JP6796072B2 - ヒトおよび動物における「プラークおよびもつれ」の処置のための組成物と方法 - Google Patents
ヒトおよび動物における「プラークおよびもつれ」の処置のための組成物と方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は2015年2月27日出願の米国特許仮出願第62/126,026号および2015年6月4日出願の米国特許仮出願第62/170,822号に優先権を主張し、それら全体を参照によって本明細書に組み込む。
アルツハイマー病は、βアミロイドタンパク質またはAβと名付けられた39〜43アミノ酸ペプチドが線維状で蓄積し、細胞外アミロイドプラークとして、および脳血管壁内にアミロイドとして存在することによって特徴づけられる。アルツハイマー病において原線維Aβアミロイドの沈着は患者にとって有害であると考えられており、アルツハイマー病に顕著な特徴である毒性と神経細胞死とを最終的にもたらす。蓄積するエビデンスは、アルツハイマー病の病因の主要な原因因子として、アミロイド、より具体的には、Aβ原線維の形成、沈着、蓄積および/または残留を示している。加えて、アルツハイマー病の他に、多数の他のアミロイド疾患がAβ原線維の形成、沈着、蓄積および残留と関係しており、ダウン症候群、コンゴーレッド親和性血管障害を含む種々の障害、例えばこれらに限定されないがオランダ型遺伝性脳出血、封入体筋炎、ボクサー認知症、脳βアミロイド血管障害、進行性核上性麻痺に関連する認知症、皮質基底核変性症に関連する認知症および軽度認知障害が挙げられる。
アルツハイマー病は、βアミロイドタンパク質、Aβまたはβ/A4と名付けられた39〜43アミノ酸ペプチドの沈着および蓄積によって特徴づけられる(GlennerとWong,Biochem.Biophys.Res.Comm.120:885−890,1984;Mastersら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:4245−4249,1985;Husbyら,Bull.WHO 71:105−108,1993)。Aβは、βアミロイド前駆体タンパク質(APP)と名付けられ、選択的にスプライシングされるいくつかの変異体がある大きい前駆体タンパク質からプロテアーゼ切断によって得られる。APPで最も多い形態は、696、751および770のアミノ酸からなるタンパク質を含む(Tanziら,Nature 31:528−530,19980)。
ヒトの脳は、宇宙で最も複雑な器官である。その重さは、わずか3ポンド、または体重の約2%である。だが、脳は、消費されるカロリーの20〜30%、呼吸される酸素の20%、および体内の血流の25%を使用し、その85%が水分からなっている(Daniel G.Amen,M.D..“12 prescriptions for creating a brain healthy life.”情報源:www.amenclinics.com/cybcyb/12−prescriptions−for−creating−a−brain−healthy−life/)。脳には神経細胞(すなわちニューロン)が約1000億、およびシナプスと呼ばれる接合部位が最大1000兆まで存在する(同書)。年をとるにつれて、ヒトの脳は、1日当たり約85,000、すなわち毎秒約1つの皮質ニューロンを失う(Deepak Chopra,M.D.とRudolph Tanzi,Ph.D.“Super Brain. Unleashing the Explosive Power of Your Mind to Maximize Health, Happiness, and Spiritual Well Being.” //www.chopra.com/super−brain−by−deepak−chopra−rudolph−tanziを参照されたい)。20代から始まる脳の加齢とともに、2種類の神経毒性タンパク質のゆっくりとだが慎重な蓄積がある。第1は、「βアミロイドタンパク質」またはAβとして知られている不溶性の(凝集した)特定の神経毒性タンパク質の脳での蓄積である。「プラーク」形態のβアミロイドタンパク質沈着物(顕微鏡下で脳内の「ミートボール」のように見える)は、健康なニューロンを死滅させる手段であり、海馬依存性の記憶と認知の低下を引き起こすことが明らかになっている。アラン・スノー博士と共同発明者らは、「試験管中のプラーク」(ヒト脳で見られるものと同じ)を生成するための諸方法を開発し特許を取得し、これらの方法を用いて天然の「プラークを低減する」栄養補助成分をスクリーニングし、特定した(米国特許第7,148,001号、その全体を参照によって本明細書に組み込む)。
