BR112020008308A2 - polipeptídeo, polinucleotídeo, vetor, coleção de dois ou mais vetores, composição farmacêutica e kit - Google Patents
polipeptídeo, polinucleotídeo, vetor, coleção de dois ou mais vetores, composição farmacêutica e kit Download PDFInfo
- Publication number
- BR112020008308A2 BR112020008308A2 BR112020008308-9A BR112020008308A BR112020008308A2 BR 112020008308 A2 BR112020008308 A2 BR 112020008308A2 BR 112020008308 A BR112020008308 A BR 112020008308A BR 112020008308 A2 BR112020008308 A2 BR 112020008308A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- vector
- inv
- polynucleotide
- polypeptide
- antigens
- Prior art date
Links
- 239000013598 vector Substances 0.000 title claims abstract description 128
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 title claims abstract description 77
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 73
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 62
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 30
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 137
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 137
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 137
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 121
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 79
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 claims abstract description 79
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims abstract description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 72
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 30
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 30
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims description 27
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 claims description 21
- 241001454698 Teleostei Species 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 9
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 5
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 5
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 claims description 5
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 claims description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 4
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 claims description 4
- 241000701033 Simian cytomegalovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 claims description 4
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 4
- 101100208115 Arabidopsis thaliana TRX9 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 claims description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 claims description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 3
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 claims description 3
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282576 Pan paniscus Species 0.000 claims description 3
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 claims description 3
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 3
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 3
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 claims description 2
- 101000840545 Bacillus thuringiensis L-isoleucine-4-hydroxylase Proteins 0.000 claims description 2
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 claims description 2
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 101001037255 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 claims description 2
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 claims description 2
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 claims description 2
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 229940123944 B7-H3 antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 101710155964 Diuretic hormone 1 Proteins 0.000 claims 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100215487 Sus scrofa ADRA2A gene Proteins 0.000 claims 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 44
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 abstract description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 102100038390 Diphosphomevalonate decarboxylase Human genes 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 230000004044 response Effects 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 17
- 241000404975 Synchiropus splendidus Species 0.000 description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 15
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 9
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 9
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 8
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 7
- 101000883798 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Proteins 0.000 description 7
- 102100038236 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX53 Human genes 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150086406 INV gene Proteins 0.000 description 6
- 101150045415 invs gene Proteins 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 3
- 238000011239 genetic vaccination Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940125581 ImmunityBio COVID-19 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-3-indolyl phosphate Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QRXMUCSWCMTJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000006786 Chloride-Bicarbonate Antiporters Human genes 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108010058643 Fungal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100397049 Homo sapiens INVS gene Proteins 0.000 description 1
- 101000866298 Homo sapiens Transcription factor E2F8 Proteins 0.000 description 1
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241000734672 Polygala senega Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 241000282569 Pongo Species 0.000 description 1
- 241000282405 Pongo abelii Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241001092473 Quillaja Species 0.000 description 1
- 235000009001 Quillaja saponaria Nutrition 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 108091006788 SLC20A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006259 SLC4A3 Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029797 Sodium-dependent phosphate transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031555 Transcription factor E2F8 Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydroxide phosphate Chemical compound [OH-].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- DBLXOVFQHHSKRC-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid;2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CCS(O)(=O)=O.OCCN1CCNCC1 DBLXOVFQHHSKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940038309 personalized vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- DTYWJKSSUANMHD-UHFFFAOYSA-N preladenant Chemical compound C1=CC(OCCOC)=CC=C1N1CCN(CCN2C3=C(C4=NC(=NN4C(N)=N3)C=3OC=CC=3)C=N2)CC1 DTYWJKSSUANMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008939 preladenant Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K selenophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=[Se] JRPHGDYSKGJTKZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126625 tavolimab Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001067 varlilumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/461—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from fish
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/385—Haptens or antigens, bound to carriers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N7/00—Viruses; Bacteriophages; Compositions thereof; Preparation or purification thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/53—DNA (RNA) vaccination
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10371—Demonstrated in vivo effect
Abstract
A presente invenção refere-se a polipeptídeos compreendendo um fragmento de uma cadeia invariante de teleósteo opcionalmente fundida com um ou mais antígenos ou uma cadeia invariante de teleósteo fundida com um ou mais antígenos ou fragmentos antigênicos dos mesmos, um polinucleotídeo que codifica tais polipeptídeos, vetores que compreendem esses polinucleotídeos, coleção de vetores compreendendo esses polinucleotídeos e o uso de tais polipeptídeos, polinucleotídeos e vetores para o tratamento ou prevenção de doenças, particularmente doenças tumorais. Os polipeptídeos da cadeia invariante de teleósteo ou seus fragmentos agem como um potencializador de células T convertendo sequências antigênicas não imunogênicas em antígenos imunogênicos para células T.
Description
[001] A presente invenção refere-se a polipeptídeos compreendendo um fragmento de uma cadeia invariante de teleósteo opcionalmente fundida a um ou mais antígenos ou uma cadeia invariante de teleósteo fundida a um ou mais antígenos ou fragmentos antigênicos dos mesmos, um polinucleotídeo que codifica tais polipeptídeos, vetores que compreendem esses polinucleotídeos, coleção de vetores compreendendo esses polinucleotídeos e o uso de tais polipeptídeos, polinucleotídeos e vetores para o tratamento ou prevenção de doenças, particularmente doenças tumorais. Os polipeptídeos da cadeia invariante de teleósteo ou seus fragmentos agem como “potencializador de célula T” convertendo sequências antigênicas não imunogênicas em antígenos imunogênicos para células T.
[002] Ocasionalmente as vacinas suscitam uma resposta imune de células T abaixo do ideal (resposta subótima) ou não chegam a suscitar tal resposta. Este fenômeno de fraca indução da resposta imune por células T é mais frequentemente observado nos casos de vacinações em que os antígenos alvo são completamente automoléculas (próprias), por exemplo, antígenos específicos para câncer (antígenos câncer-específicos), ou moléculas parcialmente próprias, por exemplo, neoantígenos específicos para câncer (também designados neoantígenos câncer-específicos). Os neoantígenos câncer-específicos derivam principalmente de mutações pontuais nas regiões codificantes de genes, que levam a variantes nucleotídicos únicos não sinônimos resultantes da alteração de um aminoácido. Uma única alteração de aminoácido em uma sequência proteica muito raramente gera um novo epítopo capaz de induzir uma resposta imune potente. Na maioria dos casos, esta pequena alteração não gera um novo epítopo ou pode gerar um epítopo muito fraco. Devido à tolerância central pré-existente contra autoantígenos, a indução de respostas imunes potentes contra antígenos câncer-específicos através da vacinação continua a ser uma tarefa difícil. Para superar a falta ou baixa imunogenicidade de antígenos e neoantígenos câncer-específicos, várias estratégias foram empregadas para resgatar a falta/baixa imunogenicidade de algumas vacinas genéticas. Foi demonstrado que a cadeia invariante (INV) melhora a indução de células T CD8+ no contexto da vacinação genética. A cadeia invariante é uma proteína chaperona de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II, necessária para a sua maturação e montagem. A INV também desempenha um papel na apresentação de peptídeos antigênicos, e foi demonstrado que ela aumenta a indução de células T quando fundida a um antígeno no contexto da vacinação genética. Foi descrita uma capacidade melhorada de imunização com um vetor lentiviral expressando ovalbumina fundida à INV (Rowe et al. 2006 Mol Ther 13 (2) 310-9). Posteriormente, vários relatórios documentaram a indução aprimorada de respostas de células T CD8+ por adenovírus humano 5 e vetores de DNA plasmidial que expressam antígenos fundidos com INV.
[003] Na vacinação contra o câncer, é importante evitar a fuga do tumor através do surgimento de novos antígenos câncer-específicos não reconhecidos pelas células T induzidas pela vacina. O desafio de uma vacina contra o câncer na cura do câncer é induzir uma população diversificada de células T imunes, capaz de reconhecer e eliminar o maior número possível de células cancerosas ao mesmo tempo, para diminuir a chance das células cancerosas “escaparem” da resposta de células T. Portanto, é desejável que a vacina codifique um número bastante grande de antígenos específicos para câncer. Isso é particularmente relevante para a abordagem de vacina personalizada recentemente descrita, baseada em neoantígenos específicos para câncer (câncer-específicos). A fim de otimizar a probabilidade de sucesso,
o maior número possível de neoantígenos deve ser visado pela vacina, entretanto, o tamanho máximo de inserção dos vetores é limitado. As sequências da INV de comprimento total (completa) ou grandes fragmentos da mesma ocupam uma porção relativamente grande da inserção do antígeno da vacina. Portanto, é preferível o uso de polipeptídeo curto como potencializador de células T no contexto da vacinação anticâncer, especialmente quando se utiliza vários antígenos específicos para câncer na vacina.
[004] As plataformas de vacinação genética baseadas em adenovírus, em particular o vetor viral de adenovírus derivado de grandes símios (GAd), mostraram-se muito potentes para indução de respostas de células T e os adenovírus derivados de grandes primatas são adequados para codificar antígenos grandes no formato de genes artificiais compostos por polinucleotídeos que codificam fragmentos de diferentes proteínas ligadas uma após a outra (Borthwick, N., et al., Mol Ther, 2014. 22(2): p. 464-75).
Inesperadamente, quando usado no contexto de neoantígenos câncer- específicos, nenhuma resposta imune mediada por células T foi induzida.
[005] Os presentes inventores identificaram sequências INV específicas capazes de restaurar a imunogenicidade, que também são referidas no presente pedido como “sequência de aminoácidos potencializadora de células T”. Tal sequência de aminoácidos potencializadora de células T foi adequada em superar a falta ou fraca imunogenicidade de neoantígenos. Em particular, dois fragmentos curtos de uma INV não humana de Teleostei foram identificados, ambos não incluindo o domínio transmembranar que atuava como potentes potencializadores de células T.
[006] O uso de INVs humanas ou de INVs de espécies filogeneticamente relacionadas pode resultar em indução indesejada de uma resposta imune contra esta autossequência (sequência próprias) no contexto de vacinação. A resposta autoimune seria neste caso direcionada para tecidos normais nos quais a INV é expressa. Os presentes inventores descobriram surpreendentemente que INVs de teleósteos, embora bastante diferentes das INVs de mamíferos, aumentam a resposta das células T contra antígenos em mamíferos, esse efeito de melhora de resposta das células T é exercido em vários antígenos fundidos a uma cadeia invariante de teleósteo e que um fragmento INV de teleósteo curto já é suficiente para suscitar esta resposta.
Assim, a presente invenção fornece, entre outros: (i) um potencializador aprimorado da resposta de células T contra antígenos em mamíferos, com uma menor probabilidade de provocar respostas indesejadas de células T contra tecidos saudáveis, (ii) um potencializador da resposta de células T contra múltiplos antígenos, e (iii) um fragmento curto capaz de ativar células T que maximiza a capacidade de fundir um grande número de antígenos ou fragmentos antigênicos destes.
