JP6768527B2 - Gdf15調節剤を用いた慢性腎臓病及びその他の腎機能不全の治療 - Google Patents
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Description
本願は、2014年6月20日に提出された米国仮特許出願第62/015,242号明細書に対する優先権を請求する。尚、この文献は、参照によりその全体を本明細書に組み込むものとする。
(1)被験者が、低い、又は正常に満たない糸球体濾過量(GFR)を呈示する;
(2)被験者が、アルブミン尿(微量アルブミン尿又は顕性アルブミン尿)を呈示する;
(3)被験者が、高い、又は正常レベルを超える血清クレアチニン(SCr)を呈示する;
(4)被験者が、低い、又は正常レベルに満たない尿量を呈示する;
(5)被験者が、高い、又は正常を超える好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)の尿中排出量を呈示する;
(6)被験者が、3.5g/日を超える量で、アルブミン、2マクログロブリン又はIgGなどのタンパク尿(尿中タンパク質)の徴候を呈示する;
(7)被験者が、高血糖、高尿酸血症又は脂質異常症を呈示する;
(8)被験者が、貧血又はエリスロポエチン産生低下を呈示する;
(9)被験者が、鉄欠乏症を呈示する;
(10)被験者が、濾過過剰を呈示する;
(11)被験者が、腎不全を経験したことがあるか、又は腎不全を経験するリスクがあると診断されている;
(12)被験者が、腎臓移植若しくは透析などの腎臓介入治療を受けたことがあるか、又はその必要があると診断されている;
(13)被験者が、腎臓肥大又は腎臓縮小を呈示する;
(14)被験者が、腎機能不全を示すレベルの1つ又は複数のバイオマーカを呈示する。
(1)低い、又は正常に満たない糸球体濾過量(GFR);
(2)高い、又は正常レベルを超える血清クレアチニン(SCr);
(3)低い、又は正常レベルに満たない尿量;
(4)高い、又は正常を超える好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)の尿中排出量;
(5)3.5g/日を超える量の、アルブミン、2マクログロブリン又はIgGなどのタンパク尿(尿中タンパク質)の徴候;
(6)高血糖、高尿酸血症又は脂質異常症;
(7)貧血又はエリスロポエチン産生低下;
(8)鉄欠乏症;
(9)濾過過剰;あるいは、
(10)腎不全を経験したことがあるか、又は腎不全を経験するリスクがあると診断されている;
(11)腎臓移植若しくは透析などの腎臓介入治療を受けたことがあるか、又はその必要があると診断されている;
(12)腎臓肥大又は腎臓縮小;
(13)腎機能不全を示すレベルの1つ又は複数のバイオマーカ。
(1)低い、又は正常に満たない糸球体濾過量(GFR);
(2)高い、又は正常レベルを超える血清クレアチニン(SCr);
(3)低い、又は正常レベルに満たない尿量;
(4)高い、又は正常を超える好中球ゼラチナーゼ結合性リポカリン(NGAL)の尿中排出量;
(5)3.5g/日を超える量の、アルブミン、2マクログロブリン又はIgGなどのタンパク尿(尿中タンパク質)の徴候;
(6)高血糖、高尿酸血症又は脂質異常症;
(7)貧血又は低いエリスロポエチン産生;
(8)鉄欠乏症;
(9)濾過過剰;あるいは、
(10)腎不全を経験したことがあるか、又は腎不全を経験するリスクがあると診断されている;
(11)腎臓移植若しくは透析などの腎臓介入治療を受けたことがあるか、又はその必要があると診断されている;
(12)腎臓肥大又は腎臓縮小;
(13)腎機能不全を示すレベルの1つ又は複数のバイオマーカ。
慢性腎臓病について被験者を分類、診断及びモニターする上で有用である主要な基準は、糸球体濾過量(GFR)である。全米腎臓基金(National Kidney Foundation)は、被験者が、1つ又は複数のCKDリスク因子を有するCKDの定義のための基準を確立した。一般に、GFRは、1.73m2体表面積当たり毎分クレアチニンmlのクリアランス又は濾過に関して測定される。しかし、CKD予後の別のマーカであるシスタチンCは、GFRを推定するための血清クレアチニンに代わり得る候補である。Inker et al.,2012,N.E.J.MEDICINE,367:20−29を参照されたい。
慢性腎臓病は、共存症の発生により悪化することが多く、共存症は、程度が軽度から重度まで多様であり得る。GDF15の阻害によって、1種又は複数種のCKDの一般的共存症の軽減も促進し得ることが、本発明の利点である。CKDの一般的共存症の中でも、悪液質、慢性又はうっ血性心不全、貧血、糖尿病及び高血圧が挙げられる。従って、本発明は、治療を必要とする被験者の腎機能を高める方法を包含し、この方法は、被験者の腎機能を高めるために、GDF15阻害剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む。例えば、腎機能不全又はCKDに罹患している被験者は、悪液質、慢性又はうっ血性心不全、貧血、糖尿病又は高血圧の共存症を呈示し得る。
本明細書で使用されるとき、「GDF15調節剤」は、GDF15活性を低減又は阻害する薬剤を意味すると理解され、これは、GDF15の発現、量、又は生物学的活性若しくは機能の低下の結果起こり得る。本発明の実施に有用なGDF15調節剤又は調節物質は、抗GDF15抗体、抗GDF15応答抗体、GDF15がその同族受容体結合パートナーに結合するのを阻止する可溶性GDF15模倣物若しくは類似物を含み得る。別の例示的GDF15調節物質としては、GDF15若しくはGDF15受容体の小分子阻害剤、内在性GDF15若しくはGDF15受容体の発現を干渉する干渉核酸(例えば、干渉RNA又はアンチセンス核酸(例えば、アンチセンスDNA若しくはRNA)が挙げられる。
本明細書に開示するものなどのGDF15調節剤を含有する医薬組成物は、標準的製剤化技術を用いて、剤形又は投与単位に製剤化することができる。しかし、医薬組成物は、意図する投与経路と適合性であるように製剤化すべきである。
ICR SCID(自然突然変異体T及びB細胞欠損)マウスに、PBS溶液(対照)又は40μgのマウス組換えFc−GDF15タンパク質を腹腔内注射した。注射後、体重、及び筋分解の分子マーカ(アトロギン、MurF1)、脂肪生成の分子マーカ(Glut4、レプチン、C/EPBβ)及び脂肪蓄積の分子マーカ(ステアロイル−CoAデサチュラーゼ、脂肪酸シンターゼ)を測定した。
