JP6783845B2 - 安定水性アダリムマブ製剤 - Google Patents
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Description
次に、本発明の様々な実施形態を詳細に説明する。本明細書および特許請求の範囲全体で使用される「a」、「an」および「the」の意味は、文脈上明らかに逆の記載がない限り、複数形への言及を含む。また、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される「in」の意味は、文脈上明らかに逆の記載がない限り、「in」および「on」を含む。加えて、本明細書で使用される幾つかの用語は、以下でより具体的に定義される。
本明細書で使用される用語は、一般に、本発明の文脈および各用語が使用される特定の文脈で、当技術分野におけるこれらの通常の意味を有する。本発明の説明に関する実施者にさらなるガイダンスを提供するために、本発明を説明するのに使用される特定の用語を以下でまたは本明細書の別の場所で説明する。特定の用語の同義語が提供される。1つ以上の同義語についての詳述は、他の同義語の使用を排除するものではない。本明細書で議論される任意の用語の例を含め、本明細書のあらゆる場所における例の使用は例示的なものに過ぎず、本発明のまたは任意の例示用語の範囲および意味を何ら限定しない。本発明は、本明細書で示される様々な実施形態に限定されない。
水性アダリムマブ製剤および凍結乾燥アダリムマブ製剤を含むアダリムマブ(Humira(登録商標))含有医薬組成物を長期的に保存する場合、アダリムマブの活性は、凝集および/または分解のために喪失または低下し得る。従って、本発明は、アダリムマブが液体状態または冷凍状態のいずれかで保存期間にわたって安定であるように、アダリムマブの安定長期保存を可能にする水性アダリムマブ製剤を提供する。提供される製剤は、再水和などの追加の工程を必要としない。
本発明のすべての組成物は、アダリムマブを含む。本出願の背景のセクションで説明されているように、アダリムマブは、ヒト腫瘍壊死因子(TNF)に対して特異的な組換えヒトIgG1モノクローナル抗体である。この抗体は、D2E7としても公知である。アダリムマブは1330アミノ酸からなり、約148キロダルトンの分子量を有する。アダリムマブは、米国特許第6,090,382号明細書に記載および特許請求されている。アダリムマブという用語はまた、市販のHumira(登録商標)中に存在する活性アダリムマブタンパク質のいわゆる「バイオシミラー」および「バイオベター」変異体を意味すること意図する。
第1の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールおよび界面活性剤からなる群より選択される少なくとも1つのメンバーを含む安定剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約4から約8、好ましくは約5から約6のpHを有し、前記緩衝剤がシトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まない安定水性医薬組成物を提供する。この実施形態では、安定剤は、好ましくは、ポリオールおよび界面活性剤の両方を含む。医薬組成物は、シトレートおよびホスフェートの両方を含まない限り、1つのまたは2つ以上の緩衝剤の任意の組み合わせを含み得る。界面活性剤は、任意の医薬として許容される界面活性剤、好ましくはポリソルベート(例えば、ポリソルベート80)またはポロキサマー(例えば、Pluronic F−68)であり得る。
第2の実施形態では、単一緩衝系を利用して、本発明は、アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートまたはマレエート(しかし、上記組み合わせを含まない。)から選択される単一緩衝剤を含む緩衝系とを含む安定水性医薬組成物であって、約4から8、好ましくは約5から約6のpHを有する安定水性医薬組成物を提供する。ヒスチジンおよびスクシネートは、単一緩衝剤として使用するのに特に好ましい。驚くべきことに、(2つ以上の緩衝剤とは対照的に)1つのみの緩衝剤を含むアダリムマブ組成物は、シトレート緩衝剤およびホスフェート緩衝剤の両方を含むアダリムマブ組成物よりも安定であることが知見された。単一緩衝剤の実施形態では、アダリムマブは、約20から約150mg/ml、より好ましくは約20から約100mg/ml、さらにより好ましくは約30から約50mg/mlの濃度で存在し得る。緩衝剤は、約5mMから約50mMの濃度で存在する。組成物のpHは、約5から約6である。本発明の単一緩衝剤組成物は、アミノ酸、塩、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)および金属イオンからなる群より選択される安定剤をさらに含み得る。