JP6779200B2 - 川崎病の診断及び治療 - Google Patents
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Description
本出願は、2014年7月24日付で出願された米国仮特許出願第62/028,633号に対する優先権を主張し、その内容の全体が本明細書に引用することにより本明細書の一部をなす。
発熱及びKDを示唆する臨床的特徴を有する214名の漢民族の小児を登録した。そのうち100名のみが最終的にKDと診断された。これらのKDの小児の人工統計学的及び臨床的な特徴を表1に示す。非KDを有する114名の小児の最終診断を表2に示す。
試験の被験体から得られた新鮮なヘパリン化血液試料を2000gで10分間遠心分離した。その後、血漿試料を等分し、更なる分析のため−80℃で保存した。Bio−Plex Pro(商標)ヒトTh−17サイトカインパネル15−Plex(米国カリフォルニア州ハーキュリーズのBio-Rad)を使用して試料を二連で分析にかけた。サイトカインの完全な一覧(IL−1β、IL−4、IL−6、IL−10、IL−17A、IL−17F、IL−21、IL−22、IL−23、IL−25、IL−31、IL−33、IFN−γ、sCD40L、及び腫瘍壊死因子[TNF]−α)をこれらのコホートにおいて定量し、検出限界及び再現性は製品マニュアルにおいて提供された。各サイトカインに特異的な捕捉モノクローナル抗体が充填された蛍光染色ビーズの15の別個のセットを使用した。Bio−Plexタンパク質アレイシステム(Bio-Rad)を使用してシグナルを測定し、定量した。Bio−Plexマネージャーソフトウェア、バージョン3.0(Bio-Rad)と統合されたBio−Plexタンパク質アレイシステムを使用してアッセイを行った。レポーター結合発光波長をBio−Plexキャリブレーションキット(Bio-Rad)を使用して調整した。個々のビーズシグネチャの流動性能、一貫性のある光学アラインメント、ダブレット識別、及び同定をBio−Plex確認キット、バージョン3.0(Bio-Rad)を使用して確認した。最初のスクリーニングのため、6名のKD患者に由来する血漿を、KDにおいて上方制御された発現を示すタンパク質を同定するために54個のケモカイン及びCAMを評価する、ヒトタンパク質アレイ(AAH−CYT−G8−8、米国ジョージア州ノークロスのRaybiotech Inc.)を使用して検査した。完全なケモカイン/CAMの名称はraybiotech.comのウェブサイトで入手可能である。同定された上方制御される遺伝子、すなわちIL−9、IP−10、E−セレクチン及びMPIF−1を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して残りのKD患者において更に定量した。E−セレクチン、MPIF−1、及びIP−10のELISAの検出限界は、それぞれ30pg/mL、7pg/mL、及び8pg/mLであった。IP−10の再現性(アッセイ内:CV<10%、アッセイ間:CV<12%)及び特異度が確認され、このELISAキットは試験したどのサイトカインとも交差反応性を示さない。希釈範囲は、製造業者の指示書(RayBiotech Inc.)に従い1:2〜1:20とした。
フィコール−イソペーク(Ficoll-Isopaque)密度勾配分離(スウェーデン国ウプサラのPharmacia Fine Chemicals)によってヘパリン化した血液から末梢血単核細胞を単離した。ヒトCD3を認識する別個の蛍光色素結合モノクローナル抗体(UCHT1、米国カリフォルニア州サンノゼのBD Biosciences)又はCXCR3(1C6/CXCR3、BD Biosciences)を使用して免疫表現性分析を行った。PBMCの後、細胞を希釈抗体(1:200)と共に室温で1時間インキュベートし、FACS Caliburデバイス(BD Biosciences)を使用してマルチカラーフローサイトメトリーによって検査した。CellQuest取得ソフトウェア(BD Biosciences)を使用してデータを得て、各実験の分析に対して0.5×106〜2.0×106の事象を記録した。
対応のないステューデントt検定及びPrism4ソフトウェア(米国カリフォルニア州サンディエゴのGraphPad)を使用して統計学的有意性を評価した。SASソフトウェア、バージョン9.3(米国ノースカロライナ州ケーリーのSAS Institute Inc.)を使用して受信者動作特性(ROC)曲線分析を行った。ROC曲線は感度及び1−特異度をプロットし、持続的予測因子に対するカットオフポイントの範囲に亘る感度及び特異度の要約を提供する。群間の差異を分散分析及びロジスティクス回帰分析を使用して決定した。各候補バイオマーカーの最適なカットオフ値をその最大感度及び特異度の合計として決定した。
サイトカイン多重システム及びタンパク質アレイを使用して、合計69個の炎症性サイトカインを分析した。初期スクリーニングにおいて、20名の非KD発熱対照及び37名のKD患者における15個のサイトカインの血漿レベルを特定した。IL−17F及びsCD40Lのレベルは、発熱対照よりもKD患者において有意に高かった。図1を参照されたい。唯一、IL−33のサイトカインのみが下方制御されたことがわかった。図1を参照されたい。IL−1βはKDのマウスモデルにおける冠動脈病変の発症に重要であったが、IL−1βの血漿レベルは本試験において急性KD患者での評価では有意ではなかった(データは示されていない)。
