JP6760657B2

JP6760657B2 - タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む薬剤吸収補助剤、及び該緩和剤を含む医薬組成物

Info

Publication number: JP6760657B2
Application number: JP2017520717A
Authority: JP
Inventors: 秀一廣明; 剛志天野; 翔太野田
Original assignee: Tokai National Higher Education and Research System NUC
Current assignee: Tokai National Higher Education and Research System NUC
Priority date: 2015-05-26
Filing date: 2016-05-24
Publication date: 2020-09-23
Anticipated expiration: 2036-05-24
Also published as: WO2016190310A1; JPWO2016190310A1

Description

本発明は、タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む薬剤吸収補助剤、及び該緩和剤を含む医薬組成物に関するものである。

体内の恒常性を維持するためには、水分、糖分、イオンなどを体内に封じ込めることが重要である。上皮細胞は外界と内部を隔てる役割を担っている細胞であり、細胞同士をつなぐ細胞接着装置が発達している。いくつか存在する細胞接着装置のうち最も外側に存在するのがタイトジャンクションである。タイトジャンクションは上皮細胞間で膜タンパク質クローディンが強固に相互作用することで形成されており、水やイオンの自由な透過を妨げている。このようなタイトジャンクションの機能は、皮膚の保湿や、脳内への異物混入を防いでいる血液脳関門において特に重要である。したがって、タイトジャンクション形成を制御する物質は、化粧品や医療品開発のターゲットとして注目を浴びている。

タイトジャンクション形成の促進剤としては、下記式（１）で表わされる化合物のナトリウム塩及びカリウム塩を配合したタイトジャンクション形成促進剤が知られている（特許文献１参照）。

また、下記式（２）で表わされる化合物を含む医薬組成物も知られている（特許文献２参照）。
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；Ａは、−ＣＨ_３、または−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；Ｂは、単結合、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−であり；Ｚは、
または単結合であり、
ここでＲ_４およびＲ_５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、Ｒ_４およびＲ_５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
Ｒ_１は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は所望により酸素、窒素または硫黄により置換されており；そして
Ｒａは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基である］。

更に、漏出性または損傷を受けたタイトジャンクションの処置および細胞外マトリクスの増強をするため、体液の移動を予防もしくは制限するか、組織もしくは細胞を安定化するか、または汚染を予防することが必要な部位に投与されたときに、それらを達成する、有効量の自己組織化ペプチドを含む処方物であって、該自己組織化ペプチドは、同じペプチド鎖内の、正に帯電した残基の配列および負に帯電した残基の配列；正に帯電した残基の一続きの１つ以上および負に帯電した残基の一続きの１つ以上；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される処方物、も知られている（特許文献３参照）。

逆に、タイトジャンクションを緩和する調製剤としては、ＬＳＲ（ｌｉｐｏｌｙｓｉｓ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒ）と相互作用する物質、すなわちＬＳＲ遺伝子の発現抑制物質またはＬＳＲの機能阻害物質をトリセルラージャンクションなどのタイトジャンクションに導入することにより、トリセルリンの導入が抑制され、細胞間の結合が緩和されることが知られている。そして、細胞間の結合が緩和されることで、タイトジャンクションを通る物質の透過性、とりわけトリセルラージャンクションを通る物質の透過性が増加し、経皮、経粘膜的に非侵襲的、非観血的に多くの薬剤を体内へ移行できることも知られている（特許文献４参照）。

特許第４６８４９０６号公報国際公開第２０１０／１３７７３１号国際公開第２００８／１１３０３０号特許第５４２９７３６号公報

上記のとおり、タイトジャンクションを強化、又は緩和することは知られている。特に、タイトジャンクションを緩和すると、経皮、経粘膜的に非侵襲的、非観血的に薬剤を体内に移行できることから、ドラッグデリバリー系への応用が期待される。

ところで、上記特許文献４に記載されている発明は、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、阻害ペプチド、ドミナントネガティブ変異体等のＬＳＲ遺伝子の発現抑制物質またはＬＳＲの機能阻害物質を用いてＬＳＲを抑制し、その結果、トリセルリンの誘導を阻害し、トリセルラージャンクションを通る物質の透過性を増加している。しかしながら、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗体、阻害ペプチド、ドミナントネガティブ変異体等を量産化するにはコスト面の問題もあり、また、抗体や阻害ペプチドは安定性の問題がある。一方、低分子化合物はコストや安定性の面で優れているが、タイトジャンクションを緩和する化合物は知られていない。