アミノ酸は、グリシン、アラニン、グルタメート、アルギニンおよびメチオニン、最も好ましくはグリシン、アルギニンおよびメチオニンからなる群より選択される。塩は、塩化ナトリウムおよび硫酸ナトリウムからなる群より選択される。金属イオンは、亜鉛、マグネシウムおよびカルシウムからなる群より選択される。本発明の組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤またはポロキサマー界面活性剤である。ポリソルベート界面活性剤としては、ポリソルベート80、ポリソルベート40およびポリソルベート20が挙げられる。好ましいポリソルベート界面活性剤は、ポリソルベート80である。ポロキサマー界面活性剤としては、ポロキサマー188(Pluronic F−68としても市販されている。)が挙げられる。最も好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート80である。単一緩衝剤組成物は、ポリオールをさらに含み得る。好ましくは、ポリオールは、糖アルコールである;さらにより好ましくは、糖アルコールは、マンニトール、ソルビトールまたはトレハロースである。単一緩衝剤アダリムマブ組成物はまた、糖、好ましくはスクロース、グルコースまたはデキストロースを含み得る。
第3の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールおよび界面活性剤から選択される少なくとも1つのメンバーを含む安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約4から約8、好ましくは約5から約6のpHを有し、緩衝剤を実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。「緩衝剤を含まない」という用語は、タンパク質自体の固有の緩衝効果を含み得ると理解すべきである。緩衝剤フリー製剤では、上記安定剤も存在し得る(例えば、グリシン、アルギニンおよびこれらの組み合わせ)。
第4の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、ポリオールと、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約4から約8、好ましくは約5から約6のpHを有し、界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は、(i)シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを含有せず;および(ii)緩衝剤は、ヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーであり;および(iii)ポリオールは約150mM未満の濃度のマンニトールではなく、約150mM超の濃度のマンニトール、ソルビトールおよびトレハロースからなる群より選択される。
第5の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約4から約8、好ましくは約5から約6のpHを有し、ポリオールを実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。好ましくは、組成物は、(i)シトレートおよびホスフェートの緩衝剤の組み合わせを含有せず;および(ii)緩衝剤は、ヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーである。
ポリオールおよび界面活性剤の両方に代えて上記安定剤を使用すると、十分な安定化が達成され得ることがさらに知見され、従って、第6の実施形態では、本発明は、アダリムマブと、場合により緩衝剤と、アミノ酸、塩、EDTAおよび金属イオンからなる群より選択される安定剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約4から約8、好ましくは約5から約6のpHを有し、ポリオールまたは界面活性剤を含まないか、または実質的に含まない安定水性医薬組成物を提供する。この実施形態で緩衝剤が存在する場合、(i)緩衝剤はシトレートおよびホスフェートの組み合わせを含まず;(ii)緩衝剤はヒスチジンおよびスクシネートからなる群より選択され;ならびに(iii)安定剤は塩化ナトリウムを含むのではなく、アルギニンおよびグリシンからなる群より選択される少なくとも1つのメンバーであることが特に好ましい。本発明者らが、これが、安定性寄与の点において、ヒスチジンおよびスクシネートなどの他の緩衝剤よりも一般に弱いことを知見したように、緩衝剤がシトレート緩衝剤を含まないか、または実質的に含まないことも好ましい。
平均時間(分):0.1
データ間隔(nm):1
スキャン速度(nm/分):600
サイクル数:5
カラム情報:ACQUITY UPLC BEH200 SEC、1.7umカラム、4.6×150mm
分析緩衝剤:50mMホスフェート、250mM NaCl、pH6.8
