JP7304049B2 - タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む化合物の吸収促進剤、並びに、該緩和剤を有効成分として含む医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物および食品組成物 - Google Patents

タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む化合物の吸収促進剤、並びに、該緩和剤を有効成分として含む医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物および食品組成物 Download PDF

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Description

本開示は、タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む化合物の吸収促進剤、並びに、該緩和剤を有効成分として含む医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物および食品組成物に関する。
体内の恒常性を維持するためには、水分、糖分、イオンなどを体内に封じ込めることが重要である。上皮細胞は外界と内部を隔てる役割を担っている細胞であり、細胞同士をつなぐ細胞接着装置が発達している。いくつか存在する細胞接着装置のうち最も外側に存在するのがタイトジャンクションである。タイトジャンクションは上皮細胞間で膜タンパク質クローディンが強固に相互作用することで形成されており、水やイオンの自由な透過を妨げている。このようなタイトジャンクションの機能は、皮膚の保湿や、脳内への異物混入を防いでいる血液脳関門において特に重要である。したがって、タイトジャンクション形成を制御する物質は、化粧品や医療品開発のターゲットとして注目を浴びている。
タイトジャンクションを緩和する化合物としては、例えば、以下の化合物が知られている（特許文献１参照）。
Figure 0007304049000001
国際公開第２０１６／１９０３１０号公報
上記特許文献１に記載されている化合物は、タイトジャンクションを緩和する有用な化合物であるが、医薬品として認可されている化合物ではない。そのため、上市には、時間がかかることが予想される。一方、既に医薬品として上市済み、或いは、医薬部外品等で既に使用されている化合物で、タイトジャンクションを緩和する用途を見出した場合には、早期に市場に提供できる可能性がある。
本開示は、上記課題を解決するためになされたもので、既に医薬品として上市済み、或いは、医薬部外品等で既に使用されている化合物を含むタイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む化合物の吸収促進剤、並びに、該緩和剤を有効成分として含む医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物および食品組成物を提供することを目的とする。
本開示は、以下に示す、タイトジャンクションの緩和剤、該緩和剤を含む化合物の吸収促進剤、並びに、該緩和剤を有効成分として含む医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物および食品組成物に関する。
［１］下記式（１）乃至（４）で表される化合物から選択される少なくとも１種、または、
下記式（１）乃至（４）で表される化合物の薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種、
を含む、タイトジャンクションの緩和剤。
Figure 0007304049000002
 ［２］上記［１］に記載のタイトジャンクションの緩和剤を有効成分として含む化合物の吸収促進剤。
［３］上記［１］に記載のタイトジャンクションの緩和剤を有効成分として含む医薬組成物。
［４］上記［１］に記載のタイトジャンクションの緩和剤を有効成分として含む医薬部外品組成物。
［５］上記［１］に記載のタイトジャンクションの緩和剤を有効成分として含む化粧品組成物。
［６］上記［１］に記載のタイトジャンクションの緩和剤を有効成分として含む食品組成物。
本明細書で開示するタイトジャンクションの緩和剤は、既に医薬品等として使用されている化合物を用いてタイトジャンクションを緩和することができる。したがって、新規化合物と比較して、市場に提供する時間を短くできる。
図１は、細胞透過性試験の結果を表すグラフである。 図２は、細胞透過性試験の結果を表すグラフである。
以下に、タイトジャンクションの緩和剤（以下、単に「緩和剤」と記載することがある。）、該緩和剤を有効成分として含む化合物の吸収促進剤（以下、単に「吸収促進剤」と記載することがある。）、並びに、該緩和剤を有効成分として含む医薬組成物（以下、単に「医薬組成物」と記載することがある。）、該緩和剤を有効成分として含む医薬部外品組成物（以下、単に「医薬部外品組成物」と記載することがある。）、該緩和剤を有効成分として含む化粧品組成物（以下、単に「化粧品組成物」と記載することがある。）、および、該緩和剤を有効成分として含む食品組成物（以下、単に「食品組成物」と記載することがある。）の各実施形態について詳しく説明する。