[007] Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um polipeptídeo compreendendo: (a) um fragmento de uma cadeia invariante (INV) de um Teleostei, que possui atividade potencializadora da resposta de células T, compreendendo ou consistindo em 16 a 27 aminoácidos do domínio proximal de membrana (MPD) de uma INV de Teleostei, em que o MPD é preferencialmente caracterizado pela seguinte sequência de aminoácidos: X1 QKX2 QIHTLQKX3 SX4 RX5 X6 X7 QX8 TRX9 SX10 AV em que: X1 é G, D, S ou N; X2 é E ou Q; X3 é N ou S; X4 é D ou E;
X5 é M ou L; X6 é G, N, S ou T; X7 é K ou R; X8 é L ou M; X9 é S, T ou A; e X10 é Q ou H; e em que os 16 a 27 aminoácidos do MPD são preferencialmente pelo menos 70% idênticos à SEQ ID NO: 7; e opcionalmente um ou mais antígenos ou seus fragmentos antigênicos; ou (b) uma INV de comprimento total (completa) de Teleostei de SEQ ID NO: 1 ou uma variante da mesma, que possui atividade potencializadora da resposta de células T, em que a sequência de aminoácidos do MPD da variante é pelo menos 80% idêntica à SEQ ID NO: 7 e um ou mais antígenos ou fragmentos antigênicos dos mesmos.
[008] Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um polinucleotídeo que codifica o polipeptídeo do primeiro aspecto da presente invenção.
[009] Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um vetor compreendendo o polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção.
[010] Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a uma coleção de dois ou mais vetores diferentes, em que os vetores diferentes compreendem um polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da presente invenção que codifica um polipeptídeo diferente de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.
[011] Em um quinto aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o polipeptídeo do primeiro aspecto da presente invenção, um polinucleotídeo do segundo aspecto da presente invenção ou um vetor do terceiro aspecto da presente invenção ou coleção de vetores do quarto aspecto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes.
[012] Em um sexto aspecto, a presente invenção refere-se a um kit de partes compreendendo a composição farmacêutica do quinto aspecto da presente invenção e, embalado separadamente, pelo menos um imunomodulador, por exemplo, um modulador de uma molécula de ponto de verificação (MCM) ou pelo menos um polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM, ou um vetor compreendendo o polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM.
[013] Em um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a um polipeptídeo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, um polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção, ou um vetor ou uma coleção de vetores de acordo com o terceiro ou quarto aspecto da invenção para uso como um medicamento.
[014] Em um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se ao polipeptídeo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, um polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção, ou um vetor ou uma coleção de vetores de acordo com o terceiro ou quarto aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica de acordo com o quinto aspecto da invenção ou kits compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com o sexto aspecto da invenção para uso na prevenção ou tratamento de uma doença proliferativa, preferencialmente o câncer, doença viral ou doença bacteriana.
[015] Fig. 1: Imunogenicidade de vetores GAd em doses de 5 x 107 vp ou 5 x 108 vp. Os vetores codificam INV de peixe-mandarim de comprimento total (completa) (MF_INV_FL), a versão truncada da INV de peixe-mandarim (resíduo 1 a 81, MF_INV_SH), as formas variantes A (resíduo 62 a 88, MF_INV_A) e B (resíduo 66 a 81, MF_INV_B) da INV de peixe- mandarim ligadas ao antígeno pentatópico CT26. Penta representa o antígeno pentatópico CT26 sem a sequência INV do peixe-mandarim ou um fragmento da mesma e com apenas uma metionina inicial. Os valores relatados foram obtidos por um ensaio ELISpot em células esplênicas de animais imunizados.
Os esplenócitos foram estimulados ex vivo duas semanas após a vacinação com um conjunto de cinco peptídeos sintéticos correspondentes às sequências dos cinco neoantígenos câncer-específicos contendo a mutação. As respostas são expressas como número de células T produzindo IFNγ por milhões de esplenócitos. É mostrado na parte inferior o número de camundongos mostrando uma resposta positiva de um número total de 6 camundongos imunizados para cada construção de vetor testada. A linha tracejada representa o limiar para uma resposta positiva.
[016] Fig. 2: Alinhamento de cadeias invariantes de várias espécies de Teleostei. A primeira caixa caracteriza o domínio transmembrana de 26 aminoácidos (TMD). O domínio proximal da membrana (MPD) é imediatamente C-terminal da TMD e destacado com uma segunda caixa. A localização e extensão do fragmento de cadeia invariante curta de 16 aminoácidos longos MF_INV_B compreendido no MPD é destacado por uma série de asteriscos (*) abaixo da segunda caixa. As sequências INV são de cima para baixo as sequências de aminoácidos de acordo com a SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: SEQ ID NO: 1 e SEQ ID NO: 2.
[017] Fig. 3: Imunogenicidade de vetores GAd que codificam vinte neoantígenos CT26. Os camundongos foram imunizados com 5 x 10 7 de cada vetor GAd (MF_INV_A-20, incluindo a cadeia invariante MF, FRAG_A, sem CT26-20) e após 2 semanas as respostas imunes foram mensuradas por ensaio ELISpot em células esplênicas. São mostradas as respostas (número de células T que produzem IFNγ por milhões de esplenócitos) a um conjunto de 20 peptídeos sintéticos correspondentes às sequências de 20 sequências de neoantígenos codificadas. Os valores mostrados são médias +/- EPM das medições realizadas em 6 camundongos/grupo.
[018] Antes de a presente invenção ser descrita em detalhes abaixo, deve ser entendido que a presente invenção não está limitada à metodologia, protocolos e reagentes específicos aqui descritos, pois estes podem variar. Também é preciso entender que a terminologia utilizada no presente é utilizada apenas para o propósito de descrever exemplos de realizações específicos, e não se destina a limitar o escopo da presente invenção, que será limitada apenas pelas reivindicações anexas. A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente têm o mesmo significado que é comumente compreendido por um técnico hábil no assunto.
[019] Preferencialmente, os termos aqui utilizados são definidos como descrito em “A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)”, Leuenberger H.G.W., Nagel B. e Kölbl H., Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basileia, Suíça (1995), e como descrito em “Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications” por Axel Kleemann e Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; o “Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals”, editado por Susan Budavari et al., CRC Press, 1996; e a United States Pharmacopeia-25/National
Formulary-20, publicada pela United States Pharmcopeial Convention, Inc., Rockville Md., 2001.
[020] Ao longo do relatório descritivo e reivindicações a seguir, e a menos que o contexto dite o contrário, a palavra “compreender” e variações gramaticais como “compreendendo” e “compreendido”, será entendida por implicar a inclusão de uma característica, inteiro ou etapa ou grupo de características, inteiros ou etapas declarados, mas não a exclusão de qualquer outra característica, inteiro ou etapa ou grupo de inteiros ou etapas. Nas passagens seguintes, diferentes aspectos da invenção são definidos em mais detalhes. Cada aspecto assim definido pode ser combinado com qualquer outro aspecto ou aspectos, a menos que seja declaradamente indicado de outra forma. Em particular, qualquer característica indicada como preferida ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou características indicadas como preferidas ou vantajosas.
[021] Vários documentos são citados ao longo do presente relatório descritivo. Cada um dos documentos aqui citado (incluindo todas as patentes, pedidos de patentes, publicações científicas, especificações de fabricantes, instruções etc.), seja supra ou infra citados, é integralmente incorporado ao presente como referência. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem direito a antedatar tal divulgação em virtude de invenção anterior.
[022] A seguir, são fornecidas algumas definições de termos frequentemente usados neste relatório descritivo. Esses termos terão, em cada caso de seu uso, no restante do relatório descritivo, o significado e os significados preferidos definidos respectivamente.
[023] O termo domínio transmembrana (TMD) utilizado na presente invenção para se referir ao TMD de sequências da cadeia invariante
(INVs) é definido como o segmento de aminoácidos começando a 17 resíduos N-terminais do resíduo Gln (Q) conservado em todas INVs e finalizando nos 8 resíduos C-terminais do Q conservado, incluindo um total de 26 resíduos.
[024] O termo domínio proximal de membrana (MPD) é utilizado na presente invenção para se referir ao segmento de 27 resíduos imediatamente C-terminais do TMD de INVs.
[025] O termo “adjuvante” é usado na presente invenção como substâncias que aumentam a resposta imune ao antígeno. Além disso, os adjuvantes também evoluíram como substâncias que podem ajudar na estabilização de formulações de antígenos. Os adjuvantes são adicionados às vacinas para estimular a resposta do sistema imunológico ao antígeno alvo, mas não fornecem imunidade. Os adjuvantes são necessários para melhorar o encaminhamento e as respostas imunes adaptativas aos antígenos. Os adjuvantes aplicam seus efeitos através de diferentes mecanismos. Por exemplo, estendendo a presença do antígeno no sangue ou/e auxiliando as células apresentadoras de antígenos a absorver o antígeno e/ou ativando macrófagos e linfócitos e/ou apoiando a produção de citocinas. Alguns adjuvantes, como o alume, funcionam como sistemas de entrega, gerando depósitos que capturam antígenos no local da injeção, proporcionando uma liberação lenta que continua para estimular o sistema imunológico. Entre os tipos descritos de adjuvantes estão: i) Compostos inorgânicos: alume, hidróxido de alumínio, fosfato de alumínio, hidróxido fosfato de cálcio; ii) Óleo mineral: óleo de parafina; iii) Produtos bacterianos: bactérias Bordetella pertussis mortas, Mycobacterium bovis, toxoides; iv) orgânicos não bacterianos: esqualeno; v) Sistemas de distribuição: detergentes (Quil A), vi, saponinas vegetais de Quillaja (vide Quillaia), soja, Polygala senega; vii) Citocinas: IL-1, IL-2, IL-12; viii) Combinação: adjuvante completo de Freund, adjuvante incompleto de Freund.
[026] O termo “imunomodulador” é usado na presente invenção para referir qualquer medicamento ou substância que tenha efeito no sistema imunológico. Um imunomodulador pode ajustar a resposta imune ao nível correto por: i) fortalecer sistemas imunológicos fracos; ii) controlar sistemas imunológicos hiperativos. Uma classe específica de imunomoduladores capazes de fortalecer sistemas imunológicos fracos são moduladores de moléculas de ponto de verificação imunológico (MCM) que consistem em: i) MCMs ativadores agonísticos, como um membro da superfamília do receptor de fator de necrose tumoral (TNF), de preferência CD27, CD40, OX40, GITR ou CD137; ii) MCMs inibidores antagonísticos como PD-1, CD274, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, TIM-3, VISTA ou membro da superfamília B7-CD28, CD28 ou ICOS ou um antagonista de um ligante do mesmo.
[027] Outra classe de imunomoduladores que pode fortalecer sistemas imunes fracos são as citocinas, que atuam como fatores de crescimento de células T. Exemplos preferidos de tais citocinas são IL-2, IL-12, IL-15 ou IL-17.
[028] O termo “antígeno” é usado no contexto da presente invenção para se referir a qualquer estrutura reconhecida por moléculas da resposta imune, por exemplo, anticorpos, receptores de células T (TCRs) e similares. Os antígenos preferidos são proteínas celulares ou estranhas (exógenas) (por exemplo, bacterianas ou fúngicas virais) que estão associadas a uma doença específica. Os antígenos são reconhecidos por receptores de antígeno altamente variáveis (receptor de células B ou receptor de células T) do sistema imunológico adaptativo e podem provocar uma resposta imune humoral ou celular. Os antígenos que desencadeiam essa resposta também são chamados de imunógenos. Uma fração das proteínas dentro das células,
independentemente de serem estranhas ou celulares, é processada em peptídeos menores e é apresentada pelo complexo de histocompatibilidade principal (MHC).
[029] O termo “fragmento antigênico do mesmo” refere-se a uma parte de um determinado antígeno que ainda é reconhecido por uma molécula do sistema imunológico. Um fragmento antigênico compreenderá pelo menos um epítopo ou determinante antigênico. De preferência, os fragmentos antigênicos da invenção compreendem pelo menos um epítopo de célula T.
[030] O termo “epítopo”, também conhecido como determinante antigênico, é usado no contexto da presente invenção para se referir ao segmento de um antígeno, preferencialmente peptídeo que é ligado por moléculas do sistema imunológico, por exemplo, receptores de células B, receptores de células T ou anticorpos. Os epítopos ligados por anticorpos ou células B são referidos como “epítopos de células B” e os epítopos ligados por células T são referidos como “epítopos de células T”. Nesse contexto, o termo “ligação” refere-se preferencialmente a uma ligação específica, que é definida como uma ligação com uma constante de associação entre o anticorpo ou o receptor de células T (TCR) e o respectivo epítopo de 1 x 10 5 M-1 ou mais, de preferência 1x106 M-1, 1x107 M-1, 1 x 108 M-1 ou mais. O especialista está bem ciente de como determinar a constante de associação (vide, por exemplo, Caoili, S.E. (2012) Advances in Bioinformtics Vol. 2012). De preferência, a ligação específica de anticorpos a um epítopo é mediada pela região Fab (fragmento de ligação ao antígeno) do anticorpo, a ligação específica de uma célula B é mediada pela região Fab do anticorpo compreendido pelo receptor de célula B e a ligação específica de uma célula T é mediada pela região variável (V) do receptor de célula T. Os epítopos das células T são apresentados na superfície de uma célula apresentadora de antígeno, onde estão ligados às moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade
(MHC). Existem pelo menos duas classes diferentes de moléculas MHC denominadas moléculas MHC classe I e II, respectivamente. Os epítopos apresentados pela via do MHC-I provocam uma resposta por linfócitos T citotóxicos (células CD8+), enquanto os epítopos apresentados pela via do MHC-II provocam uma resposta por células T auxiliares (células CD4 +). Os epítopos das células T apresentados pelas moléculas MHC de Classe I são tipicamente peptídeos entre 8 e 11 aminoácidos de comprimento e os epítopos de células T apresentados pelas moléculas MHC de Classe II são tipicamente peptídeos entre 13 e 17 aminoácidos de comprimento. As moléculas do MHC de Classe III também apresentam epítopos não peptídicos, como glicolipídios.
Consequentemente, o termo “epítopo de célula T” refere-se preferencialmente a um peptídeo de 8 a 11 ou 13 a 17 aminoácidos de comprimento que pode ser apresentado por uma molécula do MHC de classe I ou MHC de classe II. Os epítopos geralmente consistem de agrupamentos de superfície quimicamente ativos de aminoácidos que podem ou não conter cadeias laterais de açúcar e normalmente possuem características estruturais tridimensionais específicas, bem como características de carga específicas. Os epítopos conformacionais e não conformacionais são distinguidos pelo fato de que a ligação ao primeiro, mas não ao último é perdida na presença de solventes desnaturantes.
[031] O termo “antígeno específico para câncer” (ou ainda “antígeno câncer-específico”) é usado no contexto da presente invenção para se referir a uma proteína que é especificamente expressa em células de câncer ou que é mais abundante em células de câncer do que em células saudáveis.
Os antígenos câncer-específicos incluem os seguintes tipos de antígenos: (i) oncofetal (normalmente expresso apenas em tecidos fetais e em células somáticas cancerosas); ou (ii) oncoviral (codificado por vírus transformadores tumorigênicos); ou
(iii) superexpresso/acumulado (expresso pelo tecido normal e neoplásico, com o nível de expressão altamente elevado nas neoplasias), por exemplo, tirosinase em melanomas ou receptor Her-2 em câncer de mama; ou (iv) câncer-testículo (expresso apenas por células cancerosas e tecidos reprodutivos adultos, como testículo e placenta); ou (v) restrito à linhagem (expresso em grande parte por um único histótipo de câncer); ou (vi) isoforma câncer-específica (alteração da composição do éxon transcrito).
[032] O termo “neoantígeno específico para câncer” (ou ainda “neoantígeno câncer-específico”) é usado no contexto da presente invenção para se referir a um antígeno não presente nas células normais/da linhagem germinativa, mas que ocorre, em particular, nas células de câncer transformadas. Um neoantígeno câncer-específico pode compreender um ou mais, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou mais neoepítopos. É preferido que o comprimento de cada neoantígeno câncer-específico incluído no polipeptídeo da presente invenção seja selecionado de modo a garantir que haja uma baixa probabilidade de compreender epítopos que ocorrem em células normais/da linhagem germinativa. Tipicamente, pode-se verificar que o neoantígeno câncer-específico compreende 12 ou menos aminoácidos C-terminais e/ou N- terminais com alteração(ões) de aminoácidos que criaram um neoepítopo.
[033] O neoantígeno câncer-específico é preferencialmente gerado por uma mutação que ocorre no nível do DNA e em que a proteína mutada pode compreender: a) uma ou mais alterações de aa único provocadas por uma mutação pontual não sinônima SNV; e/ou b) uma sequência de aminoácidos que não é tipo selvagem causada por inserções/deleções resultando em peptídeo originado da mudança da fase de leitura; e/ou c) uma sequência de aminoácidos que não é tipo selvagem causada pela alteração dos limites do éxon ou por mutações que geram retenção de íntrons; e/ou d) uma proteína de câncer mutada gerada por um evento de fusão de genes.
[034] Um neoantígeno que é o resultado de uma ou mais alterações de único aminoácido causadas por uma SNV não sinônima de mutação pontual genômica é referido no contexto da presente invenção como um peptídeo mutante de aminoácido único.
[035] O termo “peptídeo de mudança da fase de leitura” é usado no contexto da presente invenção para se referir ao produto não tipo selvagem completo da tradução do segmento codificante da proteína de um polinucleotídeo compreendendo uma mutação de inserção ou deleção que causa uma alteração na Fase de Leitura Aberta (ORF - Open Reading Frame).
[036] O termo “fase de leitura aberta” abreviada como “ORF” (do inglês open reading frame) é usado no contexto da presente invenção para se referir a uma sequência de nucleotídeos que pode ser traduzida em uma sequência consecutiva de aminoácidos. Normalmente, uma ORF contém um códon de início, uma região subsequente geralmente com um comprimento que é múltiplo de 3 nucleotídeos, mas não contém um códon de terminação (TAG, TAA, TGA, UAG, UAA ou UGA) na dada fase de leitura. Uma ORF codifica uma proteína na qual os aminoácidos nos quais ela pode ser traduzida formam uma cadeia de peptídeos ligados.
[037] O termo “polinucleotídeo” ou “ácido nucleico” inclui polímeros de nucleotídeos de fita simples e dupla. Os nucleotídeos compreendendo o polinucleotídeo podem ser ribonucleotídeos ou desoxirribonucleotídeos ou uma forma modificada de qualquer tipo de nucleotídeo. As referidas modificações incluem modificações de base, tais como derivadas de bromouridina e inosina, modificações de ribose, como 2',3'- didesoxirribose e modificações na ligação internucleotídica, como fosforotioato, fosforoditioato, fosforosselenoato, fosforodiselenoato, fosfororoanilotioato, fosforodaniladato e fosforoamidato. Exemplos de polinucleotídeos são DNA e RNA.
[038] Um “polinucleotídeo isolado” é DNA ou RNA de origem genômica, mRNA, cDNA ou sintético ou alguma combinação dos mesmos que não está associada a todo ou a parte de um polinucleotídeo no qual o polinucleotídeo isolado é encontrado na natureza ou está ligado a um polinucleotídeo ao qual não está ligado na natureza.
[039] O termo “cassete de expressão” é usado no contexto da presente invenção para se referir a um polinucleotídeo que compreende pelo menos uma sequência de ácido nucleico que deve ser expressa, por exemplo, um ácido nucleico que codifica a cadeia de neoantígenos câncer-específicos fundidos com a cadeia invariante da presente invenção ou fragmentos da mesma, operacionalmente ligado a sequências de controle da transcrição e tradução. De preferência, um cassete de expressão inclui elementos de regulação cis para expressão eficiente de um determinado gene, como promotor, sítio de iniciação e/ou sítio de poliadenilação. Preferencialmente, um cassete de expressão contém todos os elementos adicionais necessários para a expressão do polinucleotídeo na célula de um paciente. Assim, um cassete de expressão típico contém um promotor operacionalmente ligado à sequência de polinucleotídeo a ser expressa e os sinais necessários para a poliadenilação eficiente do transcrito, sítios de ligação ao ribossomo e de terminação da tradução. Elementos adicionais do cassete podem incluir, por exemplo, facilitadores/acentuadores (enhancers). Um cassete de expressão preferencialmente também contém uma região de terminação da transcrição a jusante do gene estrutural para proporcionar uma terminação eficiente. A região de terminação pode ser obtida do mesmo gene que a sequência promotora ou pode ser obtida de um gene diferente.
[040] O termo “operacionalmente ligado”, conforme usado no contexto da presente invenção, refere-se a um arranjo de elementos, em que os componentes descritos são configurados de modo a desempenhar sua função usual. Um polinucleotídeo está “operacionalmente ligado” quando ele é colocado em uma relação funcional com outra sequência de ácido nucleico. Por exemplo, um promotor está operacionalmente ligado a um ou mais transgenes, se isso afetar a transcrição de um ou mais transgenes. Além disso, os elementos de controle operacionalmente ligados a uma sequência codificante são capazes de efetuar a expressão da sequência codificante. Os elementos de controle não precisam ser contíguos com a sequência codificante, desde que funcionem direcionando sua expressão. Assim, por exemplo, as sequências transcritas ainda não traduzidas intervenientes podem estar presentes entre uma sequência promotora e a sequência codificante e a sequência do promotor pode ser considerada “operacionalmente ligada” à sequência codificante.
[041] O termo “vetor” ou “vetor de expressão” são utilizados de maneira alternada e se referem a um polinucleotídeo, um polinucleotídeo dentro de algum tipo de envelope, por exemplo, um revestimento viral ou um lipossoma ou um polinucleotídeo complexado com proteínas capazes de serem introduzidos ou de introduzir o polinucleotídeo da presente invenção em uma célula, preferencialmente uma célula de mamífero. Exemplos de vetores incluem, mas não se limitam a, plasmídeos, cosmídeos, fagos, lipossomas, vírus ou cromossomos artificiais. Em particular, um vetor é usado para transportar o promotor e o polinucleotídeo da invenção para uma célula hospedeira adequada. Os vetores de expressão podem conter sequências polinucleotídicas de “replicon” que facilitam a replicação autônoma do vetor de expressão em uma célula hospedeira. Uma vez na célula hospedeira, o vetor de expressão pode se replicar independentemente ou de maneira coincidente com o DNA cromossômico do hospedeiro, e várias cópias do vetor e seu DNA inserido podem ser geradas. No caso de serem utilizados vetores de expressão incompetentes de replicação - o que geralmente ocorre por razões de segurança - o vetor não pode se replicar, mas apenas desempenhar a expressão direta do polinucleotídeo. Dependendo do tipo de vetor de expressão, o vetor de expressão pode ser perdido da célula, ou seja, expressa apenas transitoriamente os neoantígenos codificados pelo polinucleotídeo, ou pode ser estável na célula. Os vetores de expressão contêm tipicamente cassetes de expressão, ou seja, os elementos necessários que permitem a transcrição do polinucleotídeo para dentro de uma molécula de mRNA. Se o polinucleotídeo for um RNA, a transcrição não é necessária e, portanto, as moléculas de RNA requerem apenas elementos de controle da tradução.
[042] O termo “sequência de aminoácidos potencializadora de células T” refere-se a uma sequência de polipeptídeos que quando fundida a uma sequência do antígeno aumenta a indução de células T no contexto de uma vacina genética.
[043] O termo “atividade potencializadora da resposta de células T” refere-se a compostos, em particular polipeptídeos, que aumentam a resposta de células T desafiadas com um antígeno. Um exemplo de tal composto seria o polipeptídeo da presente invenção, em particular se acoplado a uma sequência antigênica. O polipeptídeo aumentaria a resposta das células T aos referidos antígenos em comparação com a resposta das células T ao antígeno sozinho no contexto da vacinação. Os ensaios adequados para medir a resposta das células T são conhecidos no estado da técnica e incluem a medição de citocinas liberadas por células T ativadas, como interferon gama (IFN-γ) por ELISpot ou coloração intracelular de citocinas (ICS), que detecta a produção e o acúmulo de citocinas dentro do retículo endoplasmático após o estímulo da célula. Um composto com atividade potencializadora da resposta de células T, aumenta a resposta de células T como, por exemplo, exemplificado por um aumento na liberação de citocinas.
[044] Os termos “preparação” e “composição”, tal como utilizados no contexto da presente invenção, pretendem incluir a formulação do composto ativo, por exemplo, os vetores andenovirais de grandes símios da presente invenção com um veículo e/ou excipiente.
[045] “Farmaceuticamente aceitável”, conforme utilizado no contexto da presente invenção, significa aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou governo estadual ou inscrita na Farmacopeia Norte- Americana ou outras farmacopeias geralmente reconhecidas para uso em animais, e mais especificamente para uso em humanos.
[046] O termo “veículo” ou “transportador”, conforme utilizado na presente invenção, refere-se a uma substância farmacologicamente inativa tal como, mas não limitada a, um diluente, excipiente, tensoativos, estabilizantes, soluções tampão fisiológicas ou veículos com os quais o ingrediente terapeuticamente ativo é administrado. Tais veículos farmacêuticos podem ser líquidos ou sólidos. Os veículos líquidos incluem, mas não se limitam a, líquidos estéreis, tais como soluções salinas em água e óleos, incluindo, mas não se limitando àquelas de origem petrolífera, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares. Soluções salinas e soluções de dextrose aquosa e de glicerol também podem ser empregadas como veículos líquidos, especialmente para soluções injetáveis. Uma solução salina é um veículo preferido quando a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa. Exemplos de veículos farmacêuticos adequados são descritos em “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin.
[047] Os “excipientes” farmacêuticos adequados incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, carbonato de cálcio, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno glicol, água, etanol e etc.
[048] Os “tensoativos” incluem tensoativos aniônicos, catiônicos e não iônicos tais como, mas não se limitando a, desoxicolato de sódio, dodecilsulfato de sódio, Triton X-100 e polissorbatos como polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 65 e polissorbato 80.
[049] Os “estabilizantes” incluem, mas não se limitam a manitol, sacarose, trealose, albumina, bem como antagonistas de proteínase e/ou nuclease.
[050] “Solução tampão fisiológica” que pode ser usada no contexto da presente invenção inclui, mas não se limita a, solução de cloreto de sódio, água desmineralizada, bem como soluções tampão orgânicas ou inorgânicas adequadas, tais como, mas não se limitando a; tampão fosfato, tampão citrato, tampão tris(tris(hidroximetil)aminometano), tampão HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)piperazina]etanossulfônico) ou tampão MOPS (ácido 3- morfolino-1-propano-sulfônico). A escolha do respectivo tampão depende em geral da molaridade do tampão desejado. O tampão de fosfato é adequado, por exemplo, para soluções de injeção e infusão.
[051] Uma “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de um agente terapêutico suficiente para atingir a finalidade pretendida. A quantidade eficaz de um determinado agente terapêutico irá variar com fatores como a natureza do agente, a via de administração, o tamanho e espécie do animal para receber o agente terapêutico e o objetivo de administração. A quantidade eficaz em cada caso individual pode ser determinada empiricamente por um perito no assunto, de acordo com métodos estabelecidos no estado da técnica.
[052] Tal como utilizado na presente invenção, “tratar”, “tratando”, “tratamento” ou “terapia” de uma doença ou distúrbio significa realizar um ou mais dos seguintes: (a) reduzir a gravidade do distúrbio; (b) limitar ou prevenir o desenvolvimento de sintomas característicos do(s) distúrbio(s) a ser(em) tratado(s); (c) inibir a piora dos sintomas característicos do(s) distúrbio(s) a ser(em) tratado(s); (d) limitar ou prevenir a recorrência do(s) distúrbio(s) em um indivíduo que já teve o(s) distúrbio(s); e (e) limitar ou prevenir a recorrência de sintomas em indivíduos que anteriormente eram sintomáticos para o(s) distúrbio(s).
[053] Em um primeiro aspecto, a presente invenção provê um polipeptídeo compreendendo: (a) um fragmento de uma INV de um Teleostei, que preferencialmente possui atividade potencializadora da resposta de células T, compreendendo ou consistindo entre 16 a 27 aminoácidos contíguos do domínio proximal de membrana (MPD) de uma INV de Teleostei, em que o MPD é preferencialmente caracterizado pela seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 31): X1 QKX2 QIHTLQKX3 SX4 RX5 X6 X7 QX8 TRX9 SX10 AV em que: X1 é G, D, S ou N, preferencialmente G ou S; e mais preferencialmente G; X2 é E ou Q; preferencialmente E; X3 é N ou S; preferencialmente N; X4 é D ou E; preferencialmente E;
X5 é M ou L; preferencialmente M; X6 é G, N, S ou T; preferencialmente S, G ou T, e mais preferencialmente S; X7 é K ou R; preferencialmente K; X8 é L ou M; preferencialmente L; X9 é S, T ou A; preferencialmente S; e X10 é Q ou H; preferencialmente Q; e em que os 16 a 27 aminoácidos do MPD são preferencialmente pelo menos 70% idênticos à SEQ ID NO: 7; e opcionalmente um ou mais antígenos ou seus fragmentos antigênicos; ou (b) uma INV de comprimento total (completa) de Teleostei de SEQ ID NO: 1 ou uma variante da mesma, que possui atividade potencializadora da resposta de células T, em que a sequência de aminoácidos do MPD da variante é pelo menos 80% idêntica à SEQ ID NO: 7; e um ou mais antígenos ou fragmentos antigênicos dos mesmos.
[054] De modo geral, é desejável que o fragmento de uma INV seja o mais curto possível enquanto ainda mantém o seu efeito estimulador de antígeno de células T. Preferencialmente, o fragmento de modo mais preferido consiste em 16 a 27, 17 a 26, 18 a 25, 19 a 24, 20 a 23, 21 a 22 aminoácidos contínuos do MPD de uma INV.
[055] Embora o fragmento da INV possa compreender outras sequências N e/ou C-terminalmente do MPD, é preferível que tais sequências não estejam compreendidas no fragmento e, portanto, é preferível que o fragmento seja constituído pelo respectivo trecho de aminoácidos contínuo do
[056] Se o fragmento da INV compreender sequências adicionais N- e/ou C-terminais do MPD, é preferido que o fragmento compreenda todo o MPD, ou seja, 27 aminoácidos. É preferido ainda que o fragmento não compreenda o TMD, mas compreenda aminoácidos C-terminais adicionais da INV. Preferencialmente, estes aminoácidos C-terminais são imediatamente consecutivos ao MPD.
[057] A sequência do MPD é preferencialmente baseada na sequência MPD de peixe-mandarim de acordo com a SEQ ID NO: 7.
Preferencialmente, o fragmento compreende ou consiste em 16 a 27 aminoácidos do MPD, em que o MPD é pelo menos 75%, mais preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 85%, mais preferencialmente pelo menos 90%, mais preferencialmente pelo menos 95% idêntico à SEQ ID NO: 7.
[058] O fragmento pode compreender sequências adicionais de aminoácidos N e/ou C-terminais de uma INV. Assim, prefere-se que o fragmento de comprimento total da INV tenha entre 16 a 80, 17 a 72, 18 a 55, 19 a 50, 20 a 45, 21 a 40, 22 a 35, 23 a 30 aminoácidos contíguos.
[059] Em um exemplo de realização preferido, o fragmento compreende ou consiste no MPD caracterizado pela sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31. Preferencialmente, este MPD compreende pelo menos a sequência de aminoácidos QIHTLQKX3 SX4 RX5 X6 X7 QX8 (SEQ ID NO: 51), em que X3 é N ou S; preferencialmente N; X4 é D ou E; preferencialmente E; X5 é M ou L; preferencialmente M; X6 é G, N, S ou T; preferencialmente S, G ou T, e mais preferencialmente S;
X7 é K ou R; preferencialmente K; X8 é L ou M; preferencialmente L.
[060] No contexto do presente exemplo de realização preferido, é particularmente preferido que este fragmento compreenda a SEQ ID NO: 51 e entre 0 e 11, isto é, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, aminoácidos adicionais de um MPD, que podem estar presentes nas porções N- e/ou C-terminais da SEQ ID NO: 51. Preferencialmente, esses 1 a 11 aminoácidos adicionais compartilham pelo menos 70% de identidade com a SEQ ID NO: 7.
Preferencialmente, o fragmento inteiro incluindo a sequência central de acordo com a SEQ ID NO: 51 é pelo menos 70% idêntica à SEQ ID NO: 7, mais preferencialmente pelo menos 75%, mais preferencialmente pelo menos 80%, ainda mais preferencialmente pelo menos 85% ou pelo menos 90% idêntica à SEQ ID NO: 7. Em cada caso, é preferível que o fragmento tenha atividade potencializadora da resposta de células T. É ainda preferido que não haja mais sequências de cadeias INV contínuas ao N- e C-terminal do fragmento, e é ainda mais preferido que o fragmento seja a única sequência INV no polipeptídeo.
[061] Em um exemplo de realização preferido do polipeptídeo do primeiro aspecto da invenção, a sequência de aminoácidos: (a) do MPD da alternativa (a) do primeiro aspecto é qualquer uma das SEQ ID NOs: 7 a 12, isto é, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; ou (b) do fragmento INV da alternativa (a) do primeiro aspecto da invenção compreende qualquer uma das sequências de SEQ ID NOs: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, preferencialmente 7 ou 13; ou consiste em qualquer uma das sequências de SEQ ID NOs: 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, preferencialmente 7 ou 13; ou
(c) da cadeia invariante de Teleostei da alternativa (b) do primeiro aspecto da invenção é qualquer uma das sequências de SEQ ID NOs: 1 a 6.
[062] Se o fragmento consistir em 16 a 27 aminoácidos do MPD de uma INV, os fragmentos preferidos terão um comprimento de 16 a 27, 17 a 26, 18 a 25, 19 a 24, 20 a 23, 21 a 22 aminoácidos contínuos do MPD da INV de acordo com a SEQ ID NO: 7 a 12.
[063] Em cada caso descrito acima, o fragmento ou variante possui atividade potencializadora da resposta de células T. A atividade potencializadora da resposta de células T pode ser medida por métodos conhecidos no estado da técnica ou conforme estabelecido nos experimentos anexos. É preferível que a atividade potencializadora da resposta de células T seja pelo menos 50%, preferencialmente pelo menos 80% da atividade potencializadora da resposta de células T do fragmento INV de acordo com a SEQ ID NO: 13, quando acoplada ao mesmo antígeno ou cadeia de antígenos.
[064] Em um exemplo de realização específico do polipeptídeo da alternativa (a) do primeiro aspecto da invenção, o fragmento consiste em pelo menos 16 a 27 aminoácidos N-terminais do MPD e: (i) 1 a 26 aminoácidos consecutivos do domínio transmembranar (TMD) de uma INV de Teleostei imediatamente N-terminal do MPD, em que o TMD da INV de Teleostei é preferencialmente caracterizado pela seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 32): AY1KY2AY3LTTLY4CLLY5Y6SQVFTAYY7VF em que: Y1 é L ou F, preferencialmente L; Y2 é I ou V, preferencialmente V; Y3 é G ou A, preferencialmente G;
Y4 é T ou A, preferencialmente T; Y5 é L ou V, preferencialmente L; Y6 é A ou S, preferencialmente A; e Y7 é M ou T, preferencialmente M; e/ou (ii) 1 a 19 aminoácidos consecutivos da INV de Teleostei imediatamente C-terminal do MPD, é preferencialmente caracterizado pela seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 33): APZ1Z2MZ3Z4PMZ5SLPZ6Z7Z8DZ9Z10 em que: Z1 é M, V ou A, preferencialmente M ou V, mais preferencialmente M; Z2 é R ou K, preferencialmente K; Z3 é H, A ou Q, preferencialmente M ou H, mais preferencialmente H; Z4 é M ou L, preferencialmente M; Z5 é N ou S, preferencialmente N; Z6 é M ou L, preferencialmente L; Z7 é M, L ou V, preferencialmente L; Z8 é M ou S, preferencialmente M; Z9 é F ou Y, preferencialmente F; e Z10 é T ou S, preferencialmente T.
[065] Se o fragmento compreender sequências de aminoácidos adicionais N e/ou C-terminais de uma INV, é preferível que o comprimento total do fragmento da INV seja entre 28 a 72, 30 a 65 ou 35 a 46 aminoácidos contíguos.
[066] Foi surpreendentemente encontrado pelos presentes inventores que uma forte resposta de células T a dois ou mais antígenos, preferencialmente neoantígenos, pode ser induzida pela fusão do fragmento INV da alternativa (a) do primeiro aspecto da invenção ou a INV alternativa (b) do primeiro aspecto da invenção com dois ou mais antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos. Isso permite a indução simultânea de uma resposta de células T contra múltiplos antígenos. Assim, em relação à alternativa (a) do primeiro aspecto da invenção e à alternativa (b) do primeiro aspecto da invenção, é preferido que o polipeptídeo compreenda múltiplos antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos. Por exemplo, é preferido que o polipeptídeo compreenda pelo menos 5 antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, mais preferencialmente pelo menos 20 antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 200 antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes e ainda mais preferencialmente pelo menos 300 antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes.
[067] Para acomodar o número máximo de antígenos diferentes dentro de um polipeptídeo, é particularmente preferido que o polipeptídeo compreenda fragmentos antigênicos dos antígenos.
[068] Os antígenos são escolhidos dependendo da respectiva aplicação terapêutica. Se a vacinação terapêutica ou profilática contra uma doença proliferativa for desejada, o antígeno é selecionado a partir de um antígeno câncer-específico ou um neoantígeno câncer-específico. Conforme estabelecido acima, em particular no contexto da vacinação contra o câncer, é preferido que o polipeptídeo do primeiro aspecto compreenda dois ou mais antígenos diferentes. É preferido que o polipeptídeo compreenda pelo menos 5 antígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, mais preferencialmente pelo menos 20 antígenos câncer-
específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 antígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos
100 antígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 200 antígenos câncer-
específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes e ainda mais preferencialmente pelo menos 300 antígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes.
Alternativamente, é preferido que o polipeptídeo compreenda pelo menos 5 neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, mais preferencialmente pelo menos 20 neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 200 neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes e ainda mais preferencialmente pelo menos 300 neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes.
Alternativamente, é preferido que o polipeptídeo compreenda pelo menos 5 antígenos ou neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, mais preferencialmente pelo menos 20 antígenos ou neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 antígenos ou neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 antígenos ou neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 200 antígenos ou neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes e ainda mais preferencialmente pelo menos 300 antígenos ou neoantígenos câncer-específicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes.
[069] Alternativamente, o antígeno é uma proteína viral ou um fragmento antigênico da mesma, uma proteína bacteriana ou um fragmento antigênico da mesma ou uma proteína fúngica ou um fragmento antigênico da mesma.
[070] De modo geral, a vacinação profilática ou terapêutica contra infecção viral, bacteriana ou fúngica não requer tantos antígenos diferentes para ser eficaz em comparação com a vacinação na terapia de doenças proliferativas. No entanto, existem alguns vírus como, por exemplo, o HIV que apresentam uma grande diversidade de epítopos, particularmente nas proteínas do revestimento. Para suscitar uma ampla resposta imune, múltiplos antígenos podem ser incluídos. Assim, é preferido que o polipeptídeo compreenda pelo menos 5 antígenos virais diferentes ou fragmentos antigênicos dos mesmos, mais preferencialmente pelo menos 20 antígenos virais ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 antígenos virais ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 antígenos virais ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 200 antígenos virais ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes e ainda mais preferencialmente pelo menos 300 antígenos virais ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes. Os antígenos podem ser escolhidos a partir de diferentes cepas do mesmo vírus e/ou a partir de diferentes espécies virais. Neste último caso, a vacina permite a imunização contra uma variedade de espécies virais diferentes.
[071] Alternativamente, é preferido que o polipeptídeo compreenda pelo menos 5 antígenos bacterianos diferentes ou fragmentos antigênicos dos mesmos, mais preferencialmente pelo menos 20 antígenos bacterianos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 antígenos bacterianos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 antígenos bacterianos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 200 antígenos bacterianos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes e ainda mais preferencialmente pelo menos 300 antígenos bacterianos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes.
[072] Alternativamente, é preferido que o polipeptídeo compreenda pelo menos 5 antígenos fúngicos diferentes ou fragmentos antigênicos dos mesmos, mais preferencialmente pelo menos 20 antígenos fúngicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 50 antígenos fúngicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 antígenos fúngicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes, ainda mais preferencialmente pelo menos 200 antígenos fúngicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes e ainda mais preferencialmente pelo menos 300 antígenos fúngicos ou fragmentos antigênicos dos mesmos diferentes.
[073] Em todos os exemplos de realização acima, é preferido que os antígenos sejam antígenos de células T. Os antígenos de células T são aqueles que são apresentados pelo MHC e suscitam uma resposta de células T.
[074] Preferencialmente, o antígeno ou cada um dos antígenos ou fragmentos destes tem(têm) um comprimento entre 6 a 100 aminoácidos,
mais preferencialmente 7-50 e mais preferencialmente de 8 a 30 amino ácidos.
[075] Em um exemplo de realização preferido do polipeptídeo do primeiro aspecto da invenção, um ou mais antígenos e/ou um ou mais fragmentos antigênicos dos mesmos estão localizados C-terminalmente no fragmento da INV de acordo com a alternativa (a) do primeiro aspecto de a invenção ou da INV completa, de acordo com a alternativa (b) do primeiro aspecto da invenção. É particularmente preferido que os antígenos e/ou seus fragmentos antigênicos sejam imediatamente C-terminais à INV de acordo com a alternativa (a) ou (b) do primeiro aspecto da invenção.
[076] É preferido que os polipeptídeos da invenção sejam produzidos dentro das células do paciente a ser vacinado. A expressão intracelular é um pré-requisito para a apresentação pelo MHC e, portanto, estimulação da resposta de células T. Consequentemente, em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um polinucleotídeo que codifica o polipeptídeo do primeiro aspecto da presente invenção. Preferencialmente, o polinucleotídeo é um DNA ou RNA. Mais preferencialmente, o polinucleotídeo é DNA. O RNA é preferencialmente usado para obter diretamente a tradução do polipeptídeo codificado. O DNA que codifica o polipeptídeo do primeiro aspecto é tipicamente inserido em cassetes de expressão, que transcrevem diretamente o mRNA que codifica os polipeptídeos da invenção. No entanto, o polinucleotídeo também pode ser RNA se o polinucleotídeo estiver compreendido em um vetor e o vetor for um RNA vírus. Um RNA preferido para aplicação direta é um RNA auto-amplificante (SAM).
[077] Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um vetor compreendendo o polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção. Preferencialmente, o polinucleotídeo da presente invenção está operacionalmente ligado a uma sequência de controle de expressão.