流速:0.3mL/分
カラム温度:30℃
検出:280nm
注入量:2μL
サンプル温度:約5℃
カラム情報:Poroshell 300SB−C8,2.1×75mm、5um
移動相A:98%(v/v)H2O/2%(v/v)IPA/0.1%(v/v)TFA
移動相B:10%(v/v)H2O/70%(v/v)IPA/20%(v/v)ACN/0.1%(v/v)TFA
流速:0.25mL/分
カラム温度:80℃
検出:225nm
注入量:1μL
サンプル温度:約5℃
実行時間:15分間
勾配:
ブロックAの研究では、異なる緩衝系を調査し、これらの研究用に再加工した市販のアダリムマブ材料を使用した。本発明者らは、米国特許第8,216,583号明細書が、pH5.2でシトレート/ホスフェート緩衝系を使用することに関連してアダリムマブ製剤の安定性について言及していることを指摘し、実際、この特許はこのような緩衝剤の組み合わせを使用することを必要とした。本明細書に示されている本発明者らが行った研究は、シトレート/ホスフェートが、実際には、ヒスチジンおよびスクシネートなどの他のものと比較してかなり弱い緩衝剤の選択肢であることを示している。以下のブロックAの研究では、pHを5.2で一定に維持した。マンニトールおよびポリソルベート80の濃度も一定に保持した。サンプルを40℃で2週間維持した。研究デザインを以下の表に要約する。
以下の「ブロックBの研究デザイン」と表示されている表で概説されているように、pH(5.2)を変化させずに緩衝剤の種類の変化のみを調査する第2の研究(「ブロックB」)を行った。この場合、市販のHumira(登録商標)製剤を対照として使用し、すべての他の製剤は、独自のアダリムマブバイオシミラータンパク質を用いた。以下の表B−1は、ブロックBの製剤のモノマー%(および、アダリムマブタンパク質の断片であると決定された不純物の量の割合)を要約する。
ブロックCで行った研究では、大規模製剤スクリーニング研究を行った(以下の表Cを参照のこと。)。サンプルを40℃で1週間保存し(以下、「t1」と称す。)、または25℃で2週間保存した(以下、「t2」と称す。)。本発明者らの研究の残りの部分を通してこれらの条件を使用したので、この用語は、この詳細な議論を通して用いられる。ブロックBで行った緩衝剤評価を発展させるようにブロックCをデザインした。加えて、マンニトールおよび/またはNaClに代えて、グリシン(Gly)および/またはアルギニン(Arg)を候補安定剤として調査した(表C)。Humira(登録商標)製品に使用されている緩衝系は、8mMのシトレート/18mMのホスフェート緩衝剤(これは、ブロックCの製剤1の組成である。)を用いることに留意する。この場合、市販のHumira(登録商標)から得られたアダリムマブタンパク質に代えて、独自のアダリムマブバイオシミラータンパク質をブロックCの製剤1に使用した。
上記表C−1を参照すると、pHを測定して、すべての製剤について比較的安定であることが見出された。しかしながら、初期pH値は、シトレート/ホスフェート製剤がわずかに高かった。SEC分析による最低の安定製剤は、製剤1(Humira(登録商標)緩衝系を使用したもの)であると思われる。比較すると、本発明者らは、緩衝剤としてHisを使用した製剤および/またはGlyもしくはArgを含有する製剤が最大の安定性を示したことを知見した(表C−2を参照のこと。)。RP HPLCによる純度を検討したところ、同様の傾向が見られる(表C−3を参照のこと。)。SECはRP HPLCよりも優れた安定性指標法であり得ると思われるが、全体としては、RP HPLC法は安定性指標であると思われる。上に要約したブロックCのデータに基づいて、本発明者らは、ヒスチジンが、製剤の安定性の点で好ましい緩衝剤として適切であること、およびグリシンもしくはアルギニンまたはこれらの組み合わせも、アダリムマブ製剤に含めるための安定性増強成分であることを知見した。
別の製剤セットを「ブロックD」として評価した。マンニトールに代わる他の安定剤、例えばソルビトールおよびトレハロースを評価するために、16個の製剤をデザインした(表Dを参照のこと。)。また、ブロックDでは、2つの賦形剤の混合物を使用する代わりに、唯一の等張化剤としてマンニトールまたはNaClを使用して調査した。製剤のpH安定性は極めて良好であったが、幾つかの製剤については、実際の初期pH値は目標値よりもわずかに低かった(表D−1)。