実施形態に係る緩和剤は、
下記式（１）乃至（４）で表される化合物から選択される少なくとも１種、または、
下記式（１）乃至（４）で表される化合物の薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種、
を含むことを特徴としている。
Figure 0007304049000003
上記式（１）で表される化合物（｛１－［（４－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］－５－ｍｅｔｈｏｘｙ－２－ｍｅｔｈｙｌ－１Ｈ－ｉｎｄｏｌ－３－ｙｌ｝ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）は、一般的には、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔａｃｉｎ）と呼ばれており、抗炎症作用、鎮痛作用を有することが知られている。上記式（１）で表される化合物を有効成分として含む医薬品としては、例えば、インテバン（帝國製薬）、アコニップパップ（テイカ製薬）等、が知られている。また、上記式（１）で表される化合物のナトリウム塩を有効成分として含む医薬品としては、インダシン静注用(ノーベルファーマ）等が知られている。
上記式（２）で表される化合物（２－（２－（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）は、一般的には、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）と呼ばれており、関節炎、痛風、腎結石、尿路結石、片頭痛などの鎮痛作用、抗炎症作用を有することが知られている。上記式（２）で表される化合物のナトリウム塩を有効成分として含む医薬品としては、ナボール（久光製薬）、ボルタレン（ノバルティスファーマ）等が知られている。
上記式（３）で表される化合物（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（５，６－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ－４－ｏｘｏ－２－ｐｈｅｎｙｌ－ｃｈｒｏｍｅｎ－７－ｙｌ）ｏｘｙ－３，４，５－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）は、一般的には、バイカリン（ｂａｉｃａｌｉｎ）と呼ばれている。バイカリンは、シソ科コガネバナの周皮を除いた根を乾燥した生薬であるオウゴンに含まれる成分として知られており、漢方では、清熱作用、抗炎症作用があるとして、多くの処方に配合されている。また、保湿効果、美白効果があるとして、スキンケア製品や育毛剤にも配合されている。上記式（３）で表される化合物を含む漢方薬としては、ウチダのオウゴン末（ウチダ和漢薬）等が知られている。また、上記式（３）で表される化合物を含む化粧品としては、ｂｅ－１０ プレミアムバイオセルアイシート（アフラ社製）、ジェノマー ＢＢパーフェクトクリーム（ドクターシーラボ社製）等が知られている。
上記式（４）で表される化合物（５，６，７－Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｐｈｅｎｙｌ－ｃｈｒｏｍｅｎ－４－ｏｎｅ）は、一般的には、バイカレイン（Ｂａｉｃａｌｅｉｎ）と呼ばれている。バイカレインは、バイカリンと同様、シソ科コガネバナの周皮を除いた根を乾燥した生薬であるオウゴンに含まれる成分として知られており、漢方では、清熱作用、抗炎症作用があるとして、多くの処方に配合されている。また、バイカリンまたはバイカレインを機能性成分として含む化粧品原料として、オウゴンエキスパウダー（一丸ファルコス社製）等が市販されており、オウゴン根エキスを含む化粧品としては、ＧＥパワーセラム（ＤＨＣ社製）、サティシェ ラッシュ コンディション マスカラベース（ＣＰコスメティクス社製）等が知られている。
なお、本明細書において、「薬学的に許容される塩」とは、上記化合物の有効性を有したものであり、生物学的に有害でない塩を意味する。限定されるわけではないが、例えば、上記化合物と酸又は塩基との結合により生ずる塩を意味する。薬学的に許容し得る塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との、種々の溶媒和物として存在してもよい。
本明細書で開示する緩和剤は、化合物の吸収促進剤、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物、食品組成物等に用いることができる。その剤型としては、例えば、薄膜剤、散剤、丸剤、錠剤、注射剤、座剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤（チンキ剤、流エキス剤、酒精剤、懸濁剤、リモナーデ剤等を含む）等が挙げられる。また、本明細書で開示する効果を損なわない範囲内で、通常の医薬品、医薬部外品、化粧品、食品等に用いられる各種成分、例えば油性成分、乳化剤、保湿剤、増粘剤、薬効成分、抗生物質、抗菌剤、ホルモン剤、サプリメント、防腐剤、粉体、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤等を適宜配合することができる。