本発明は、上記従来の問題を解決するためになされた発明であり、タイトジャンクション形成を制御する因子であるＬＮＸ１のクローディン認識部位に作用する低分子化合物の探索を行ったところ、（１）同じ認識部位をターゲットとしたが、驚くべきことに、タイトジャンクションの形成を強化する化合物、及びタイトジャンクションの形成を緩和する化合物が得られること、（２）下記式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）及び（３６−１）で表される化合物がタイトジャンクションを緩和できることを新たに見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の目的は、タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む薬剤吸収補助剤、及び該緩和剤を含む医薬組成物を提供することである。

本発明は、以下に示す、タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む薬剤吸収補助剤、及び該緩和剤を含む医薬組成物に関する。

（１）下記式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）及び（３６−１）で表される化合物を少なくとも１種含むタイトジャンクションの緩和剤。
（２）上記（１）に記載のタイトジャンクションの緩和剤を含む薬剤吸収補助剤。
（３）上記（１）に記載のタイトジャンクションの緩和剤を含む医薬組成物。

本発明のタイトジャンクションの緩和剤は、タイトジャンクションを緩和することができる。したがって、本発明のタイトジャンクションの緩和剤を薬剤吸収補助剤として使用、又は、薬剤を含む医薬組成物にタイトジャンクションの緩和剤を混合しておくことで、体内に移行させることが不可能、あるいは不十分にしかできなかった薬剤を、大量かつ速やかに、しかも非侵襲的、非観血的に体内へ移行させることができる。

図１は、細胞接着装置の概要を説明する図である。図２は、本発明のタイトジャンクション形成の制御概要を説明する図である。図３は、ＬＮＸ１の構造を示している。図４は、図面代用写真で、式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）、（３６−１）、（１３）及び（１４）で表される化合物、並びにコントロール（ＤＭＳＯ）をＭＤＣＫＩＩに暴露して得られた免疫染色の写真である。

以下に、本発明のタイトジャンクションの緩和剤（以下、単に「緩和剤」と記載することがある。）、該緩和剤を含む薬剤吸収補助剤、及び該緩和剤を含む医薬組成物について詳しく説明する。

図１は、細胞接着装置の概要を説明する図である。上皮細胞は、隣り合う細胞と相互に接着したシートを形成することで、体の内部と外界の環境が分けられているが、細胞間の接着には、細胞膜に存在する細胞接着装置が重要な役割を果たしている。脊椎動物の上皮には、頂端面から基底面に向かって密着結合（ｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎ；ＴＪ）、接着結合（ａｄｈｅｒｅｎｓｊｕｎｃｔｉｏｎ；ＡＪ）、デスモソーム、ギャップ結合と呼ばれる細胞接着装置が存在する。それぞれの細胞接着装置は機能が異なっており、タイトジャンクションは上皮層の隣接する細胞同士を密着させ、分子が細胞の間から漏れないように機能している。ＡＪは隣接する細胞のアクチンの束同士、デスモソームは隣接する細胞の中間径フィラメント同士をつなぎ、どちらも上皮細胞同士の結合に関与している。ギャップ結合は細胞間チャネルを形成し、無機イオンや水溶性小分子を通過させる機能を担っている。

このうち、最も頂端面に位置するタイトジャンクションは、空間の区画化や恒常性の維持に重要な役割を果たしている。タイトジャンクションは細胞間を通過する物質を大きさや電荷選択的に制御するバリア機能を担っている他、細胞膜上に存在するタンパク質や脂質の拡散を防ぎ、細胞極性を維持するフェンス機能を担っている。このため、タイトジャンクションの機能障害は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）や感染症、がん、血管性浮腫、血行性転移等の様々な疾病を引き起こすと考えられ、タイトジャンクション形成を適切に制御することで、医療に応用することができる。

図２は、タイトジャンクション形成の制御概要を説明する図である。タイトジャンクションは４回膜貫通型タンパク質クローディン（ＣＬＤ）と膜裏打ちタンパク質であるＺＯ−１が相互作用することで形成される。一方、生体内ではクローディンを消失させるタンパク質であるＬｉｇａｎｄｏｆＮｕｍｂｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎＸ−１（ＬＮＸ１）も発現しており、（図２（１））クローディンとＬＮＸ１が相互作用するとクローディンが細胞内に取り込まれタイトジャンクションが消滅する。このような状況でＬＮＸ１よりＺＯ−１の相互作用が優位になると、細胞内に取り込まれるクローディンよりＺＯ−１と複合体を形成するクローディンの方が多くなるため、タイトジャンクションの形成が亢進する（図２（２））。逆に、ＺＯ−１よりＬＮＸ１の相互作用が優位になると、ＺＯ−１と複合体を形成するクローディンより細胞内に取り込まれるクローディンの方が多くなるため、タイトジャンクションは消滅する（図２（３））。本発明においては、式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）、（３６−１）で表される化合物を加えることでタイトジャンクションが緩和（消失）することから、ＺＯ−１よりＬＮＸ１の相互作用が優位になるように化合物が作用していると考えられる。なお、上記の化合物を有効成分としてタイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む薬剤吸収補助剤、及び該緩和剤を含む医薬組成物として用いる場合は、上記化合物から選択される１種を用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。

図３は、ＬＮＸ１の構造を示している。ＬＮＸ１は、細胞運命決定とエンドサイトーシスに関わるタンパク質Ｎｕｍｂと相互作用するタンパク質として知られている。ＬＮＸ１は２つのスプライシング変異体ｐ７０（分子量約７０ｋＤａ）とｐ８０（分子量約８０ｋＤａ）が存在し、共通の構造としてＮｕｍｂ結合領域ＮＰＡＹモチーフと、タンパク質−タンパク質相互作用モジュールとして機能するＰＤＺドメインを４つ有する。また、ＬＮＸ１ｐ８０のみＮ末端側にＲＩＮＧフィンガードメインを持ち、Ｅ３活性を有している。本発明においては、ＬＮＸ１ｐ８０のＰＤＺ２ドメインに結合する化合物を探索したが、ＬＮＸ１ｐ８０及びＬＮＸ１ｐ７０の他のドメインもクローディンと結合することが知られていることから、他のドメインに結合する低分子化合物を探索してもよい。ＬＮＸ１ｐ８０及びＬＮＸ１ｐ７０のアミノ酸配列は公知であり、ＵｎｉＰｒｏｔ（Ｏ７０２６３）等から入手することができる。

本発明の緩和剤に含まれる低分子化合物は、ｉｎｓｉｌｉｃｏスクリーニング法を用い、化合物の候補リストを作成し、各候補化合物の有用性について確認をすることで得られる。具体的には、化合物の候補リストは、（１）クローディンと相互作用するＬＮＸ１の領域を同定し、（２）上記（１）で同定した領域について、単体の立体構造をＸ線結晶構造解析にて決定し、（３）クローディン由来ペプチドと相互作用する領域の相互作用面を溶液ＮＭＲ法にて同定し、（４）同定した相互作用面に結合しうる低分子化合物の候補について、ＤＯＣＫ、ＡｕｔｏＤｏｃｋ、ＧＯＬＤ、ＦｌｅｘＸ等の公知のドッキングソフトウェアを用いて探索する、ことで作成することができる。また、各候補化合物の有用性は、ＮＭＲ、ｉｎｖｉｔｒｏ、動物実験等、公知の有用性確認実験により確認をすればよい。

本発明の緩和剤は、薬剤吸収補助剤、医薬組成物、医薬部外品等に用いることができる。その剤型としては、例えば、薄膜剤、散剤、丸剤、錠剤、注射剤、座剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーデ剤等を含む）等が挙げられる。また、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常の医薬部外品、医薬品等に用いられる各種成分、例えば油性成分、乳化剤、保湿剤、増粘剤、薬効成分、防腐剤、粉体、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤等を適宜配合することができる。

本発明の緩和剤を薬剤吸収補助剤として用いる場合は、吸収させたい薬剤と併せて使用すればよい。なお、本発明において「薬剤吸収補助剤」とは、薬剤の吸収効率を向上させるための剤を意味する。また「薬剤」とは、投与された場合に所望の治療効果または予防効果を有する、あるいは有することが期待される物質を意味する。本発明の薬剤吸収補助剤と共に用いられる薬剤としては、例えば、公知の経皮投与薬、経鼻・経腸等の経粘膜投与薬、注射投与薬、点眼投与薬、吸入投与薬等が挙げられる。本発明の薬剤吸収補助剤は、公知の薬剤と同時に用いてもよいし、先に薬剤吸収補助剤を皮膚や粘膜に塗布、又は点眼や吸入することでタイトジャンクションを緩和し、その後に薬剤を使用してもよい。