イヌおよびネコも、年をとるにつれてその脳に、記憶低下と認知機能障害に関与すると考えられている「プラーク」(そして、より少ない程度で「もつれ」)を蓄積する。ヒトの脳に蓄積するのと同じβアミロイドタンパク質(すなわち「プラーク」)とタウタンパク質(「もつれ」)が、高齢イヌにおいても蓄積し(Papoiannouら,Immunohistochemical investigation of the brain of aged dogs.I.Detection of neurofibrillary tangles and of 4−hydroxynonenal protein,an oxidative damage product,in senile plaques.Amyloid 8:11−21,2001;Uchidaら,Amyloid angiopathy with cerebral hemorrhage and senile plaque in aged dogs. Nihon Juigaku Zasshi 52:605−11,1990)、および高齢ネコにおいても蓄積する(Gunn−Mooreら,Cognitive dysfunction and the neurobiology of ageing in cats. J Small Anim.Pract.48:546−53,2007;Nakamuraら.Senile plaques in very aged cats.Acta Neuropath.91:437−9,1996)。
タウは1970年代中頃に微小管結合タンパク質として発見された(Weingarten,1975)。ニューロンおよび他の細胞における微小細管安定化因子であること以外に、タウはその後、細胞分化、分極および軸索輸送において重要な役割を果たすことが判明した。正常なタウは微小細管に結合した可溶タンパク質であるが、現在タウオパチーとして知られている一連の神経変性疾患において、タウは病原性で不溶性の原線維タンパク質として蓄積する。これらのタウ封入体は、認知症の重症度およびこれらの神経変性疾患の臨床兆候を調節すると思われる。タウオパチーとしては、アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺と大脳皮質基底核変性症などのタウ封入体(FTLD−タウ)による前頭側頭葉変性症、嗜銀顆粒性認知症、一部のプリオン病、筋委縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、慢性外傷性脳障害、および一部の遺伝性パーキンソン病などの疾患が挙げられる(V.M.Leeら,Ann.Rev.Neurosci. 24:1121−1159,2001;B.Omaluら,Neurosurgery 69(1):173−83,2011;A.Rajputら,Neurology 67:1506−1508,2006;G.Santpere and I. Ferrer, Acta Neuropathol.117:227−246,2009)。
タウタンパク質からなる脳の「もつれ」はまた、頭部への強打後に脳で徐々に蓄積し、脳震盪、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、および爆風による外傷性脳損傷(単一爆風によって引き起こされた外傷性頭部損傷を有する兵士と軍人に認められる)が考慮される。映画「コンカッション」およびNFL選手協会は、繰り返される脳震盪および/または頭部への強打(外傷性脳損傷またはTBIとして知られている)の後で選手に認められる認知症型の行動をすべて検討している。意識消失は脳震盪の臨床的特質であるが、診断を下すのに必要とされない。他の症状としては、混乱、見当識障害、不安定さ、めまい、頭痛、および視覚障害が挙げられる。
本発明の一目的は、ヒトにおいて脳の「プラーク」および「もつれ」を予防、減少および/また排除するために、認知および記憶の栄養補助剤の開発用のキャッツクローおよびウーロン茶の抽出物からの植物抽出物の組み合わせを提供することである。本発明は、同じ植物源由来であっても種々の植物抽出物にはプラークおよびもつれを溶解するための異なる効果があり、ウーロン茶抽出物、特にLOTEは、キャッツクロー抽出物と組み合わせると、他の植物抽出物または各々単独の抽出物と比較して、予想外の驚くべき活性を示すという驚くべき発見に基づいている。