本明細書において、「医薬品」、「医薬部外品」、「化粧品」と記載した場合、日本国の「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」の規定による。より具体的には、「医薬品」と記載した場合は、「病気（疾病）の診断、治療又は予防に使用されることが目的とされているもの」を意味する。なお、本明細書において「医薬品」とは、人間用および動物用の医薬品を意味する。また、「医薬部外品」と記載した場合は、「積極的に治療に用いられるものではなく、吐き気等の不快感、あせも、ただれ等の防止を目的として使用されるもの。また、口臭、体臭、脱毛の防止、育毛、除毛等の美容目的に使用されるもの。人体に対する作用が緩和なもの。」を意味する。また、「化粧品」と記載した場合、「人の身体を清潔にし、美化し、魅力を増し、容貌を変え又は皮膚若しくは毛髪を健やかに保つために使用されることが目的とされているもの。人体に対する作用が緩和なもの。」を意味する。ただし、上記「医薬品」、「医薬部外品」、「化粧品」に関する規定は、日本国の「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」によるものである。日本国以外の国においては、当該国の「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律」に対応または類する法律の規定によるものとする。また、「食品」とは、人間または動物が摂取できるものであれば特に制限はなく、例えば、生鮮食品、動物性食品、植物性食品、真菌類性食品、加工食品、健康食品、および、飲料や調味料が挙げられる。そして、本明細書において「化合物」と記載した場合、（１）上記「医薬品」、「医薬部外品」、「化粧品」および「食品」自体、或いは、上記「医薬品」、「医薬部外品」、「化粧品」および「食品」に含まれる化合物、並びに、（２）上記「医薬品」、「医薬部外品」、「化粧品」および「食品」に分類されないが、人体に悪影響を与えない化合物、を意味する。
本明細書で開示する緩和剤を化合物の吸収促進剤として用いる場合は、吸収させたい化合物と併せて使用すればよい。
本明細書で開示する「医薬組成物」は、例えば、経皮投与薬、経鼻・経腸等の経粘膜投与薬、注射投与薬、点眼投与薬、吸入投与薬等の「医薬品」に、本明細書で開示する「緩和剤」を有効成分として添加すればよい。
本明細書で開示する「医薬部外品組成物」は、例えば、口中清涼剤、薬用歯みがき剤、薬用せっけん、薬用化粧品、制汗スプレー、腋窩(えきか)臭防止剤、入浴剤、薬用クリーム、ベビーパウダー、育毛・養毛剤、染毛剤等の「医薬部外品」に、本明細書で開示する「緩和剤」を有効成分として添加すればよい。
本明細書で開示する「化粧品組成物」は、例えば、乳液、クリーム、ローション、エッセンス、パック、洗顔料などの基礎化粧料；口紅、ファンデーション、リキッドファンデーション、メイクアッププレスドパウダーなどのメイクアップ化粧料；洗顔料、ボディーシャンプー、石けんなどの清浄用化粧料；等の「化粧品」に、本明細書で開示する「緩和剤」を有効成分として添加すればよい。
本明細書で開示する「食品組成物」は、例えば、上記に例示した生鮮食品、動物性食品、植物性食品、真菌類性食品、加工食品、健康食品、飲料、調味料等の「食品」に、本明細書で開示する「緩和剤」を有効成分として添加すればよい。
以下に実施例を掲げ、各実施形態を具体的に説明するが、この実施例は単にその具体的な態様の参考のために提供されているものである。これらの例示は、発明の範囲を限定したり、あるいは制限するものではない。
[化合物の細胞アッセイ]
（１）化合物
化合物は、上記式（１）乃至（４）に記載の化合物を用いた。式（１）、（３）および（４）に記載の化合物は、東京化成工業株式会社から購入した。また、式（２）に記載の化合物は、Ｍｅｒｃｋ－Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入した。
（２）細胞透過性試験
標準培地（ＳＩＧＭＡ社製Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅａｇｌｅ、１０％ｖ／ｖ Ｂｉｏｓｅｒａ社製Ｆｅｔａｌ Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ、１％ ｖ／ｖ Ｇｉｂｃｏ ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、１％ｖ／ｖ Ｇｉｂｃｏ ＭＥＭ ＮＥＡＡ）で培養したＣａｃｏ－２細胞（理研ＢＲＣ ＣＥＬＬ ＢＡＮＫから購入、寄託番号：ＲＣＢ Ｎｏ．０９８８）を、ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ－２４ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅ（Ｍｅｒｃｋ－Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）の上部槽に播種し、２週間培養を続けて上皮細胞シートを形成させた。なお、培養中は２日おきに培地を交換した。２週間の培養終了後、経上皮電気抵抗試験により、上皮細胞シートの形成を確認した。