これらの製剤について、pH安定性は極めて良好であった(表D−1)。再度、市販のアダリムマブ(Humira(登録商標))製剤を対照として使用した(しかし、APIとしては、独自のアダリムマブバイオシミラータンパク質を使用)。SECによれば、市販の製剤は再度、ホスフェートおよびHisのような単一緩衝剤を使用したものよりも弱い安定性を示した(表D−2を参照のこと。)。Humira(登録商標)で使用されている2つの緩衝剤のうち、本発明者らは今回、ホスフェートがより優れた安定剤であることを知見した。ホスフェートはpH5.2で緩衝能力を実質的に有しないが、シトレート緩衝剤はこのpHで機能するので、これは驚くべきことである。これは、安定性プロファイルの差異は、緩衝剤とタンパク質との直接的な相互作用(これは、市販のHumira(登録商標)製剤の場合において、これまでに理解および認識されていなかった現象である。)に起因し得ることを示唆している。従って、シトレート/ホスフェートの組み合わせを選択するのと対比して製剤の安定性が優れているので、アダリムマブ製剤中の緩衝剤としてホスフェートを選択することの比較利益は、本発明者らの発明の重要な態様を構成する。
異なるpHレベルにおける製剤の安定性を評価するために、このブロックの製剤をデザインした。緩衝剤が指定されていない場合、アセテート緩衝剤(10mM)を用いた(表E)。第2の目的は、マンニトールおよびNaClの代わりの安定剤として、より高濃度で組み合わせたGlyおよびArgを評価することであった。
pHの安定性は軽度であり、多くの製剤、特にアセテートで低pHに緩衝したものについてはpHの増加がt1で起こった(上記表E−1)。t1において、サンプルの2つ(製剤6および12)はゲル化していた。
ブロックFの研究では、唯一の張性調整剤としてマンニトール、GlyまたはArgのいずれかを使用したHis含有製剤の安定性を調べることが目的であった(以下の表F)。これは、酸化を遅らせるのに有効であり得る添加剤(例えば、EDTAおよびメチオニン(Met))を評価する機会としても役立った。加えて、1つの高シトレート濃度製剤および1つの高ホスフェート濃度製剤を調査した。
このブロックの製剤では、pH値はすべて、pH5.2の目標値よりもわずかに低かった(表F−1)。加えて、t1で測定した場合、製剤のほとんどについて、pHが約0.1単位変化している。後述のように、データの数学的モデルを構築する際に、これらの差異を考慮した。
ブロックG製剤の研究では、主な安定剤としてGlyおよびArgの組み合わせを含む様々な製剤を調査した(表XXXIV)。さらに、PS80に加えて、2つの他の界面活性剤(Pluronic F−68およびポリソルベート20、PS20)を評価した。最後に、PS80濃度の範囲を評価した。
すべてのpH値が目標値に近く(表G−1)、保存時に起こる変化は比較的小さかった。SECによって測定したところ、安定性の点では、F−68よりもポリソルベートがいくらか好ましいと思われる(表G−2)。しかしながら、差異は比較的小さい。モノマー含有量が保持されている限り、スクシネート製剤(製剤9および10)は十分合理的であると思われる。
ブロックHの製剤は、アダリムマブ製剤の3つの側面に焦点を当てた:(1)より高いタンパク質濃度、(2)緩衝剤が存在しない製剤(タンパク質以外)および(3)シトレート−ホスフェート以外の様々な緩衝剤の組み合わせの使用(表Hを参照のこと)。
これらの製剤のpH安定性は、製剤4および5を除いて許容可能(0.1単位未満)であった。これらは、安定剤としてGlyおよびArgを使用した緩衝剤フリー製剤である(表H−1)。また、製剤1(タンパク質濃度100mg/mlのHumira(登録商標)製剤)については、pHがわずかに上昇していた。
PLS法
部分最小二乗法(PLS)と称される計量化学法を使用して、ブロックAからHのアダリムマブ製剤のデータを分析した。
(ブロックB、CおよびD)
(図3から12を参照のこと)
注:図3から12に示されているPLS曲面グラフは、ブロックB、CおよびDから得られたデータに基づくものである。以下は、図3から12に示されているPLS曲面プロットに反映されている調査結果の考察である。
図3は、t1におけるモノマー含有量をシトレートおよびホスフェート濃度の関数として描写したもの(モデル1)を含有する。pHを5.2に固定した。このモデルにより、タルトレートおよびマレエートに加えて、ホスフェートおよびシトレート自体は弱い不安定剤(統計的に有意ではない。)であったことが示された。比較すると、シトレート、タルトレートおよびマレエートと構造的に類似するスクシネートは、弱い安定剤であった。重要な安定剤であると判明した唯一の緩衝剤は、ヒスチジンであった。これらの知見はいずれも、各緩衝剤の化学構造に関する文献および調査に基づいて予測することもできないものであった。また、このモデルにより、シトレートおよびホスフェート緩衝剤を併用すると、製剤の安定性が最小であることが示された。単一緩衝剤、特にホスフェートのみを使用する場合、安定性が改善する。ホスフェートはpH5.2で緩衝能力をほとんどまたは全く有しないが、シトレート緩衝剤は有するので、これは驚くべきことである。この挙動はいずれも、当技術分野で公知のものに基づいて予測することもできないものであった。