この実施例では、HT−1080繊維肉腫異種移植片モデルにおける抗GDF15抗体(01G06)による腎臓縮小(腎臓重量減少により示される)の治療を明らかにする。HT−1080細胞を、10%FBSを含有するイーグル最小必須培地(ATCC、カタログ番号30−2003)を用いて、5%CO2を含有する大気下、37℃での培養で増殖させた。細胞は、50%マトリゲル中マウス当たり5×106個の細胞で、8週齢雌ICR SCIDマウスの脇腹に皮下接種した。体重を毎日測定した。体重が80%に達したら、マウスを5匹ずつの2群にランダムに分けた。各群は、腹腔内注射により次の処置の1つを受けた:1日目及び7日目に、2mg/kgでマウスIgG対照、マウス01G06を投与。この実験では、5匹のマウスの群を投与の時点(ベースラインすなわち80%体重減、処置なし)と試験終了時(mIgG若しくは01G06いずれかの投与から7日後)に犠牲にした。肝臓、心臓、脾臓、腎臓、生殖腺脂肪及び腓腹筋を外科的に摘出し、計量した。抗GDF15抗体01G06を用いた処置によって、体重は初期体重、すなわち100%まで増加し(p<0.001)(図4A)、腎臓重量も増加した(図4B)。
実施例2に記載のように、HT−1080ヒト腫瘍異種移植片を担持するICR SCID(自然突然変異体T及びB細胞欠損)マウスは、悪液質を呈示する。10mg/kgの抗GDF15抗体(Hu01G06−127)の全身投与によって、HT−1080ヒト腫瘍異種移植片を担持するマウスに観察された体重減少(図5A)、並びに生殖腺重量(図5B)が逆転したが、ヒトIgGでは逆転しなかった。さらに、抗GDF15抗体の投与によって、HT−1080ヒト腫瘍異種移植片を担持するマウスに観察された高レベルの尿素も逆転した(図6)。
腎臓亜全摘は、ヒトにおける腎臓重量減少後の進行性腎不全によく似ている。Ma and Fogo,2003,KIDNEY INTERNATIONAL,64:350−355に記載されているように、片側の腎臓を摘出し、残る腎臓の約2/3を切除すると、進行性腎臓疾患に関連する腎機能低下が起こる。処置時間に抗GDF15抗体又は対照を動物に投与する。身体及び腎臓のサイズ及び重量、糸球体濾過量、血清クレアチニン並びに腎臓疾患の他のマーカについて、動物を評価する。
Chevalier et al.,2009,KIDNEY INTERNATIONAL,75:1145−1152に記載されているように、動物における片側尿管結紮(UUO)は、腎線維症及び慢性腎臓障害のモデルである。片側尿管結紮は、結紮、又は可逆性閉塞の設置によって達成することができる。処置時間に抗GDF15抗体又は対照を動物に投与する。身体及び腎臓のサイズ及び重量、糸球体濾過量、収縮期血圧、尿細管の萎縮及び尿細管アポトーシスについて、動物を評価する。糸球体濾過量は、標準的クリアランス技術を用いて、UUOの解除後に測定することができる。
以前既知の腎臓介入治療を受けたことがあるが、慢性腎臓病の少なくとも1つの特徴を呈示する、腎臓縮小を呈する被験者を抗GDF15抗体で治療する。抗GDF15抗体による処置は、3ヵ月の期間にわたって継続し、その間、一定の間隔で腎臓サイズ、クレアチンレベル、糸球体濾過量、及び腎臓出量をモニターする。
本明細書で参照される特許文献及び科学論文、2014年6月20日に提出された米国特許出願第62/015,093号明細書を含む、の全開示内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込むものとする。
本発明は、その精神又は本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。そのため、前述した実施形態は、あらゆる点で、本明細書で説明する発明を制限するのではなく、例示するものと考えるべきである。従って、本発明の範囲は、以上の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、請求項の意味及び同等物の範囲内で生じる変更は全て、本発明の範囲に含まれるものとする。
本発明の態様として、以下のものが挙げられる。
[1]治療を必要とする被験者の腎臓機能を高める方法であって、前記被験者の腎臓機能を高めるために、GDF15調節剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[2]治療を必要とする、腎臓障害又は腎機能不全を有する被験者を治療する方法であって、前記腎臓障害又は腎機能不全の症状を改善するために、GDF15調節剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[3]治療を必要とする被験者の腎臓縮小を軽減又は逆転する方法であって、ここで、前記被験者は、慢性腎臓病の1つ又は複数の症状を有し、前記被験者の腎臓縮小を軽減又は逆転するために、GDF15調節剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[4]治療を必要とする被験者の慢性腎臓病(CKD)を治療又は予防する方法であって、前記被験者のCKDを治療又は予防するために、GDF15調節剤を含む組成物を有効量で投与するステップを含む方法。
[5]前記被験者が、高い血中レベルのGDF15を有する、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の方法。
[6]前記被験者が、90mlクレアチニン/分/1.73m 2 体表面積未満の糸球体濾過量(GFR)を呈示する、[1]〜[5]のいずれか1項に記載の方法。
[7]前記被験者が、アルブミン尿を呈示する、[1]〜[6]のいずれか1項に記載の方法。
[8]前記被験者が、1日当たり30mg、尿1リットル当たり30mg、及び/又は30μg/mg尿中クレアチニンを超えるアルブミンの尿中排出量を呈示する、[7]に記載の方法。
[9]前記被験者が、高尿酸血症を呈示する、[1]〜[8]のいずれか1項に記載の方法。
[10]前記被験者が、少なくとも6.3mg/dLの血清尿酸レベルを呈示する、[9]に記載の方法。
[11]前記被験者が、鉄欠乏症を呈示する、[1]〜[10]のいずれか1項に記載の方法。
[12]前記被験者が、25%未満のトランスフェリン飽和及び低フェリチンレベルを呈示する、[11]に記載の方法。
[13]前記被験者が、慢性腎臓病を有すると診断されている、[1]〜[12]のいずれか1項に記載の方法。
[14]前記GDF15調節剤が、GDF15活性を低減又は阻害する、[1]〜[13]のいずれか1項に記載の方法。
[15]前記GDF15調節剤が、抗GDF15抗体である、[1]〜[14]のいずれか1項に記載の方法。
[16]前記抗GDF15抗体が、ヒト化又はヒト抗体である、[15]に記載の方法。
Claims (18)
- 腎臓機能を高めることを必要とする被験者の腎臓機能を高めるための組成物であって、抗GDF15抗体を含み、それにより前記被験者の腎臓機能を高めるものであり、前記抗体は、