さらに、いくつかの他の化合物が、例えば、外傷性脳損傷(TBI)、脳震盪(大半の運動選手および軍人/兵士で観察される)、心的外傷後ストレス障害、頭部外傷、頭部への衝撃(一撃または繰り返しのいずれか)、および慢性外傷性脳障害(CTE)を予防および/または処置するために、タウオパチーの処置においてキャッツクローと組み合わせて相乗効果または補足効果を有しうることはどこにも示唆されてない。
本発明の用途は、脳の「プラーク」(およびより少ない程度まで「もつれ」)を生じ、イヌの認知機能障害(CCD)として定義されている認知症を有する高齢イヌおよびネコに有益であるキャッツクローからの植物抽出物および特定のウーロン茶抽出物の使用を提供する。
本発明の別の実施形態は、患者への投与に先立ち、1種または複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤中にキャッツクローおよびウーロン茶抽出物を含む医薬混合物を調製することである。
一般に、単離された、および/または精製されたキャッツクローおよびウーロン茶植物抽出物は、当技術分野で既知の通常様式のいずれかによって、単独で、または本開示の抽出物の少なくとも一つと組み合わせて、治療有効量で投与される。投与は、以下の経路の1つで行われる:経口経路、局所的経路、および合成経路(例えば、経皮的に、鼻腔内にもしくは座薬によって)、または非経口経路(例えば、筋肉内に、皮下に、もしくは静脈内注射で)。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、半固形剤、粉末剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤、または任意の他の適当な組成物の形態をとることができ、および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む。好適な賦形剤は当業者にとって周知であり、それら、および組成物の調製方法は、標準参考文献Alfonso A R:Remington’s Pharmaceutical Sciences,17版編.,Mack Publishing Company, Easton, Pa,1985に見出すことができる。適切な液状担体としては、特に注射剤用に、水、水性食塩水、デキストロース水溶液、およびグリコールが挙げられる。
組成物の調製
本研究のために、市販の茶葉または抽出物を、種々の供給業者から入手した。茶葉から抽出物を作るために、2gの茶葉を100℃の脱イオン水中に20分間、ときどき混合しながら抽出した。茶抽出物を10μm未満のカットフィルターを通して濾過して、大きい粒子を除去した。抽出物をドライアイス/エタノール中で急速凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥濃縮粉末を得た。乾燥粉末を秤量し、DMSO中に再懸濁して、100mg/mLの濃縮原液を作製した。DMSO濃度が最終反応中で0.28%未満になるように原液を凝集反応液中に希釈した。
この組成物はAβタンパク質原線維または凝集体の強力な崩壊物質/阻害物質であることが判明した。一連の試験において、アルツハイマー病の予め形成されたアミロイド原線維(すなわち、Aβ1〜42またはAβ1〜40からなる)の分解/崩壊/脱凝集を引き起こす組成物の効力を分析した。
本試験では、チオフラビンT蛍光光度法を用いて本組成物の効果を決定した。チオフラビンTは原線維アミロイドに特異的に結合し、この結合は、形成されるアミロイド原線維の量に直接比例する485nmでの蛍光増強を生成する。蛍光が高くなればなるほど、形成されるアミロイド原線維の量は多くなる(Nakaiら,Lab.Invest 65:104−110,1991;Levine III,Protein Sci. 2:404−410,1993;Amyloid Int.J.Exp.Clin.Invest.2:1−6,1995)。
コンゴーレッド結合アッセイにおいて、コンゴーレッドに結合するβアミロイドを変える試験組成物の能力を定量する。このアッセイでは、Aβ1〜42(チオフラビンTアッセイのために調製した)を単独(対照)で、または増加する量の試験組成物と共に3日間インキュベートし、次いで0.2μmフィルターを通して真空濾過した。次いで、コンゴーレッド(125μMコンゴーレッド、100mM Tris、50mM NaCl、pH7)でフィルターを染色した後、フィルター中に保持されたAβ1〜42の量を定量した。フィルターを適切に洗浄した後に、試験組成物の存在下でのフィルター上のコンゴーレッドカラーの何らかの低下(試験組成物の非存在下でのアミロイドタンパク質のコンゴーレッド染色と比較して)は、凝集したコンゴーレッド親和性Aβの量を減少させる/変える試験組成物の能力を示した。