図4は、t2におけるモノマー含有量の描写(モデル2)を含有する。同様に、t2におけるSECによるモノマー含有量をエンドポイントとして使用して、モデルを構築した。また、このモデルにより、シトレートおよびホスフェートを併用すると安定性が最低であることが実証された。シトレートを10mM超にし、ホスフェートを5から15mMにすると、最低の安定性が示された。シトレート濃度を下げ、および/またはホスフェート濃度を下げるかまたは上げると安定性が改善する。これらの知見は、単一緩衝剤組成物が好ましいことを示唆している。PLSモデル1と同様に、緩衝剤安定化について同じ傾向が見られ、シトレートおよびホスフェートは弱い安定剤であるが(統計的に有意ではない。)、ヒスチジンは強い安定剤である(統計的に有意である。)。
図5は、製剤の安定性に対するヒスチジンおよびグリシンの効果を示すPLSモデル1である。これは、t1におけるモノマー含有量の描写(モデル1)を含有する。このモデルにより、ヒスチジンおよびグリシンの組み合わせは、非常に優れた安定性の結果をもたらしたことが示された。ヒスチジン(His)およびグリシン(Gly)は両方とも、安定剤であると決定された。応答曲面上の最低の安定性(青色で示す。)は、HisおよびGlyの濃度が最低の場合である。安定性に対するHisの効果はより大きく、20mMのHisは、120mMのGlyと同程度の安定化を提供する(グラフの反対側の隅に注目)。このモデルにより、両賦形剤を使用することによって安定性に相加効果があることが示され、His濃度が20mMであり、Gly濃度が120mMである場合に、最高の安定性が発生する。
図6は、製剤の安定性に対するアルギニンおよびソルビトールの効果を示すPLSモデル1である。これは、t1におけるモノマー含有量の描写(モデル1)を含有する。このモデルにより、アルギニンは優れた安定剤であるが、ソルビトールは弱い安定剤であることが示された。同様に、アルギニン(Arg)は、Glyで見られるのと同様の安定化度を提供する。このモデルによって示される最弱の安定性は、Arg濃度が低く、ソルビトール濃度が低い場合である(グラフの青色領域)。各賦形剤の濃度が増加するにつれて、t1におけるモノマー含有量が増加する。ソルビトールの効果は濃度と共にほぼ直線的であるが、Argの効果は、濃度が60mMを超えるとより急速に増加すると思われる。保持されるモノマー含有量の点では、ソルビトールはアダリムマブの安定性を増加させると予測されるが、この安定性増加能は、GlyおよびArgで見られたものよりも低い(モル基準)。
図7は、製剤の安定性に対するpHおよびヒスチジンの効果を示すPLSモデル1である。これは、t1におけるモノマー含有量の描写(モデル1)を含有する。このモデルにより、ヒスチジンは最良の緩衝剤であると思われるが、最高の安定性のためには、pHを好ましくは5以上にすべきことが示された。
図8は、製剤の安定性に対するpHおよびヒスチジンの効果を示すPLSモデル2である。これは、t2におけるモノマー含有量の描写(モデル2)を含有する。このモデルにより、ヒスチジンは最良の緩衝剤であると思われるが、最高の安定性のためには、pHを好ましくは5以上にすべきことが示された。結果は、最適pHが5.2付近であることを示している。調査したすべての緩衝剤のうち、ヒスチジンは、最大の安定度を提供する。この応答曲面は、2つの重要なポイントを示している。第1に、安定性はpH5.2付近で最大になり、より高いおよびより低いpHでは減少すると思われる。第2に、ヒスチジンは、安定性の有意な増加をもたらすことが示されている。ヒスチジンを20mMで使用すると、より低い緩衝剤濃度よりも顕著な安定性の増加が提供される。実際、この効果は非直線的であると思われ、0から10mMよりも10から20mMでより安定化する。さらに、安定性の喪失は、より低いpHよりもより高いpHで急激である。
図9は、製剤の安定性に対するトレハロースおよびPS80の効果を示すPLSモデル2である。これは、t2におけるモノマー含有量の描写を含有する。このモデルにより、トレハロースは弱い安定剤であると思われるが、PS80は熱安定性を改善することが示された。図9に示されている応答曲面は、PS80が、熱応力からアダリムマブを保護するための強力な安定剤であり、0.1%の濃度で最大の安定性を提供することを示している。PS80濃度は、0および0.1%以外に変化させなかった。比較すると、このモデルは、トレハロースの安定化効果が極めて小さいものであり、ソルビトールで見られたものよりも確実に低かったことを示している。
図10は、製剤の安定性に対するマンニトールおよびPS80の効果を示すPLSモデル2である。これは、t2におけるモノマー含有量の描写(モデル2)を含有する。このモデルにより、マンニトールは不安定剤であると思われるが、PS80は熱安定性を改善することが示された。t2におけるSECによるモノマー含有量を使用したPLSモデルにより、このモデルに含まれる因子のいずれかの相対効果を調査することが可能になる。マンニトール濃度が増加するにつれて、全体的な安定性が減少する。比較すると、安定性に対するPS80の影響はかなり小さい。