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(b)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(c)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(e)配列番号39のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(g)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(h)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(i)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(j)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(k)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(l)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(m)配列番号47のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号30のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;ならびに
(n)配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体
から選択される、組成物。 - 腎臓障害又は腎機能不全を有しかつ高い血中尿素窒素(BUN)レベルを有する被験者のBUNレベルを低減するための組成物であって、抗GDF15抗体を含み、それにより前記被験者のBUNレベルを低減するものであり、前記抗体は、
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(b)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(c)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(e)配列番号39のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(g)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(h)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(i)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(j)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(k)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(l)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(m)配列番号47のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号30のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;ならびに
(n)配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体
から選択される、組成物。 - 治療を必要とする、腎臓障害又は腎機能不全を有する被験者を治療するための組成物であって、抗GDF15抗体を含み、それにより前記腎臓障害又は腎機能不全の症状を改善するものであり、前記抗体は、
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(b)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(c)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(e)配列番号39のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(g)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(h)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(i)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(j)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(k)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(l)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(m)配列番号47のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号30のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;ならびに
(n)配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体
から選択される、組成物。 - 腎臓縮小の軽減又は逆転を必要とする被験者の腎臓縮小を軽減又は逆転するための組成物であって、ここで、前記被験者は、慢性腎臓病の1つ以上の症状を有し、前記組成物は、抗GDF15抗体を含み、それにより前記被験者の腎臓縮小を軽減又は逆転するものであり、前記抗体は、
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(b)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(c)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(e)配列番号39のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(g)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(h)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(i)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(j)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(k)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(l)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(m)配列番号47のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号30のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;ならびに