スライドベースのコンゴーレッドアッセイにおいて、コンゴーレッド染料をAβ1〜42とともにインキュベートし、スライド上に点在させ、偏光下で撮像する。コンゴーレッドに結合されたアミロイド原線維は、偏光下で特徴的な「青リンゴ色の複屈折」を発する。本試験では、予め原線維化した0.4mg/mLのAβ1〜42(チオフラビンTアッセイ用に調製したように)を試験組成物とともに、または試験組成物を含まずに3日間インキュベートした。コンゴーレッド溶液10μL(dH20 1L中に溶解した250mgのコンゴーレッド染料(純度54%;Sigma))を、試験組成物を含むまたは含まない10μLのAβ1〜42に加え、30秒間ボルテックして混合した。次いで試料をコンゴーレッド溶液とともに室温で10分間、インキュベートした。次いで、試料を2000gで3分間遠心して、10μLの上清を除去した。グリセロール2μLをペレットに加え、15回上下にピペッティングすることによって混合した。試料をボルテックスし、次いで10μLの染色されたタンパク質をオートクレーブ処理可能なブルースライドの18ウェル5MM HTC(R)上に点在させた。試料を小さい円形のカバーガラスで覆い、次いで直ちに偏光下で撮像した。Q−Imaging Retiga 1300デジタルカメラを装備したHBO100イルミネーターとともにZeiss Axioscope2plus顕微鏡で画像キャプチャを行った。
A部:チオフラビンT蛍光光度法
LOTE+PTI−00703(登録商標)がAβのβシート形成を阻害することができるかどうかを試験するために、実施例1に記載した同じチオフラビンTアッセイを活用したが、基質として代わりにAβ1〜40を使用した。Aβ1〜42と同様に、Aβ1〜40はチオフラビンT陽性凝集体を形成するが、完全に線維化されるには振盪しながら37℃での24時間を超えるインキュベーションを必要とする。Aβ1〜40はアッセイ開始時には非原線維状態であるので、このタンパク質は、凝集阻害を測定するための組成物の存在下で凝集され得る。凍結乾燥されたヒトAβ1〜40(rPeptide)をdH20中で1mg/mL(220μM)に溶解した。別の試験管中で、試験組成物原液を種々の濃度でPBS中に溶解して調製し、等量の試験組成物原液とAβ溶液を含有する最終反応物が、試験組成物:Aβの重量比1:1、0.5:1、1:1、および0.2:1で0.5mg/mL(110μM)の最終Aβ濃度になるようにした。次いで、Aβ+試験組成物(またはAβ凝集の対照としてAβ+PBS)を含有する反応物を2日間インキュベートした。インキュベーション混合物を1:10で0.05mg/mLに希釈した。Aβと希釈した各インキュベーション混合物50μLとを、200μLのチオフラビンT溶液(すなわち、62.5mMリン酸緩衝液、pH6.8中の125μMのAβチオフラビンT)を含む96ウェルマイクロタイタープレートに移した。ブランクとしてPBS緩衝液だけまたは組成物だけをサブトラクションした後、ELISAプレート蛍光光度計を使用して、蛍光を485nm(励起波長444nm)で読み取った。
LOTE+PTI−00703(登録商標)がAβのβシート形成を阻害することができるかどうかを試験するために、実施例1に記載した同じコンゴーレッドアッセイを活用したが、基質として代わりにAβ1〜40を使用した。このアッセイでは、Aβ1〜40(チオフラビンTアッセイのために調製したように)および試験組成物を2日間インキュベートし、次いで0.2μmフィルターを通して真空濾過した。次いで、コンゴーレッド(125μMコンゴーレッド、100mM Tris、50mM NaCl、pH7)でフィルターを染色した後、フィルター中に保持されたAβ1〜40の量を定量した。フィルターを適切に洗浄した後に、試験組成物の存在下でのコンゴーレッドカラーの何らかの低下(試験組成物の非存在下でのアミロイドタンパク質のコンゴーレッド染色と比較して)は、凝集したコンゴーレッド親和性Aβの量を減少させる/変える試験組成物の能力を示した。
凝集しやすい条件下で、Aβ1〜40のβシート二次構造の形成を阻害するLOTE+PTI−00703(登録商標)の効力を決定するためにCD分光測定を行った。βシート構造はAβ原線維の特徴であるため、タンパク質の二次構造をモニタリングすることで、組成物の凝集阻害の有効性のさらなる証拠を提供できる。増減する濃度の組成物とともにAβ1〜40試料のCDスペクトルを、25℃でJASCO Model J−810分光偏光計で分析した。2つの独立したアッセイの結果を相関させるために、同じ試料調製から平行してCD分光法とチオフラビンTアッセイで分析した。
0.5:1で、LOTE+PTI−00703(登録商標)は、対照よりも53.9%少ないβシート構造を示した。同量の均等物(試験組成物:Aβの重量比1:1)では、対照と比較してBシート構造が64.8%少なかった。
タウ凝集阻害物質を特定するためのインビトロでのスクリーニングの間、本発明者らは、同じ実験条件下で、購入した市販の完全長タウタンパク質(rPeptideからのTau441)からの対らせん状微細線維(PHF)の形成がタウ繰り返しドメイン(TauRD;Tau441のQ244〜E372を含有する)からのそれ(≧24時間)よりもかなり遅い(>11日間、データ不図示)ことを見出した(S.Barghornら,Methods Mol Biol,299:35−51,2005)。
図5Dは、経時的にチオS蛍光光度法によってモニタリングされたTauRD凝集の一例である。図5Dでの結果は、20時間のインキュベーション後のチオS陽性TauRD原線維の形成を示す。原線維の形成がないヘパリンの非存在下で、TauRDチオSシグナルは、すべての時点で蛍光の200未満の任意単位(A.U.)であった。タウ原線維形成を図5E〜Gの陰性染色EMによって確認した。代表的な画像は、ヘパリンを伴う48時間のインキュベーション後に、タウ原線維の形成を示す。時間0でのTauRDモノマーを図5E(バー=200nm)に示す。48時間でのTauRD原線維の形成を図5F〜G(バー=50nm)に示す。直線状および対らせん状の微細線維の両方が認められた。
原線維形成を測定する周知の方法は、チオフラビンT(チオT)蛍光光度法(H.Naikiら,Lab.Invest.65:104−110,1991;H.Levine III,Protein Sci.2:404−410,1993;H.Levine III,Amyloid 2:1−6,1995;H.NaikiとK.Nakakuki, Lab.Invest.74:374−383,1996)である。チオTは、原線維タンパク質に結合することが知られており、蛍光の増加は原線維形成の増加に相関し、一方蛍光の減少は分解および/または崩壊に起因する原線維の減少に相関する。本発明者らは、チオTを同様の特性を有する同類のアニオン染料であるチオフラビンS(チオS)と交換することによってアッセイを修正した。後者は感受性がより高く、タウPHFの定量化を再現できることが示されているからでる(データ不図示。P.Friedhoffら,Biochemistry,37(28):10223−30,1998)。チオS蛍光光度法を用いて、上記の混合組成物が原線維の分解/崩壊を引き起こすことができるかどうかを評価した。
CDは、タンパク質の構造が変わったことを色素に依存しないで確認できる強力な方法である。CDは、左旋円偏光と右旋円偏光の間の差分吸収を測定する。タンパク質は、楕円率の単位で測定される明確なCDシグナルを示す、非対称の要素を含む。チオフラビンS蛍光のタウ凝集体は、218nmで最小楕円率を有し、これはβシートを含むタンパク質の特徴である。非凝集タウは195nmで特徴的な最小楕円率を有し、ランダムコイル構造を示す。凝集しやすい条件下でTauRD中のβシート二次構造の形成を阻害する各組成物の効力を判定するために、CD分光測定を行った。増加する濃度の化合物とともに±TauRDを含む、または含まない試料からCDスペクトルを測定し、25℃でJASCO Model J−810分光偏光計で分析した。2つの独立したアッセイの結果を相関させるために、同じ試料調製から平行してCD分光法とチオSアッセイで分析した。
EM分析を用いて、タウ原線維形成を阻害する複数の組成物の有効性をそれぞれモニタリングした。これらの実験において、タウ原線維は、試験組成物の非存在下(対照)または増大する濃度の試験組成物の存在下で、等モル比のTauRDタンパク質とヘパリン(各10μM)をインキュベートすることによって集合させた。2日間のインキュベーション後、試料をグリッド上にスポッティングして、2%酢酸ウラニルで染色し、JEOL1010透過型電子顕微鏡を用い、8,000〜30,000倍率で可視化した。
さらなるインビボでの試験を用いて、PTI−00703(登録商標)+LOTE植物抽出物の組み合わせの有効性を、脳の「プラークおよびもつれ」負荷の減少および認知と記憶の改善について試験する。40〜60人の男性と女性を臨床試験のために選択する。被験者は加齢性記憶障害(AAMI)があり、6ヵ月の試験期間内に記憶障害の症状が悪化すると予想されるが、それ以外では健康状態は良好である。
