en) | 2016-12-09 | 2017-01-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Adenovirus polynucleotides and polypeptides |
GB201704417D0 (en) | 2017-03-20 | 2017-05-03 | Univ Copenhagen | Improved li vaccine adjuvant |
CN111093699A (zh) * | 2017-07-12 | 2020-05-01 | Nouscom股份公司 | 用于治疗癌症的新抗原疫苗组合物 |
AU2018348165A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-05-21 | Gritstone Bio, Inc. | Neoantigen identification using hotspots |
BR112020008308A2 (pt) * | 2017-11-03 | 2020-11-17 | Nouscom Ag | polipeptídeo, polinucleotídeo, vetor, coleção de dois ou mais vetores, composição farmacêutica e kit |
KR20200090855A (ko) | 2017-11-22 | 2020-07-29 | 그릿스톤 온콜로지, 인코포레이티드 | 신생항원에 대한 접합 에피토프 제시 감소 |
GB201721069D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B Immunisation regimen and compositions |
GB201721068D0 (en) | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Hepatitis B immunisation regimen and compositions |
CN108285885A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-07-17 | 中国农业大学 | 一种霍乱弧菌菌影制备方法及其在家禽疫苗中的应用 |
BR112020024285A2 (pt) | 2018-06-12 | 2021-03-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | polinucleotídeos e polipeptídeos de adenovírus |
EP3897846A1 (en) | 2018-12-21 | 2021-10-27 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Methods of inducing an immune response |
RU2725493C2 (ru) * | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) | Система для стабильной экспрессии опухоль-ассоциированных антигенов на основе лентивирусного вектора |
BR112021017584A2 (pt) | 2019-03-05 | 2021-11-09 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regime e composições de imunização contra hepatite b |
CN111729093B (zh) * | 2020-06-29 | 2022-05-24 | 南京超维景生物科技有限公司 | 一种造影剂成膜剂组合物、造影剂成膜脂液、造影剂及其制备方法 |
EP4137153A1 (en) | 2021-08-18 | 2023-02-22 | Sirion Biotech GmbH | Therapeutic papilloma virus vaccines |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US58767A (en) | 1866-10-16 | John brougjbton | ||
US587673A (en) | 1897-08-03 | higgins | ||
US5554372A (en) | 1986-09-22 | 1996-09-10 | Emory University | Methods and vaccines comprising surface-active copolymers |
JP2682061B2 (ja) | 1988-10-07 | 1997-11-26 | 藤沢薬品工業株式会社 | ペプチドの分子内ジスルフィド結合の形成法 |
US5559028A (en) * | 1993-05-19 | 1996-09-24 | Antigen Express, Inc. | Methods of enhancing or antigen presentation to T cells inhibiting |
US5876735A (en) | 1994-04-22 | 1999-03-02 | Corixa Corporation | Methods for enhancement of protective immune responses |
WO1997049430A1 (en) * | 1996-06-26 | 1997-12-31 | Antigen Express, Inc. | Immunotherapy by modulation of antigen presentation |
WO1999058658A2 (en) * | 1998-05-13 | 1999-11-18 | Epimmune, Inc. | Expression vectors for stimulating an immune response and methods of using the same |
US6432409B1 (en) * | 1999-09-14 | 2002-08-13 | Antigen Express, Inc. | Hybrid peptides modulate the immune response |
GB0208817D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | European Molecular Biology Lab Embl | Method for producing monoclonal antibodies |
US7179645B2 (en) * | 2002-09-24 | 2007-02-20 | Antigen Express, Inc. | Ii-Key/antigenic epitope hybrid peptide vaccines |
EP1957528B1 (en) | 2005-11-30 | 2012-11-07 | University of Copenhagen | A nucleotide vaccine |
US20080095798A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Robert Humphreys | Ii-key enhanced vaccine potency |
US9085638B2 (en) * | 2007-03-07 | 2015-07-21 | The Johns Hopkins University | DNA vaccine enhancement with MHC class II activators |
EP2344191A4 (en) * | 2008-09-02 | 2013-02-13 | Antigen Express Inc | HUMAN PAPILLOMAVIRUS / LI-KEY HYBRIDS AND METHODS OF USE |
-
2009
- 2009-11-20 PL PL15152408T patent/PL2865387T3/pl unknown
- 2009-11-20 CN CN201410485599.2A patent/CN104404068A/zh active Pending
- 2009-11-20 EP EP19173464.9A patent/EP3552622A3/en active Pending
- 2009-11-20 DK DK15152408.9T patent/DK2865387T3/da active
- 2009-11-20 JP JP2011536741A patent/JP2012509071A/ja active Pending
- 2009-11-20 CA CA2743229A patent/CA2743229A1/en active Pending
- 2009-11-20 EP EP09760468A patent/EP2355842A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-20 BR BRPI0921927A patent/BRPI0921927B8/pt active Search and Examination
- 2009-11-20 ES ES15152408T patent/ES2743677T3/es active Active
- 2009-11-20 PT PT15152408T patent/PT2865387T/pt unknown
- 2009-11-20 RU RU2011125306/10A patent/RU2011125306A/ru unknown
- 2009-11-20 WO PCT/DK2009/050310 patent/WO2010057501A1/en active Application Filing
- 2009-11-20 CN CN2009801549244A patent/CN102292102A/zh active Pending
- 2009-11-20 HU HUE15152408A patent/HUE045093T2/hu unknown
- 2009-11-20 LT LTEP15152408.9T patent/LT2865387T/lt unknown
- 2009-11-20 US US13/129,857 patent/US20110293704A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-20 RU RU2017138373A patent/RU2017138373A/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-11-20 EP EP15152408.9A patent/EP2865387B1/en active Active
- 2009-11-20 SI SI200931996T patent/SI2865387T1/sl unknown
- 2009-11-20 AU AU2009317691A patent/AU2009317691A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-20 CN CN201710007117.6A patent/CN107090472A/zh active Pending
-
2011
- 2011-05-16 IL IL212914A patent/IL212914A0/en unknown
-
2014
- 2014-06-16 IL IL233176A patent/IL233176A0/en unknown
- 2014-06-16 IL IL233174A patent/IL233174A0/en unknown
- 2014-06-16 IL IL233175A patent/IL233175A0/en unknown
- 2014-09-10 US US14/482,452 patent/US20150056227A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-07 JP JP2014226711A patent/JP2015061530A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-28 HK HK15110589.9A patent/HK1209645A1/xx unknown
-
2017
- 2017-01-26 JP JP2017011749A patent/JP2017131220A/ja active Pending
- 2017-04-25 US US15/496,045 patent/US20170290898A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-05-15 JP JP2019091809A patent/JP6825036B2/ja active Active
- 2019-09-02 CY CY20191100920T patent/CY1122117T1/el unknown
- 2019-09-04 HR HRP20191594 patent/HRP20191594T1/hr unknown
-
2021
- 2021-06-17 US US17/350,971 patent/US20210386842A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6825036B2 (ja) | 免疫応答のプライミング | |
US20210230633A1 (en) | Nucleotide vaccine | |
JP7421256B2 (ja) | トランス複製型rna | |
JP5931443B2 (ja) | RNA免疫において免疫応答を強化するためのFlt3リガンドの使用 | |
US11813327B2 (en) | Ii vaccine adjuvant | |
AU2015227479B2 (en) | Priming of an immune response | |
Udhayakumar | Development and validation of synthetic-virus like vaccines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190515 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190522 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190522 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200514 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201217 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210113 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6825036 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |