JP6814522B2 - ジゴキシンの微粉化に関する非機械的プロセス - Google Patents
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Description
a)既知の工業方法によって通常入手可能な粗製ジゴキシンを塩基(好ましくは炭酸ナトリウム)の存在下において水アルコール溶剤(好ましくはブタノール:水)で可溶化し、続いて適切な時間(好ましくは5時間〜15時間少なくとも90℃に)加熱する。その後、この溶液を冷却する(典型的には5℃〜15℃に5時間〜15時間)。沈殿物を濾過及び乾燥させる。
b)a)で得られる沈殿物を有機溶剤混合物(好ましくはメタノール:塩化メチレン)に溶解した後、撹拌しながら水を添加することにより再度沈殿させる(好ましくは15℃〜25℃で3時間〜7時間)。沈殿物を濾過及び乾燥させる。
c)b)で得られる沈殿物を有機溶剤混合物(好ましくはメタノール:塩化メチレン)に溶解し、炭素を添加し、濾過する。濾過した溶液を1つ以上のアルミナ床に通した後、濃縮し、精製した濃縮ジゴキシン溶液を得る。この溶液は典型的に50g/L〜200g/L、好ましくは70g/L〜150g/Lを構成する濃度を有する。
慣行的な工業方法によって得られる粗製ジゴキシン(1.5Kg)(ジゴキシン含有率85%)を3倍のブタノール/水混合物(88:12)(4.5L)に溶解した。30.0gの固体炭酸ナトリウムを添加し、混合物を10時間還流した(95±2℃)。その後、反応物を10℃に冷却させた後、10時間10℃未満の温度に維持した。材料を濾過し、真空下70℃で12時間乾燥させた。そうして得られた材料を30Lの二塩化メチレン:メタノール混合物(1:1(v/v))に溶解した。溶解が完了したら、更に30Lの二塩化メチレンを添加し、続いて30Lの水を徐々に添加した。反応物を最大5時間18℃〜20℃で撹拌した後、濾過し、真空下70℃で12時間乾燥させると、1.2Kgの乾燥材料が得られた。その後、乾燥材料を35℃〜40℃で20L〜24Lの二塩化メチレン:メタノール混合物(1:1(v/v))に溶解した。この混合物にその後、0.4Kg〜0.6Kgの炭素を添加し、30分間35℃〜40℃で撹拌した。その後、それをHyflo(珪藻土)床に通して濾過し、この濾過した溶液をアルミナ(1.5Kg)に更に通し、Hyflo床及びアルミナ床のこれらの床を6Lの二塩化メチレン:メタノール(1:1(v/v))で洗浄した。合わせた濾液を真空にすることなく10Lまで濃縮した。得られる溶液を真空下、撹拌しながら4Lまで更に濃縮すると、沈殿物の形成が観察された。この沈殿が完了したら、3時間〜4時間撹拌しながら溶液に6Lのメタノールを添加し、最後に沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下25℃〜40℃で24時間乾燥させると、粒子の90%超が20マイクロメートル〜30マイクロメートルの粒径を有するジゴキシン(0.95Kg)が得られた。
本実施例は、実施例1による微粉化ジゴキシンをベースとする強心組成物(錠剤)を調製する実施形態について記載するものである。
微粉化ジゴキシン 0.200mg
微結晶セルロース 100mg
マンニトール 20mg
フルクトース 40mg
Polyplasdone XL 8mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
Claims (10)
- 50g/L〜200g/Lのジゴキシン濃度を有する、精製及び濃縮したジゴキシンの二塩化メチレンとメタノールとの混合物の溶液を、ジゴキシンの沈殿物が得られるまで更に濃縮した後、メタノールを添加し、1時間〜6時間撹拌し、続いて沈殿物の回収及び乾燥を行う、非機械的に微粉化したジゴキシンを得る方法。
- 前記得られる微粉化したジゴキシンの粒子の少なくとも90%が20マイクロメートル〜30マイクロメートルを構成する粒径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記得られる微粉化したジゴキシンには分解生成物は除外されている、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ジゴキシン濃度が70g/L〜150g/Lを構成する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混合物が二塩化メチレンとメタノールとの1:1(v/v)混合物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記添加されるメタノールを、前記濃縮溶液1体積当たり1体積量〜2体積量で使用する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記添加されるメタノールを、前記濃縮溶液1体積当たり1.5体積量で使用する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- メタノールを添加した前記溶液を3時間〜4時間撹拌する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記更なる濃縮を真空下、室温で実施する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- i)粗製ジゴキシンを塩基の存在下で水アルコール溶剤に可溶化し、少なくとも90℃に加熱し、続いて溶液を冷却し、得られる沈殿物を回収する工程と、
ii)i)で得られる沈殿物を溶剤混合物に溶解した後、撹拌しながら水を添加することにより沈殿させ、続いて該沈殿物を回収する工程と、
iii)ii)で得られる沈殿物を有機溶剤混合物に溶解し、炭素を添加し、濾過し、濾過した溶液を1つ以上の濾床に通した後、30g/L〜150g/Lを構成する値まで濃縮する工程と、
によって、前記精製された濃縮ジゴキシンを調製する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
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