図11は、製剤の安定性に対するマンニトールおよびNaClの効果を示すPLSモデル1である。これは、t1におけるモノマー含有量の描写(モデル1)を含有する。このモデルにより、マンニトールおよびNaClは両方とも不安定剤であると思われることが示された。t1におけるモノマー含有量によって示される安定性は、マンニトール濃度がいずれにおいても150mM未満の場合に最低である。同様に、NaClの添加もアダリムマブの安定性を減少させる。
図12は、製剤の安定性に対するEDTAおよびメチオニンの効果を示すPLSモデル1である。これは、t1におけるモノマー含有量の描写を含有する。EDTAの場合、この添加剤の濃度が増加するにつれて、安定性がわずかに減少する。対照的に、Metの添加は安定性を改善すると思われる。
(図13から28を参照のこと)
第1のPLSモデル(「PLSモデルA」)
第1のPLSモデル(PLSモデルA)では、t1におけるモノマー含有量の差異をエンドポイントとして使用した。このモデルは3つのPCを用いて、較正セットについては相関係数0.83および検証セットについてはr値0.67を有していた。これは、pH緩衝剤および緩衝剤−緩衝剤相互作用の項を含む二次モデルであった。
Krauseの’583特許には、シトレート−ホスフェート緩衝系が製品の安定性に不可欠であると記載されている。本発明者らの研究は、これが事実ではないことを示している。このモデルによれば、これら2つの緩衝剤を併用すると最弱の安定性が発生し、緩衝剤濃度が増加するにつれてこの効果は悪化するであろう(図13[1])。この応答曲面は、幾つかの先の観察結果とは反対に、ホスフェートおよびシトレートが等しく不安定性であることを示しているが、これらは、ブロックBからHのすべての製剤のデータを含むので、これらの曲面の定量的性質をいくらか注意して検討しなければならない。
GlyおよびArgの応答曲面は、図15に示されている。本研究では、これら2つのアミノ酸がアダリムマブの強力な安定剤であり得ることを繰り返し示している。モノマー含有量の最小差異(即ち、曲面の青色部分)は、100mMのArgで達成されるが、200mMのGlyでは達成されず、これは、ArgがpH5.2でアダリムマブのより優れた安定剤であり得ることを示唆していることに留意する。
PLSモデルAについて示されている最後の応答曲面は、NaClおよびPS80の効果に関するものである(図16)。これは、特に100mM超のNaClを添加すると、アダリムマブの安定性が減少することを示している。一方、PS20は、0.04%超で使用すると有意な安定性を提供する。
第2のPLSモデル(PLSモデルB)では、t1およびt2におけるモノマー含有量をエンドポイントとして使用した。このモデルは4つのPCを用いて、較正セットについては相関係数0.82および検証セットについてはr値0.67を有していた。これは、pH緩衝剤および緩衝剤−緩衝剤相互作用の項を含む二次モデルであった。モデルの質の点では、これは、上記第1のPLSモデルAと同程度である。
このモデルは、ホスフェートが存在しない場合には、シトレートの添加が安定性に対してほとんど効果がないことを示唆している(図5の応答曲面の後端を参照のこと。)。一方、添加したホスフェートはモノマー含有量を減少させ(右端を参照のこと。)、組み合わせはさらにより不安定性である(図5)。従って、シトレート−ホスフェート緩衝剤の組み合わせは、‘583特許の教示に反して、アダリムマブの安定化に有効ではない。このモデルによれば、ホスフェートの不安定化効果は、シトレートよりも約3倍大きい。
Hisを低pHで使用することにはほとんど効果がないか、または有害効果がある(図18[6])。しかしながら、5.2以上で用いると、Hisは、(SECによるモノマー含有量によって測定したところ)安定性の有意な増加を提供する。
GlyおよびArgの応答曲面は、図19に示されている。両安定剤を高濃度で含めることは安定性に有益であるが、張性の理由により実用的ではない。このモデルでは、Argは、Glyと比較して強力な安定剤であると思われ、濃度75mMのArgは、約120mMのGlyと同じ効果を有する。このモデルは、1つだけで十分に機能すること、または組み合わせも同様に有効であることのいずれかを示している。
PLSモデルBは、安定性に対するマンニトールの効果が軽度であるのに対して、PS80は濃度約0.05%超で有効な安定剤であることを示している(図20)。従って、このデータから、安定製剤は、240mMのマンニトールおよび0.1%PS80(pH5.2)から構成され得ると結論することができた。
この応答曲面に示されているように、プロジェクト全体では、特に濃度が100mM以上に達すると、NaClはアダリムマブの不安定剤であると思われる(図21)。EDTAを含むわずか数個の製剤を試験したが、この賦形剤は、濃度が約0.1%ではない限り不安定性であると思われる。本発明者らはまた、Metの効果が安定性に関して好ましいものであったことを指摘するが、おそらくは比較的少ない例を評価したために、有意な効果であるか分からなかった。