Claims (25)
- 哺乳動物における記憶、認知、注目及び/又は集中の改善用の組成物の製造のためのウーロン茶抽出物と組み合わせてUncaria tomentosa(キャッツクロー)抽出物の治療有効量を含む組成物の使用。
- 記憶低下の軽減用の組成物の製造のためのウーロン茶抽出物と組み合わせてUncaria tomentosa(キャッツクロー)抽出物の治療有効量を含む組成物の使用。
- 丸薬、錠剤、カプレット剤、軟ゼラチンカプセル剤もしくは硬ゼラチンカプセル剤、薬用ドロップ、サシェ剤、カシェ剤、ベジカプセル剤、液滴剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、飲料製剤、冷たいもしく温かい茶飲料剤、シロップ剤、ティーバッグ剤、エアゾール剤、坐剤、無菌注射用製剤、または無菌包装粉剤から選択される経路の1つによる投与のために製剤化された請求項1又は2に記載の組成物の使用。
- キャッツクロー抽出物の100〜500mgがウーロン茶抽出物100〜500mgと組み合わされる、請求項1又は2に記載の組成物の使用。
- キャッツクロー抽出物の100〜500mgがウーロン茶抽出物100〜500mgと組み合わされかつ200〜1000mgカプセルへと製剤化される、請求項1又は2に記載の組成物の使用。
- 哺乳動物におけるアミロイドーシスの処置のための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- 前記アミロイドーシスがアルツハイマー病、ダウン症候群、ボクサー認知症、認知機能障害症候群、イヌの認知機能障害、多系統萎縮症、封入体筋炎、オランダ型アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ニーマン・ピック病C型、脳βアミロイド血管障害、皮質基底核変性症に関連する認知症、2型糖尿病のアミロイドーシス、慢性炎症のアミロイドーシス、悪性腫瘍と家族性地中海熱のアミロイドーシス、多発性骨髄腫とB細胞疾患のアミロイドーシス、プリオン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー症候群、クールー病、スクレイピーのアミロイドーシス、手根管症候群に関連するアミロイドーシス、老人性心アミロイドーシス、家族性アミロイドポリニューローパチー、および内分泌腫瘍に関連するアミロイドーシスから選択される、請求項6に記載の組成物の使用。
- アミロイド原線維の形成、沈着、蓄積、または残留を処置するための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- 前記抽出物が丸薬、錠剤、カプレット剤、軟ゼラチンカプセル剤もしくは硬ゼラチンカプセル剤、薬用ドロップ、サシェ剤、カシェ剤、ベジカプセル剤、液滴剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、冷たいもしく温かい飲料剤、シロップ剤、ティーバッグ剤、エアゾール剤、坐剤、無菌注射用製剤、または無菌包装粉剤から選択される経路の1つによる投与のために製剤化される、請求項8に記載の組成物の使用。
- βアミロイドを含有するプラークの形成、沈着、蓄積、または残留を処置するための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- ヒトまたは哺乳動物におけるタウオパチーの処置のための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- 前記タウオパチーがアルツハイマー病、タウ封入体(FLTD−タウ)による前頭側頭葉変性症、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、プリオン病、グアムの筋萎縮性側索硬化症−パーキンソ認知症複合(Lytico Bodig病とも呼ばれる)、パーキンソン病、神経原線維変化型老年期認知症、神経節腫、神経節膠腫、神経節細胞腫、髄膜腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節性硬化症、ハレルフォルデン・スパッツ病、リポフスチン沈着症、外傷性脳損傷(TBI)、慢性外傷性脳障害(CTE)、ボクサー認知症、脳震盪、頭部への一撃もしくは繰り返し衝撃、および心的外傷後ストレス障害から選択される、請求項11に記載の組成物の使用。