以下の（１）～（３）を混合することで、透過性試験用の培地を作製した。なお、下記（２）の化合物を含まない０．３％ｖ／ｖのＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ社製）をコントロールとした。
（１）標準培地４００μｌ。
（２）３００μＭの化合物のＤＭＳＯ溶液（上記式（１）～（４）の化合物を単独または組み合わせ）。
（３）トレーサーとして２．５μｇ／ｍｌのＦＩＴＣ－ｉｎｓｕｌｉｎ（ＳＩＧＭＡ社製）。
次いで、作製した透過性試験用の培地およびコントロールを、それぞれ、ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ－２４ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅの上部槽に形成した上皮細胞シートに加えた。また、ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ－２４ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅの下部槽には標準培地８００μｌを加え、上皮細胞シートの下面が標準培地に接触するようにした。そして、プレートを３７℃、５％ ＣＯ2環境下におき、インキュベーションした。２４時間経過後、透過性試験用の培地およびコントロールに対応する下部槽から、それぞれ、培地１００μｌをサンプリングし、蛍光アッセイ用の９６穴プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製）に加え、プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製 ＥｎＳｐｉｒｅ）を使って、蛍光強度を測定した。この蛍光は上皮細胞シートを透過して下部槽に移動したＦＩＴＣ－ｉｎｓｕｌｉｎに由来するので、上部槽に添加した化合物により上皮細胞シートのタイトジャンクションが緩くなるほど蛍光強度が高くなる。すなわち、蛍光強度が高くなった化合物は、タイトジャンクションを緩める効果が高いと言える。
図１および図２に細胞透過性試験の結果を示す。図１および図２から明らかなように、式（１）～（４）の何れの化合物を用いても、蛍光強度が高くなったことから、タイトジャンクションを緩和することを確認した。また、図２から明らかなように、式（１）～（４）の化合物を組み合わせても、タイトジャンクションを緩和することを確認した。
本明細書で開示する式（１）～（４）で表される化合物は、タイトジャンクションを緩和することができる。したがって、化合物の吸収促進剤や、医薬組成物、医薬部外品組成物、化粧品組成物および食品組成物として用いることができるので、医療産業、化粧品産業および食品産業にとって有用である。

Claims (8)

  1. 下記式（２）乃至（４）で表される化合物から選択される少なくとも１種、または、
    下記式（２）乃至（４）で表される化合物の薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種、
    を含む、タイトジャンクションの緩和剤。
    Figure 0007304049000004
  2. 請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤を有効成分として含む化合物の吸収促進剤（ただし、吸収促進剤が化合物の腸管吸収の促進用途に使用されることを除く。）。
  3. 請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤を有効成分として含む化合物の吸収促進剤（ただし、吸収促進剤が経口投与されることを除く。）。
  4. タイトジャンクションが緩和されることで吸収される化合物を更に含む、請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤。
  5. 医薬組成物の成分として使用される、請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤。
  6. 医薬部外品組成物の成分として使用される、請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤。
  7. 化粧品組成物の成分として使用される、請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤。
  8. 食品組成物の成分として使用される、請求項１に記載のタイトジャンクションの緩和剤。
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