[078] Dois ou mais vetores são usados, se o número de antígenos diferentes ou fragmentos antigênicos dos mesmos a serem entregues a um paciente é maior do que um polinucleotídeo que codifica o polipeptídeo de fusão INV e todos os antígenos ou fragmentos antigênicos dos mesmos não podem ser acomodados no vetor escolhido. Consequentemente, em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a uma coleção de dois ou mais vetores diferentes, em que os vetores diferentes compreendem um polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da presente invenção que codifica um polipeptídeo diferente de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.
[079] O vetor do terceiro aspecto ou a coleção de vetores do quarto aspecto, em que o vetor em cada caso é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em um plasmídeo; um cosmídeo; uma partícula lipossômica, um vetor viral ou uma partícula semelhante a vírus; preferencialmente, um vetor de alfavírus, um vetor de vírus da encefalite equina venezuelana (VEE), um vetor de vírus Sindbis (SIN), um vetor de vírus da floresta Semliki (SFV), um vetor de citomegalovírus símio ou humano (CMV), um vetor de citomegalovírus símio ou humano (CMV), um vetor de vírus de coriomeningite por linfócitos (LCMV), um vetor retroviral, um vetor lentiviral, um vetor adenoviral, um vetor de vírus adenoassociado, um vetor de poxvírus, um vetor de vírus vaccinia ou um vetor de vaccinia ankara modificado (MVA). Em geral, é preferível que uma coleção de vetores, em que cada membro da coleção compreende um polinucleotídeo que codifica um antígeno diferente ou fragmentos do mesmo e que, portanto, é tipicamente administrado simultaneamente, utiliza o mesmo tipo de vetor, por exemplo, um vetor derivado de adenovírus.
[080] Os vetores mais preferidos são vetores adenovirais, em particular vetores adenovirais derivados de grandes símios humanos ou não humanos. Os grandes símios preferidos dos quais os adenovírus são derivados são os de chimpanzé (Pan), gorila (gorila) e orangotangos (Pongo), de preferência Bonobo (Pan paniscus) e o chimpanzé comum (Pan troglodytes).
Normalmente, os adenovírus não humanos de grandes primatas não humanos são isolados a partir de amostras de fezes do respectivo macaco. Os vetores mais preferidos são vetores adenovirais não replicantes baseados nos vetores hAd5, hAd11, hAd26, hAd35, hAd49, ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd55, ChAd63, ChAd73, ChAd82, ChAd83, ChAd146, ChAd147, PanAd1, PanAd2 e PanAd3 ou vetores Ad4 e Ad7 competentes para replicação. Os adenovírus humanos hAd4, hAd5, hAd7, hAd11, hAd26, hAd35 e hAd49 são bem conhecidos no estado da técnica. Os vetores baseados no ChAd3, ChAd4, ChAd5, ChAd6, ChAd7, ChAd8, ChAd9, ChAd10, ChAd11, ChAd16, ChAd17, ChAd19, ChAd20, ChAd22, ChAd24, ChAd26, ChAd30, ChAd31, ChAd37, ChAd38, ChAd44, ChAd63 e ChAd82 de ocorrência natural estão descritos em detalhes no documento WO 2005/071093. Os vetores baseados nos vetores PanAd1, PanAd2, PanAd3, ChAd55, ChAd73, ChAd83, ChAd83, ChAd146 e ChAd147 de ocorrência natural estão descritos em detalhes no documento WO 2010/086189.
[081] Em um quinto aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o polipeptídeo do primeiro aspecto da presente invenção, um polinucleotídeo do segundo aspecto da presente invenção ou um vetor do terceiro aspecto da presente invenção ou coleção de vetores do quarto aspecto da invenção e um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes.
[082] Os presentes inventores descobriram que a administração de, pelo menos, um imunomodulador, por exemplo, um modulador de molécula de ponto de verificação imunológico (MCM), melhora adicionalmente a força da resposta das células T para o antígeno ou fragmento do mesmo. Assim, em um exemplo de realização preferido do sexto aspecto, a composição farmacêutica compreende, pelo menos, um imunomodulador, por exemplo, um MCM, ou, pelo menos, um polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM, ou partícula de vetor ou lipossômica que compreende o polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM.
[083] Em um sexto aspecto, a presente invenção refere-se a um kit de partes compreendendo a composição farmacêutica do quinto aspecto da presente invenção e, embalado separadamente, pelo menos um imunomodulador, por exemplo, um MCM ou pelo menos um polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM, ou um vetor compreendendo o polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM.
[084] Em um exemplo de realização preferido do quinto ou sexto aspecto, o imunomodulador é um MCM e é selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) um agonista de um membro da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral (TNF), de preferência CD27 (por exemplo, Varlilumabe), CD40 (por exemplo, CP-870,893), OX40 (por exemplo, INCAGN01949 ou MEDI0562), GITR (por exemplo, MEDI1873) ou CD137 (por exemplo, Utomilumabe); (b) um antagonista de PD-1 (por exemplo, pembrolizumabe ou nivolumabe), CD274 (atezolizumabe ou Durvalumabe), A2AR (por exemplo, Preladenant), B7-H3 (por exemplo MGA271), B7-H4, BTLA, CTLA-4 (por exemplo, Tremelimumabe ou AGEN1884), IDO, KIR, LAG3, TIM-3 (por exemplo, CA-327 ou RMT3-23) ou VISTA (por exemplo,
CA-170) ou um antagonista de um membro da superfamília de B7-CD28, preferencialmente de CD28 ou ICOS ou um antagonista de um ligante do mesmo.
[085] Outros imunomoduladores referidos são citocinas que atuam como fatores de crescimento de células T, em particular IL-2, IL-12 ou IL-15.
[086] Em um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a um polipeptídeo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, um polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção, ou um vetor ou uma coleção de vetores de acordo com o terceiro ou quarto aspecto da invenção para uso como um medicamento.
[087] Em um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se ao polipeptídeo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, um polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção, ou um vetor ou uma coleção de vetores de acordo com o terceiro ou quarto aspecto da invenção, ou uma composição farmacêutica de acordo com o quinto aspecto da invenção ou kits compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com o sexto aspecto da invenção para uso na prevenção ou tratamento de uma doença proliferativa, preferencialmente o câncer, doença viral, doença fúngica ou doença bacteriana.
[088] Em um exemplo de realização preferido, o polipeptídeo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, o polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção, ou o vetor ou uma coleção de vetores de acordo com o terceiro ou quarto aspecto da invenção, ou a composição ou kits farmacêuticos compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com o quinto aspecto da invenção, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas do lábio, cavidade oral, faringe, um órgão digestivo, órgão respiratório, órgão intratorácico, osso, cartilagem articular,
pele, tecido mesotelial, tecidos moles, mama, órgãos genitais femininos, órgãos genitais masculinos, trato urinário, cérebro e outras partes do sistema nervoso central, glândula tireoide, glândulas endócrinas, tecido linfoide e tecido hematopoiético.
[089] Em um exemplo de realização preferido, o polipeptídeo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, o polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção, ou o vetor ou uma coleção de vetores de acordo com o terceiro ou quarto aspecto da invenção, ou a composição ou kits farmacêuticos compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com o quinto aspecto da invenção, em que pelo menos um imunomodulador, por exemplo, um MCM, ou pelo menos um polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM, ou um vetor ou partícula lipossômica que compreende o polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, por exemplo, um MCM é administrado antes, concomitantemente ou subsequentemente à administração do polipeptídeo de acordo com o primeiro aspecto da invenção, do polinucleotídeo de acordo com o segundo aspecto da invenção, ou do vetor ou coleção de vetores de acordo com o terceiro ou quarto aspecto da invenção, ou da composição ou kits farmacêuticos compreendendo tais composições farmacêuticas de acordo com o quinto aspecto da invenção.
[090] Em um exemplo de realização preferido do oitavo aspecto da invenção, a administração do modulador de uma molécula de ponto de verificação é iniciada antes do início da administração da vacina, ou a administração do inibidor do ponto de verificação é iniciada após o início da administração da vacina, ou a administração do inibidor do ponto de verificação é iniciada simultaneamente com o início da administração da vacina.
[091] Em um exemplo de realização preferido do oitavo aspecto da invenção, o regime de vacinação é um regime de vacinação de “dose inical-
reforço” (prime-boost) heterólogo com dois vetores virais diferentes. As combinações preferidas são o vetor adenoviral derivado de grandes símios para a imunização inicial e um vetor de poxvírus, vetor de vírus vaccinia ou vetor de vaccinia ankara modificado (MVA) para a imunização de reforço. De preferência, estes são administrados sequencialmente com um intervalo de pelo menos 1 semana, preferencialmente de 6 semanas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 FUSÃO DE NEOANTÍGENOS À CADEIA INVARIANTE DE PEIXE-MANDARIM OU SEUS
[092] Os neoantígenos câncer-específicos selecionados são gerados por 5 variantes de nucleotídeo único (SNVs) não sinônimas, o tipo mais comum de mutação encontrada nos tumores. A sequência de aminoácidos de cada neoantígeno câncer-específico possui o aminoácido mutado colocado em seu centro, flanqueado a montante e a jusante por 12 aminoácidos tipo selvagem (wt) para um comprimento total de 25 aa (Tabela 1). As sequências dos neoantígenos são unidas cabeça a cauda para formar o antígeno artificial.
[093] Um vetor adenoviral de Grandes Símios (GAd) que codifica um pentatopo contendo 5 neoantígenos câncer-específicos (Tabela 1) precedido por um iniciador de metionina (Penta: SEQ ID NO: 25) derivado de tumor murino CT26 é incapaz de induzir uma resposta imune contra neoantígenos câncer-específicos (Figura 1), a menos que uma sequência da cadeia invariante (INV) de peixe-mandarim (MF_INV_FL: SEQ ID NO: 26) ou uma versão truncada da INV de peixe-mandarim compreendendo os resíduos 1 a 81 que incluem o domínio transmembranar (MF_INV_SH, SEQ ID NO: 27) ou um fragmento da sequência INV de peixe-mandarim precedido por um iniciador de metionina (MF_INV_A: SEQ ID NO: 28; MF_INV_B: SEQ ID NO: 29) é colocado no N-terminal do pentatopo. Em todas as construções, uma sequência peptídica HA (SEQ ID NO: 30) com a finalidade de monitorar a expressão é fundida a jusante do pentatopo.