(n)配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体
から選択される、組成物。 - 前記被験者が、高いGDF15活性を有する、請求項4に記載の組成物。
- 慢性腎臓病(CKD)の治療又は予防を必要とする被験者のCKDを治療又は予防するための組成物であって、抗GDF15抗体を含み、それにより前記被験者のCKDを治療又は予防するものであり、前記抗体は、
(a)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号4のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(b)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(c)(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号7のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号22のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む抗体;
(d)配列番号38のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号26のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(e)配列番号39のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(f)配列番号40のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(g)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(h)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号27のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(i)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(j)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号28のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(k)配列番号41のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(l)配列番号44のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;
(m)配列番号47のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号30のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体;ならびに
(n)配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む抗体
から選択される、組成物。 - 前記被験者が、高い血中レベルのGDF15を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、90mlクレアチニン/分/1.73m2体表面積未満の糸球体濾過量(GFR)を呈示する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、アルブミン尿を呈示する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、1日当たり30mg、尿1リットル当たり30mg、及び/又は30μg/mg尿中クレアチニンを超えるアルブミンの尿中排出量を呈示する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、高尿酸血症を呈示する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、少なくとも6.3mg/dLの血清尿酸レベルを呈示する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、鉄欠乏症を呈示する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、25%未満のトランスフェリン飽和及び低フェリチンレベルを呈示する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記被験者が、慢性腎臓病を有すると診断されている、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗GDF15抗体が、ヒト化抗体又はヒト抗体である、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗GDF15抗体が、配列番号48のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖および配列番号29のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記抗GDF15抗体が、(i)配列番号1のアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号8のアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号13のアミノ酸配列を含むCDRH3を含む免疫グロブリン重鎖可変領域、ならびに(ii)配列番号16のアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDRL2、および配列番号21のアミノ酸配列を含むCDRL3を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
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