検討すべきPLSモデルBの最後の応答曲面は、スクシネートおよびHisの効果である(図22)。このモデルには、すべての関連する緩衝剤−緩衝剤相互作用が含まれていた。この曲面は、スクシネートがこれ自体ではほとんど効果がないか、または有害効果を有することを示している(プロットの前端を参照のこと。)。しかしながら、Hisと併用すると、全体的な安定性を増加させることが分かる(例えば、曲面の後端に注目。)。従って、His−スクシネート緩衝系は、これまでに試験したすべての緩衝剤の組み合わせの中で最も好ましいものであると思われる。
第3のPLSモデルCでは、t1におけるRP HPLCによる純度%の差異をエンドポイントとして使用した。このモデルは2つのPCを用いて、較正セットについては相関係数0.86および検証セットについてはr値0.67を有していた。これは、pH緩衝剤および緩衝剤−緩衝剤相互作用の項を含む二次モデルであった。モデルの質の点では、これは、先のモデルと非常に類似する。
pH5.2におけるシトレートおよびホスフェートの応答曲面は、図23[11]に示されている。両緩衝剤は不安定性である(プロットの前端および左端に注目。)。濃度約10mM超では、組み合わせが極めて不安定性になる。全体的に、このモデルによれば、ホスフェートはより不安定性であると予想される(図11)。
先のモデルに見られるように、pHが5.0未満に減少するにつれて、アダリムマブの安定性は減少する(図12)。このモデルでは、Hisの安定化効果はすべてのpH値で見られるが、pHが低い場合に最も顕著である。
GlyおよびArgの効果は、図25に見られる。応答曲面の端に沿った傾きによって判断したところ、濃度が増加するにつれて両賦形剤は純度の喪失を軽減するので、これらはほぼ等効力であると予測される。さもなければ、純度の最適な喪失を達成(グラフの青色領域)するのに要するArg(75mM)は、Gly(約200mM)よりも少ないと思われる。
マンニトールおよびPS80の効果は、図26[14]における応答曲面に見られる。特に濃度0.04%超のPS80を添加することによって、化学的安定性が大きく改善されることは明らかである。一方、マンニトールも安定的であるが、さらに240mMのマンニトールは、少量の界面活性剤よりも効果が低い。
このモデルおよび先のPLSモデルの両方において、マンニトールはHumira(登録商標)製剤中の安定剤であると考えられるが、NaClは不安定剤である(図27[15]を参照のこと。)。NaCl濃度がおよそ75mMを超えると、この効果は相当なものである。
PLSモデルCの最後の応答曲面は、pHおよびタンパク質濃度の効果を説明する図28[16]に見られる。前に確認したように、安定性は、pHが4.8または5.0超である場合に最良である。タンパク質の効果について、このモデルは、より高いタンパク質濃度では、RP HPLCに基づく安定性がより優れていると予測している。かなり弱いものであるが、SECデータについて同様の傾向が見られた(t1およびt2におけるモノマー含有量)。従って、50mg/mlで得られ得るのと同様の安定性プロファイルを100mg/mlの濃度で達成することが可能であり得る。
ブロックAからHの製剤研究では、高温で保存し、40℃で1週間または25℃で2週間保持したアダリムマブ製剤を評価した。SEC、RP HPLC、cIEFおよびCE−SDSを使用して、安定性をモニタリングした。
本発明の製剤はまた、他の緩衝剤(本発明の特定の実施形態の説明で特に除外されていない限り)、張性調整剤、賦形剤、医薬として許容される担体および他の一般的に使用される医薬組成物の不活性成分を含み得る。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物を処置する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、該哺乳動物が、アダリムマブによって有益に処置され得る疾患または障害を有する方法を提供する。
界面活性剤を含まずポリオールを含有する安定化アダリムマブ製剤(単一緩衝剤)
アダリムマブを含有し、単一緩衝剤を使用し、界面活性剤を実質的に含まない安定水性医薬組成物を以下のように調製し得る。各固体製剤成分を、所定容量の製剤緩衝剤に必要な量に計量し得る。次いで、これらの成分を混ぜ合わせて、所定容量の製剤緩衝剤を運搬および測定することができるビーカまたは容器に入れ得る。目標の所定の製剤緩衝剤の約3/4に等しい容量の脱イオン水をビーカに添加し得、磁気撹拌棒を使用して成分を可溶化し得る。1モルの水酸化ナトリウムおよび/または1モルの塩化水素を使用して、緩衝剤のpHを目標の製剤pHに調節し得る。次いで、脱イオン水の添加によって、最終的な製剤緩衝剤容量を目標容量に増加させ得る。次いで、最後の水の添加後に、磁気撹拌棒を用いてこの溶液を混合し得る。次いで、アダリムマブ溶液を、透析材料ハウジング(例えば、Thermo Scientific Slide−A−Lyzer MINI透析ユニット10,000MWCO)に入れ、次いでこれを4℃で12時間所望の製剤緩衝剤と接触させ得る。製剤緩衝剤容量とこれに含まれるタンパク質溶液容量との比は、1000:1以上にすべきである。次いで、透析ハウジングおよびタンパク質溶液を、4℃でさらに12時間にわたって第2の等容量の製剤緩衝剤に入れ得る。