[094] A potência imunológica foi avaliada em camundongos consanguíneos BalBC após imunização intramuscular única, na dose de 5 × 108 ou 5 × 107 (vp) partículas de vírus GAd para cada uma das vacinas. Os esplenócitos foram coletados três semanas após a imunização e testados por ELISpot IFN-γ por células estimulantes na presença do pool de peptídeos sintéticos com 25mer correspondentes a cada um dos 5 neoantígenos câncer- específicos. Os ensaios ELISpot para IFNγ foram realizados em suspensões de célula única de baço. Placas MSIP S4510 (Millipore, Billerica, MA) foram revestidas com 10 µg/mL de anticorpo anti-IFN-γ (U-CyTech Utrecht, Holanda) e incubadas durante a noite a 4ºC. Após a lavagem e bloqueio, os esplenócitos de camundongo foram plaqueados em duplicatas em duas densidades diferentes (1 x 106 e 5 x 105 células por poço) e estimuladas durante a noite com um conjunto de peptídeos compreendendo os cinco peptídeos de 25mers a uma concentração final de 1 μg/mL. O diluente peptídico dimetilsulfóxido (Sigma-Aldrich, Milão, Itália) foi usado como controle negativo. As placas foram desenvolvidas por incubações subsequentes com anticorpo anti-IFN-γ biotinilado (U-CyTech Utrecht, Holanda), conjugado de estreptavidina-fosfatase alcalina (BD Biosciences, San Jose, CA) e finalmente com uma solução de revelação em 1 etapa de 5-bromo-4-cloro-3-indoil-fosfato/tetrazolio nitroazul (Thermo Fisher Scientific, Rokford, IL). Utilizou-se um sistema de análise por vídeo de leitor de placas automatizado para o ensaio ELISA-spot. Os dados do ensaio ELISpot foram expressos como SFCs de IFN-γ por milhão de esplenócitos.
[095] As respostas imunes (número de células T que produzem
IFN-γ por milhão de esplenócitos) são mostradas na Figura 1. As respostas foram consideradas positivas se; (i) a média dos poços com antígeno fosse superior a 20 colônias formadoras de manchas SFC/10 6 PBMC; e (ii) se fosse excedido em três vezes o valor de referência dos poços incubados com o diluente peptídico DMSO. Conforme mostrado na Figura 1, a adição de INV de peixe-mandarim ou um fragmento da mesma converteu o antígeno Penta não imunogênico em um antígeno imunogênico com taxa de resposta de 100% nos animais vacinados com MF_INV_FL ou MF_INV_A na dose de 5 × 108 vp. Em particular, a vacinação a 5 × 108 vp com as construções contendo os fragmentos curtos MF_INV_A ou MF_INV_B induziram a imunogenicidade em níveis comparáveis aos observados para as construções contendo o comprimento total da INV de peixe-mandarim (MF_INV_FL) ou contendo a versão truncada da INV de peixe-mandarim possuindo apenas os resíduos de 1 a 81 que incluem o domínio transmembranar (MF_INV_SH). A vacinação a 5 × 107 vp (Figura 1) pôde discriminar a potência de diferentes potencializadores de células T, de modo que as construções contendo os fragmentos curtos MF_INV_A foram as únicas capazes de resgatar a imunogenicidade em 100% dos camundongos em níveis comparáveis aos observados para as construções contendo a INV completa de peixe-mandarim (MF_INV_FL).
[096] A versão truncada da INV de peixe-mandarim compreendendo os resíduos de 1 a 81, que inclui o domínio transmembranar (MF_INV_SH), é por sua vez inferior à construção MF_INV_A, e é capaz de induzir uma resposta imune na dosagem mais baixa apenas em 1 em cada 6 camundongos.
TABELA 1
[097] Antígeno penta: composição do antígeno penta. Os neoantígenos CT26 estão presentes no antígeno Penta montado na ordem mostrada. O aminoácido mutado é indicado em negrito e sublinhado para cada neoantígeno.
SEQ ID NO Neoantígeno Gene 20 LLPFYPPDEALEIGLELNSSALPPT SLC4A3 21 ILPQAPSGPSYATYLQPAQAQMLTP E2F8 22 KPLRRNNSYTSYIMAICGMPLDSFR SLC20A1 23 VIQTSKYYMRDVIAIESAWLLELAP DHX35 24 HIHRAGGLFVADAIQVGFGRIGKHF AGXT2L2 EXEMPLO 2
[098] A capacidade do fragmento da cadeia Invariante de peixe- mandarim MF_INV_A (SEQ ID NO: 7) de potencializar a resposta imune induzida pela vacina foi posteriormente testada usando um novo antígeno artificial contendo um número maior (20) de neoantígenos do modelo murino CT26. Todos os cinco neoantígenos presentes na construção MF_INV_A do Exemplo 1 (Tabela 1) foram incluídos no novo antígeno, mas em uma ordem diferente em comparação com a construção MF_INV_A (Tabela 2). Foram gerados dois vetores GAd, cada um codificando os mesmos 20 neoantígenos, unidos cabeça a cauda na ordem dada na Tabela 2: construção CT26-20 com apenas um iniciador de metionina precedendo o antígeno (SEQ ID NO: 49) e construção MF_INV_A-20 onde a cadeia invariante de peixe-mandarim FRAG_A (SEQ ID NO: 7) precedida por um iniciador de metionina é colocada no N-terminal do antígeno (SEQ ID NO: 50). Em todas as construções, uma sequência peptídica HA (SEQ ID NO: 30) com a finalidade de monitorar a expressão é fundida a jusante do pentatopo.
[099] As respostas imunes foram avaliadas in vivo em camundongos BALBC endogâmicos (n = 6 por grupo) após uma única imunização intramuscular com uma dose de 5x107 partículas virais (vp). Os esplenócitos foram coletados duas semanas após a imunização e testados por
ELISpot para IFNγ estimulando as células na presença de um conjunto de 20 peptídeos sintéticos correspondentes às sequências dos neoantígenos codificados. Como observado anteriormente utilizando o antígeno pentatópico pequeno, a presença da cadeia invariante MF FRAG_A (SEQ ID NO: 7) potencializou fortemente as respostas de células T após a vacinação (Figura 3), independentemente da ordem e do número total de neoantígenos codificados.
TABELA 2
[100] Composição de antígeno das construções CT26-20 e MF_INV_A-20: Identidade dos 20 neoantígenos CT26 presentes nos antígenos CT26-20 e MF_INV_A-20 montados. Os neoantígenos estão presentes no antígeno na ordem exibida. O aminoácido mutado é indicado em negrito e sublinhado para cada neoantígeno. As SEQ ID NOs: 20 a 24 correspondem aos cinco neoantígenos presentes no pentatopo (vide a Tabela 1).
SEQ ID NO Neoantígeno 34 LRTAAYVNAIEKIFKVYNEAGVTFT 35 SNFTVDCSKAGNDMLLVGVHGPRTP 21 ILPQAPSGPSYATYLQPAQAQMLTP 36 ESDRNKESSDQTSVNMNGLENKISY 20 LLPFYPPDEALEIGLELNSSALPPT 37 QTSPTGILPTTSNSISTSEMTWKSS 38 AVQKLNLQNLVILQAPENLTLSNLS 39 TSIPSVSNALNWKEFSFIQSTLGYV 40 IIQVSPKDIQLTIFPSKSVKEGDTV 24 HIHRAGGLFVADAIQVGFGRIGKHF 41 HSGQNHLKEMAISVLEARACAAAGQ 23 VIQTSKYYMRDVIAIESAWLLELAP
SEQ ID NO Neoantígeno
42 KASKKGMWSEGNSSHTIRDLKYTIE
43 LPGFKGVKGHSGIDGLKGQPGAQGV
44 ALGSLALMIWLMTTPHSHETEQKRL
45 SWIHCWKYLSVQSQLFRGSSLLFRR
22 KPLRRNNSYTSYIMAICGMPLDSFR
46 EVATRMQSFGMKIVGYDPIISPEVA
47 TVSVVALHDDMENQPLIGIQSTAIP
48 FPEFARYTTPEDTTPEPGEDPRVTR
Claims (15)
1. POLIPEPTÍDEO, caracterizado por compreender: (a) um fragmento de uma cadeia invariante (INV) de um Teleostei compreendendo ou consistindo em 16 a 27 aminoácidos do domínio proximal de membrana (MPD) de uma INV de Teleostei, em que o MPD compreende a seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 31): X1 QKX2 QIHTLQKX3 SX4 RX5 X6 X7 QX8 TRX9 SX10 AV em que: X1 é G, D, S ou N; X2 é E ou Q; X3 é N ou S; X4 é D ou E; X5 é M ou L; X6 é G, N, S ou T; X7 é K ou R; X8 é L ou M; X9 é S, T ou A; e X10 é Q ou H; e em que os 16 a 27 aminoácidos do MPD são preferencialmente pelo menos 70% idênticos à SEQ ID NO: 7; e opcionalmente um ou mais antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos; ou (b) uma INV de comprimento total (completa) de Teleostei de SEQ ID NO: 1 ou uma variante da mesma, que possui atividade potencializadora da resposta de células T, em que a sequência de aminoácidos do MPD da variante é pelo menos 80% idêntica à SEQ ID NO: 7 e um ou mais antígenos e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos.
2. POLIPEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela sequência de aminoácidos; (a) do MPD de acordo com a alternativa (a) da reivindicação 1 ser qualquer uma das SEQ ID NOs: 7 a 12; ou (b) do fragmento de acordo com a alternativa (a) da reivindicação 1 compreender ou consistir em qualquer uma das SEQ ID NOs: 7 a 18; ou (c) da cadeia invariante de Teleostei de acordo com a alternativa (b) da reivindicação 1 ser qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 6.
3. POLIPEPTÍDEO, de acordo com a reivindicação 1 (a) ou reivindicação 2, alternativa (a) ou (b), caracterizado pelo fragmento consistir em pelo menos 16 a 27 aminoácidos N-terminais do MPD e: (i) 1 a 26 aminoácidos consecutivos do domínio transmembranar (TMD) de uma INV de Teleostei imediatamente N-terminal do MPD, em que o TMD da INV de Teleostei é preferencialmente compreendido pela seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 32): AY1KY2AY3LTTLY4CLLY5Y6SQVFTAYY7VF em que: Y1 é L ou F; Y2 é I ou V; Y3 é G ou A; Y4 é T ou A; Y5 é L ou V;
Y6 é A ou S; e Y7 é M ou T; e/ou (ii) 1 a 19 aminoácidos consecutivos da INV de Teleostei imediatamente C-terminal do MPD, é preferencialmente compreendido pela seguinte sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 33): APZ1Z2MZ3Z4PMZ5SLPZ6Z7Z8DZ9Z10 em que: Z1 é M, V ou A; Z2 é R ou K; Z3 é H, A ou Q; Z4 é M ou L; Z5 é N ou S; Z6 é M ou L; Z7 é M, L ou V; Z8 é M ou S; Z9 é F ou Y; e Z10 é T ou S.
4. POLIPEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo antígeno em cada caso ser independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em um antígeno câncer-específico, um neoantígeno câncer-específico ou, uma proteína viral, uma proteína bacteriana, em que preferencialmente: (i) o polipeptídeo compreende pelo menos cinco antígenos diferentes e/ou fragmentos antigênicos dos mesmos; e/ou (ii) o um ou mais antígenos e/ou um ou mais fragmentos antigênicos do mesmo são C-terminais do fragmento da INV de acordo com a alternativa (a) da reivindicação 1 ou a INV de comprimento total de acordo com a alternativa (b) da reivindicação 1.
5. POLINUCLEOTÍDEO, caracterizado por codificar o polipeptídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que o polinucleotídeo é preferencialmente DNA ou RNA, mais preferencialmente DNA.