- タウタンパク質を含有する神経原線維もつれの形成、沈着、蓄積、または残留を処置するための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- 前記抽出物が丸薬、錠剤、カプレット剤、軟ゼラチンカプセル剤もしくは硬ゼラチンカプセル剤、薬用ドロップ、サシェ剤、カシェ剤、ベジカプセル剤、液滴剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、飲料剤、シロップ剤、ティーバッグ剤、エアゾール剤、坐剤、無菌注射用製剤、または無菌包装粉剤から選択される経路の1つによる投与のために製剤化される、請求項12に記載の組成物の使用。
- アミロイド疾患を患っている哺乳動物において認知能力を改善するおよび/または認知機能低下を遅らせるための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用であって、当該組成物は、哺乳動物におけるβアミロイドタンパク質のプラークまたは原線維の形成、沈着、蓄積または残留を減少させることを特徴とする、組成物の使用。
- 投与されるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物の量が、キャッツクロー抽出物約100〜500mgおよびウーロン茶抽出物約100〜500mgである、請求項15に記載の組成物の使用。
- 加齢性記憶障害(AAMI)、軽度認知障害(MCI)またはアルツハイマー病の哺乳動物において学習、記憶、認知、注目および/または集中を改善するための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物とウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- 投与される前記キャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物の量が、キャッツクロー抽出物約100〜500mgおよびウーロン茶抽出物約100〜500mgである、請求項17に記載の組成物の使用。
- 単回または複数回の脳震盪、外傷性脳損傷(TBI)、慢性外傷性脳障害(CTE)、心的外傷後ストレス障害、脳老化、軽度認知障害またはアルツハイマー病を経験したことのある哺乳動物の脳におけるタウタンパク質を含有する神経原線維もつれの形成、沈着、蓄積、または残留を予防する、減少させるまたは処置するための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物とウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- 前記使用は、組成物の有効量でタウタンパク質を含有する神経原線維もつれの形成、沈着、蓄積、または残留を処置することを含む、請求項19に記載の組成物の使用。
- 投与される前記キャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物の量が、キャッツクロー抽出物約100〜500mgおよびウーロン茶抽出物約100〜500mgである、請求項20に記載の組成物の使用。
- 高齢のイヌまたはネコの脳におけるβアミロイドを含有するプラークおよびタウタンパク質を含有する神経原線維もつれの形成、沈着、蓄積、または残留を予防する、減少させるまたは処置するための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用。
- 投与される前記キャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物の量が、キャッツクロー抽出物約100〜500mgおよびウーロン茶抽出物約100〜500mgである、請求項22に記載の組成物の使用。
- 高齢のイヌまたはネコにおいて認知能力を改善するおよび/または認知機能低下を遅らせるための組成物の製造におけるキャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物を含む組成物の使用であって、前記高齢のイヌまたはネコの脳が、βアミロイドを含有するプラークの形成、沈着、蓄積および/または残留、ならびにタウタンパク質を含む神経原線維もつれの形成、沈着、蓄積および/または残留を示す、組成物の使用。
- 投与される前記キャッツクロー抽出物およびウーロン茶抽出物の量が、キャッツクロー抽出物約100〜500mgおよびウーロン茶抽出物約100〜500mgである、請求項24に記載の組成物の使用。
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