ポリオールまたは界面活性剤を含まない安定化アダリムマブ製剤(単一緩衝剤)
界面活性剤を含まずポリオールを含有する安定化アダリムマブ製剤(単一緩衝剤)
ポリオールを含まず界面活性剤を含有する安定化アダリムマブ製剤(単一緩衝剤)
界面活性剤およびポリオールを含有する安定化アダリムマブ製剤(単一緩衝剤)
さらなる代表的な実施形態
(優先権出願の米国仮出願第61/698,138号に開示されている。)
A.アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約5から約6のpHを有し、前記緩衝剤がシトレートおよびホスフェートの両方を含まない、安定水性医薬組成物。
さらなる代表的な実施形態
(優先権出願の米国仮出願第61/770,421号に開示されている。)
A.アダリムマブと、ポリオールと、界面活性剤と、シトレート、ホスフェート、スクシネート、ヒスチジン、タルトレートおよびマレエートからなる群より選択される緩衝剤とを含む安定水性医薬組成物であって、約5から約6のpHを有し、前記緩衝剤がシトレートおよびホスフェートの両方を含まない、安定水性医薬組成物。
さらなる代表的な実施形態
(優先権出願の米国仮出願第61/769,581号に開示されている。)
A.アダリムマブと、単一緩衝剤とを含む、安定水性医薬組成物。
Claims (20)
- (i)アダリムマブと、
(ii)ヒスチジン単独からなる緩衝剤と、
(iii)グリシン、アルギニン、メチオニン又はその組み合わせから選択されるアミノ酸から本質的になる安定剤と、
(iv)界面活性剤と
を含む水性医薬組成物であって、
pHは5〜6であり、40℃で1週間又は25℃で2週間安定である、水性医薬組成物。 - アミノ酸が、グリシンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項1に記載の医薬組成物。
- アミノ酸が、グリシンである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 最大150mMの濃度で塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80である請求項5に記載の医薬組成物。
- アミノ酸が、グリシンである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 約180〜420mOsMのオスモル濃度であり、単回用量として対象への投与に適しており、約30〜50mg/mLの範囲のアダリムマブ濃度を有する医薬組成物であって、前記単回用量が、約10〜80mgのアダリムマブである、請求項1に記載の医薬組成物。
- アミノ酸が、グリシンであり、界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 用量が約40mgのアダリムマブである、請求項8に記載の医薬組成物。
- (i)アダリムマブと、
(ii)ヒスチジン単独からなる緩衝剤と、
(iii)(a)グリシン、アルギニン、メチオニン又はその組み合わせから選択されるアミノ酸、及び、(b)ポリオール、
から本質的になる安定剤と、
(iv)界面活性剤と
を含む水性医薬組成物であって、pH5〜6であり、40℃で1週間又は25℃で2週間安定である、医薬組成物。 - アミノ酸が、グリシンである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項11に記載の医薬組成物。
- アミノ酸が、グリシンである、請求項13に記載の医薬組成物。
- 最大150mMの濃度で塩化ナトリウム又は硫酸ナトリウムを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤が、ポリソルベート80である、請求項15に記載の医薬組成物。
- アミノ酸が、グリシンである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 約180〜420mOsMのオスモル濃度であり、単回用量として対象への投与に適しており、約30〜50mg/mLの範囲のアダリムマブ濃度を有する医薬組成物であって、前記単回用量が、約10〜80mgのアダリムマブである、請求項11に記載の医薬組成物。
- アミノ酸が、グリシンであり、ポリオールがマンニトールであり、界面活性剤がポリソルベート80である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 用量が約40mgのアダリムマブである、請求項19に記載の医薬組成物。
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