6. VETOR, caracterizado por compreender o polinucleotídeo de acordo com a reivindicação 5.
7. COLEÇÃO DE DOIS OU MAIS VETORES diferentes, caracterizada pelos vetores diferentes compreenderem um polinucleotídeo de acordo com a reivindicação 5, que codifica um polipeptídeo diferente de acordo com as reivindicações de 1 a 4.
8. VETOR, de acordo com a reivindicação 9 ou coleção de vetores de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo vetor em cada caso ser independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em um plasmídeo; um cosmídeo; uma partícula lipossômica, um vetor viral ou uma partícula semelhante a vírus; preferencialmente, um vetor de alfavírus, um vetor de vírus da encefalite equina venezuelana (VEE), um vetor de vírus Sindbis (SIN), um vetor de vírus da floresta Semliki (SFV), um vetor de citomegalovírus símio ou humano (CMV), um vetor de citomegalovírus símio ou humano (CMV), um vetor de vírus de coriomeningite por linfócitos (LCMV), um vetor retroviral, um vetor lentiviral, um vetor adenoviral, um vetor de vírus adenoassociado, um vetor de poxvírus, um vetor de vírus vaccinia ou um vetor de vaccinia ankara modificado (MVA), em que o vetor adenoviral é preferencialmente um vetor adenoviral de grande símios (GAd), mais preferencialmente um vetor adenoviral de chimpanzé ou bonobo ou gorila.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o polipeptídeo de qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, o polinucleotídeo da reivindicação 5, ou vetor(es) de qualquer uma das reivindicações de 6 a 8, um excipiente farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um ou mais adjuvantes.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por compreender pelo menos um imunomodulador, ou pelo menos um polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, ou um vetor ou partícula lipossômica que compreende o polinucleotídeo que codifica o imunomodulador.
11. KIT, caracterizado por compreender a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 e, embalado separadamente, pelo menos um imunomodulador, ou pelo menos um polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, ou um vetor compreendendo o polinucleotídeo que codifica o imunomodulador.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 10 ou o kit de partes de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por: (i) o imunomodulador ser um MCM e ser selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) um agonista de um membro da superfamília do receptor de fator de necrose tumoral (TNF), de preferência de CD27, CD40 (por exemplo, CP-870.893), OX40, GITR ou CD137; e/ou (b) um antagonista de DP-1, CD274, A2AR, B7-H3 (por exemplo MGA271), B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, a LAG-3, a TIM-3, ou VISTA ou um antagonista de um membro da superfamília B7-CD28, preferencialmente de
CD28 ou ICOS ou um antagonista de um ligantedo mesmo; e/ou (ii) o imunomodulador ser um fator de crescimento de células T, preferencialmente IL-2, IL-12 ou IL-15.
13. POLIPEPTÍDEO, de acordo com as reivindicações 1 a 4, polinucleotídeo de acordo com a reivindicação 5, vetor ou coleção de vetores de acordo com as reivindicações 6 a 8, ou uma composição farmacêutica ou kit compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 9 a 12 caracterizado por ser para uso na prevenção ou tratamento de uma doença proliferativa, preferencialmente o câncer, doença viral, doença fúngica ou doença bacteriana.
14. POLIPEPTÍDEO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, polinucleotídeo de acordo com a reivindicação 5, vetor ou coleção de vetores de acordo com as reivindicações de 6 a 8, ou uma composição farmacêutica ou kit compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 9 a 12, caracterizado pelo câncer ser selecionado a partir do grupo que consiste em neoplasias malignas do lábio, cavidade oral, faringe, um órgão digestivo, órgão respiratório, órgão intratorácico, osso, cartilagem articular, pele, tecido mesotelial, tecidos moles, mama, órgãos genitais femininos, órgãos genitais masculinos, trato urinário, cérebro e outras partes do sistema nervoso central, glândula tireoide, glândulas endócrinas, tecido linfoide e tecido hematopoiético.
15. POLIPEPTÍDEO, de acordo com as reivindicações de 1 a 4, polinucleotídeo de acordo com a reivindicação 5, vetor ou coleção de vetores de acordo com as reivindicações de 6 a 8, composição farmacêutica ou kits compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 9 a 12, caracterizado pelo imunomodulador, ou pelo menos um polinucleotídeo que codifica o imunomodulador, ou vetor ou partícula lipossômica que compreende o polinucleotídeo que codifica o imunomodulador,
ser administrado antes, concomitantemente ou subsequentemente à administração do polipeptídeo de acordo com as reivindicações de 1 a 4, do polinucleotídeo de acordo com a reivindicação 5, do vetor ou coleção de vetores de acordo com as reivindicações de 6 a 8, ou da composição farmacêutica ou kit compreendendo essas composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações de 9 a 12.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17200036.6 | 2017-11-03 | ||
| EP17200036 | 2017-11-03 | ||
| EP17211235 | 2017-12-29 | ||
| EP17211235.1 | 2017-12-29 | ||
| PCT/EP2018/080027 WO2019086615A1 (en) | 2017-11-03 | 2018-11-02 | Vaccine t cell enhancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112020008308A2 true BR112020008308A2 (pt) | 2020-11-17 |
Family
ID=64332267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112020008308-9A BR112020008308A2 (pt) | 2017-11-03 | 2018-11-02 | polipeptídeo, polinucleotídeo, vetor, coleção de dois ou mais vetores, composição farmacêutica e kit |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11912743B2 (pt) |
| EP (1) | EP3703744A1 (pt) |
| JP (1) | JP7386537B2 (pt) |
| KR (1) | KR20200076696A (pt) |
| CN (1) | CN111670046A (pt) |
| AU (1) | AU2018358019B2 (pt) |
| BR (1) | BR112020008308A2 (pt) |
| CA (1) | CA3078692A1 (pt) |
| IL (1) | IL274409B2 (pt) |
| MX (1) | MX2020004552A (pt) |
| SG (1) | SG11202003799RA (pt) |
| WO (1) | WO2019086615A1 (pt) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202043256A (zh) | 2019-01-10 | 2020-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 前列腺新抗原及其用途 |
| WO2021209897A1 (en) * | 2020-04-13 | 2021-10-21 | Janssen Biotech, Inc. | Psma and steap1 vaccines and their uses |
| WO2023111861A1 (en) * | 2021-12-16 | 2023-06-22 | Janssen Biotech, Inc. | Prostate cancer vaccines and uses thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2553541C (en) | 2004-01-23 | 2015-04-21 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. | Chimpanzee adenovirus vaccine carriers |
| PL2865387T3 (pl) * | 2008-11-21 | 2019-12-31 | Københavns Universitet (University Of Copenhagen) | Pobudzenie odpowiedzi odpornościowej |
| JP5882741B2 (ja) | 2009-02-02 | 2016-03-09 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | サルアデノウイルスの核酸配列及びアミノ酸配列、それを含有するベクター、並びにその使用 |
| EP2694099B1 (en) | 2011-04-08 | 2019-10-16 | Immune Design Corp. | Immunogenic compositions and methods of using the compositions for inducing humoral and cellular immune responses |
| GB201321384D0 (en) * | 2013-12-04 | 2014-01-15 | Isis Innovation | Molecular adjuvant |
| CN111093699A (zh) * | 2017-07-12 | 2020-05-01 | Nouscom股份公司 | 用于治疗癌症的新抗原疫苗组合物 |
-
2018
- 2018-11-02 BR BR112020008308-9A patent/BR112020008308A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2018-11-02 IL IL274409A patent/IL274409B2/en unknown
- 2018-11-02 JP JP2020524616A patent/JP7386537B2/ja active Active
- 2018-11-02 KR KR1020207013171A patent/KR20200076696A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-02 WO PCT/EP2018/080027 patent/WO2019086615A1/en unknown
- 2018-11-02 MX MX2020004552A patent/MX2020004552A/es unknown
- 2018-11-02 AU AU2018358019A patent/AU2018358019B2/en active Active
- 2018-11-02 CA CA3078692A patent/CA3078692A1/en active Pending
- 2018-11-02 US US16/761,004 patent/US11912743B2/en active Active
- 2018-11-02 SG SG11202003799RA patent/SG11202003799RA/en unknown
- 2018-11-02 EP EP18804240.2A patent/EP3703744A1/en active Pending
- 2018-11-02 CN CN201880071581.4A patent/CN111670046A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2021502076A (ja) | 2021-01-28 |
| AU2018358019A1 (en) | 2020-04-23 |
| RU2020115109A3 (pt) | 2021-12-03 |
| AU2018358019B2 (en) | 2023-05-11 |
| IL274409B1 (en) | 2023-07-01 |
| JP7386537B2 (ja) | 2023-11-27 |
| KR20200076696A (ko) | 2020-06-29 |
| EP3703744A1 (en) | 2020-09-09 |
| US11912743B2 (en) | 2024-02-27 |
| US20210363201A1 (en) | 2021-11-25 |
| RU2020115109A (ru) | 2021-12-03 |
| MX2020004552A (es) | 2020-10-07 |
| IL274409B2 (en) | 2023-11-01 |
| WO2019086615A1 (en) | 2019-05-09 |
| CA3078692A1 (en) | 2019-05-09 |
| IL274409A (en) | 2020-06-30 |
| JP2023089103A (ja) | 2023-06-27 |
| CN111670046A (zh) | 2020-09-15 |
| SG11202003799RA (en) | 2020-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2693213T3 (es) | Epítopos agonistas de HLA-A24 de oncoproteína MUC1-C y composiciones y métodos de uso | |
| CN109071592B (zh) | 用于产生对肿瘤相关抗原的免疫应答的组合物和方法 | |
| BR112020008308A2 (pt) | polipeptídeo, polinucleotídeo, vetor, coleção de dois ou mais vetores, composição farmacêutica e kit | |
| JP2024059879A (ja) | 硬骨魚類インバリアント鎖癌ワクチン | |
| BR112020011976A2 (pt) | composição e kit imunogênicos contra o vírus da hepatite b, usos dos mesmos, e molécula de ácido nucleico de ocorrência não natural | |
| US20220160853A1 (en) | Cancer vaccine compositions and methods for use thereof | |
| US20230256088A1 (en) | Immuno-oncology compositions and methods for use thereof | |
| BR112020000581A2 (pt) | polipeptídeo, ácido nucleico, vetor, coleção de um ou mais vetores de expressão, composição compreendendo uma vacina e kit de vacinação | |
| JP7485422B2 (ja) | ワクチンｔ細胞エンハンサー | |
| RU2794196C2 (ru) | Усилитель t-клеточного ответа на вакцину | |
| RU2808567C2 (ru) | Противораковая вакцина с инвариантной цепью из костистых рыб | |
| Schwaninger et al. | Virosomes as new carrier system for cancer vaccines | |
| US20230233656A1 (en) | Breast Cancer Vaccine | |
| NZ759944B2 (en) | Neoantigen vaccine composition for treatment of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] |