IP−10の役割を更に確認するため、更に40名のKD患者及び57名の非KD発熱対照を含む再現試験を行った。図2(左上パネル)に示されるように、本試験もまた、発熱対照におけるレベルと比較してKD患者におけるIP−10レベルの有意な増加を示した。再現試験によるデータを発見試験によるデータと合わせた場合(複合試験)、IP−10レベルは、77名の非KD発熱対照(921±106.2pg/mL)と比較して77名のKD患者(3587±210.2pg/mL)において有意に上昇した(KD患者における値対非KD発熱対照における値、p値=2.8×10−20)。図2(右上パネル)を参照されたい。
KDを有すると疑われた60名の小児に由来する血漿試料を使用して、最終研究フェーズを行った。血漿IP−10レベルを、盲検方式で標識された試料において測定し、結果を非盲検化して分析した。1318pg/mLのカットオフ値を使用することにより、29個の試料はIP−10陽性であり、31個はIP−10陰性であった。29個のIP−10陽性試料(2症例のiKDを含む)のうち22個をKDと診断することに成功し、残りの7個の試料を非KD発熱と診断した。図3を参照されたい。31個のIP−10陰性試料のうち、30個が非KD発熱対照に由来し、1個がiKD患者に由来した。全体的に、1318pg/mLのIP−10カットオフ値は、23名のKD患者と37名の非KD発熱対照とを区別する良好な能力を示した(感度、96%[22/23]、特異度、81%[30/37])。
初期のKDの間にIP−10レベルの増加を検出することができるかどうかを判定するため、発熱の開始から4日以内(平均、3.4±0.90日、範囲1日〜4日)に得られた37個のKD試料を検査し、結果を該疾患の後期(発熱の開始から平均、6.0±1.05日、範囲5日〜8日)に得られた46個の試料のレベルと比較した。IP−10レベルは疾患の初期段階で著しく増加した(3054±331.0pg/mL)。図4Aを参照されたい。1318pg/mLを最適なカットオフ値として使用すると、37名のKD患者の81%(30名)が非常に初期段階(4日未満)にあると同定されたのに対し、46名のKD患者の96%(44名)が急性期(5日超)にあると同定された。
IP−10は、T細胞において細胞表面ケモカイン受容体CXCR3を下方制御する。KD患者におけるIP−10レベルの増加の下流効果を判定するため、6名のKD患者のT細胞におけるCXCR3の細胞表面発現を分析した。CD3+T細胞の平均蛍光強度(MFI)を測定すると、3名の健康なドナーのMFIと比較して急性期KD患者におけるMFIは3.3倍減少した。図5を参照されたい。回復期では、CXCR3の発現レベルは正常まで戻った(データは示されていない)。
本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組み合せで組み合わされてもよい。本明細書に開示される各特徴は、同じ、等価の、又は類似の目的を果たす代替の特徴によって置き換えられてもよい。したがって、別段の明らかな記載がない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の等価な又は類似の特徴の例に過ぎない。
Claims (10)
- 被験体における川崎病を判断するための方法であって、
川崎病を有すると疑われる被験体に由来する試料中のバイオマーカーのレベルを検出することであって、前記バイオマーカーがMPIF−1、又はIP−10であり、前記試料が、前記被験体における発熱の開始から0日〜10日以内に得られることと、
前記レベルとカットオフレベルとを比較することと、
を含み、前記レベルが前記カットオフレベルよりも高い場合に前記被験体が川崎病を有すると判定され、IP−10に対するカットオフレベルが1318pg/mlであり、
前記試料が血液、血清、又は血漿の試料である、方法。 - 前記バイオマーカーがIP−10であり、前記レベルが前記カットオフレベルよりも高い場合に前記被験体が川崎病を有すると判定される、請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルが免疫アッセイによって検出される、請求項1に記載の方法。
- 前記免疫アッセイが、ELISA、タンパク質アレイ、フローサイトメトリー、磁気ビーズに基づく多重免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ドットブロット、又はELISPOTである、請求項3に記載の方法。
- 前記試料が、前記被験体の発熱の開始から5日以内に得られる、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記川崎病が不全型川崎病である、請求項1に記載の方法。
- 被験体における川崎病の治療をモニタリングする方法であって、
前記治療前又は治療中の第1の時間点において前記被験体から得られた第1の試料中のバイオマーカーの第1のレベルを検出することであって、前記バイオマーカーがMPIF−1であることと、
第1の時間点より後の第2の時間点において前記被験体から得られた第2の試料中の前記バイオマーカーの第2のレベルを検出することと、
前記第1のレベルと前記第2のレベルとを比較すること
を含み、
前記第1の試料及び前記第2の試料が、血液、血清、又は血漿の試料である、方法。 - 前記治療が免疫グロブリン静注療法(IVIG)である、請求項7に記載の方法。
- 前記第1のレベル及び前記第2のレベルが免疫アッセイによって検出される、請求項7に記載の方法。
- 前記免疫アッセイが、ELISA、タンパク質アレイ、フローサイトメトリー、磁気ビーズに基づく多重免疫アッセイ、ウェスタンブロット、ドットブロット又はELISPOTである、請求項9に記載の方法。
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