また、本発明の緩和剤は、公知の経皮投与薬、経鼻・経腸等の経粘膜投与薬、注射投与薬、点眼投与薬、吸入投与薬等に予め添加しておくことで薬剤吸収性を高めた医薬組成物として用いることもできる。

以下に実施例を掲げ、本発明を具体的に説明するが、この実施例は単に本発明の説明のため、その具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は本発明の特定の具体的な態様を説明するためのものであるが、本願で開示する発明の範囲を限定したり、あるいは制限することを表すものではない。

［候補化合物リストの作成］
まず、ＰｒｏｔｅｉｎＤａｔａＢａｎｋ（ＰＤＢ）からマウスＬＮＸ１ｐ８０のＰＤＺ２ドメインのＰＤＢファイル（ＰＤＢＩＤ：３ＶＱＦ）を入手した。次に、ナミキ商事株式会社のオンライン化合物構造検索サイトＣｈｅｍＣｕｐｉｄ（登録商標、ｈｔｔｐ：：／／ｗｗｗ．ｎａｍｉｋｉ‐ｓ．ｃｏ．ｊｐ／ｃｈｅｍｃｕｐｉｄ／）において、アントラニル酸部位をもつ化合物の検索を行った。その結果得られた化合物について、ＬｉｇａｎｄＢｏｘ（ｈｔｔｐ：ｗｗｗ．ｌｉｇａｎｄｂｏｘ．ｐｒｏｔｅｉｎ．ｏｓａｋａ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／ｌｉｇａｎｄｂｏｘ／）とデータの照合を行い、当該化合物のＭＯＬ２ファイルを入手し、フォーカストライブラリーを構築した。タンパク質−リガンド・ドッキングソフトウェアＧＯＬＤＳｕｉｔｅに付属する分子ビューワーＨｅｒｍｅｓを立ち上げ、ＧＯＬＤのＷｉｚａｒｄを選択し、ＬｏａｄＰｒｏｔｅｉｎボタンで目的タンパク質のＰＤＢファイルを開き、その後は、マニュアルにしたがって、操作をした。以下に、候補化合物リストを記載する。なお、式（４）〜（３２）、式（３３−１）〜（３３−１１）、式（３４−１）〜（３４−１４）、式（３５−１）〜（３５−２）、式（３６−１）〜（３６−２）で表す化合物はナミキ商事株式会社から購入することができる。

［化合物の細胞アッセイ］
候補化合物から化合物をピックアップし、以下の手順でタイトジャンクション形成に与える影響についてアッセイを行った。

（１）細胞の培養
細胞は、イヌ腎臓尿細管上皮細胞株ＭＤＣＫＩＩ（Ｍａｄｉｎ−ＤａｒｂｙＣａｎｉｎｅＫｉｄｎｙＣｅｌｌＳｔｒａｉｎＩＩ；本研究では神戸大学の古瀬幹夫教授から入手した細胞を用いたが、ＤＳファーマバイオメディカル株式会社からも購入可能である）を用いた。この細胞は１０％ＦＢＳ（ｇｉｂｃｏ）、ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ｇｉｂｃｏ）を含むＤ−ＭＥＭ培地（Ｗａｋｏ）で培養した。

（２）抗体と試薬
ウサギ抗ＣＬＤ２抗体はシグマアルドリッチ社より購入した。２次抗体であるＣｙ３標識抗ウサギＩｇＧ抗体、ＦＩＴＣ標識抗マウスＩｇＧ抗体はシグマアルドリッチ社より購入した。

（３）細胞の免疫染色
６ｗｅｌｌｄｉｓｈの各ウェルにカバーガラスを入れ、そこに３０×１０⁴のＭＤＣＫＩＩ細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ₂環境で２４ｈインキュベートした。その後、Ｄ−ＭＥＭ培地に１００μＭ、ＤＭＳＯ濃度０．１％になるように式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）、（３６−１）、（１３）及び（１４）で表される化合物を混合し、細胞に添加した後、３７℃、５％ＣＯ₂環境で４８ｈインキュベートした。
インキュベート後、ＦＢＳ、抗生物質を含有していないＤ−ＭＥＭ培地で２回洗浄後、−２０℃の冷メタノールをかけ、−２０℃で２０ｍｉｎ静置することでカバーガラスに細胞を固定化した。その後、ＴＢＳ−Ｔ（１００ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，１５０ｍＭＮａＣｌ，ｐＨ７．５，０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄後、ブロッキング溶液（５％スキムミルクｉｎＴＢＳ−Ｔ）を加え、室温で１ｈインキュベートした。その後、ブロッキング溶液で希釈した１次抗体希釈液をパラフィルム上に乗せ、そこに細胞固定面が向くようにカバーガラスをかぶせ、４℃、湿潤環境で２３ｈインキュベートした。その後、カバーガラスを回収し、ＴＢＳ−Ｔで２回洗浄した。そして、ブロッキング溶液で希釈した２次抗体希釈液をパラフィルム上に乗せ、そこに細胞固定面が向くようにカバーガラスをかぶせ、室温、遮光環境で１ｈインキュベートした。その後、カバーガラスを回収しＴＢＳ−Ｔで２回洗浄後、ＴＢＳ−Ｔで希釈したＤＡＰＩ（４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール二塩酸塩）溶液（ＤＯＪＩＮＤＯ，（１：１０００））をかけ、室温、遮光条件で５ｍｉｎインキュベートした。その後、ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、封入剤によりカバーガラスを封入した。これらのサンプルはＯＬＹＭＰＵＳ社の顕微鏡ＩＸ７１を用いて顕微鏡観察した。なお、コントロールとして、０．１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に暴露した細胞を用いた。

図４は、上記式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）、（３６−１）、（１３）及び（１４）で表される化合物、並びにコントロール（ＤＭＳＯ）をＭＤＣＫＩＩに暴露して得られた免疫染色の写真である。図４の写真から、式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）及び（３６−１）で表される化合物を細胞に暴露するとコントロールより細胞と細胞の間の白色部分が明らかに薄くなっており、タイトジャンクションの緩和（消滅）が確認された。一方、式（１３）及び（１４）で表される化合物を細胞に暴露すると、細胞と細胞の間の白色部分が明らかに濃くなっており、クローディンのタイトジャンクションへの増蓄が確認された。

以上の結果より、式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）及び（３６−１）で表される化合物がタイトジャンクションを緩和することが明らかとなった。

また、ヒト、マウス、イヌのＬＮＸ１ＰＤＺ２ドメインのクローディンが相互作用する面に位置するアミノ酸配列について調べた。調べたアミノ酸配列は、何れもＵｎｉＰｒｏｔから入手した次の部分である。
＜ヒト＞ＩＤ：Ｑ８ＴＢＢ１のアミノ酸番号３７７−４６３（８７配列）
＜マウス＞ＩＤ：Ｏ７０２６３のアミノ酸番号３８１−４６７（８７配列）
＜イヌ＞ＩＤ：Ｅ２ＲＢＥ８のアミノ酸番号３８１−４６７（８７配列）
ヒト、マウス、イヌのＬＮＸ１ＰＤＺ２ドメインのアミノ酸配列（上記８７配列）の相同性は、ヒトとマウスは９５％、ヒトとイヌは９４％、マウスとイヌは９４％と非常に高かった。また、クローディンが相互作用する面に位置するアミノ酸の配列（上記８７配列の１８番目のグリシン〜２３番目のアルギニン、及び６６番目のプロリン〜７４番目のグルタミン）は、ヒト、マウス、イヌで完全に一致していた。したがって、式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）及び（３６−１）で表される化合物は、ヒトのタイトジャンクションの緩和にも用いることができる。

本発明の式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）及び（３６−１）で表される化合物は、タイトジャンクションを緩和することができる。したがって、薬剤吸収補助剤や、医薬組成物等への応用が可能である。

Claims

下記式（３３−１）、（３３−９）、（３４−１）、（３４−２）、（３４−６）及び（３６−１）で表される化合物を少なくとも１種含むタイトジャンクションの緩和剤。
請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤を含む薬剤吸収補助剤。